專利名稱：稠合吡唑衍生物和其在治療代謝相關(guān)病癥的方法中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些稠合吡唑衍生物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其(例如)作為煙堿酸受體(RUP2Q的促效劑展現(xiàn)有用的藥理學(xué)特性。本發(fā)明也提供含有一種或一種以上本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用本發(fā)明的化合物和組合物治療包括下列病癥的代謝相關(guān)病癥的方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、2型糖尿病、X綜合癥和類似病癥。此外，本發(fā)明也提供與諸如屬于以下類別的那些活性劑的其他活性劑組合的本發(fā)明化合物的用途α -葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮、DP受體拮抗劑和其類似類別。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物作為抗脂解劑在美國，動脈粥樣硬化和中風(fēng)是男性和女性死亡的第一和第三主導(dǎo)因素。2型糖尿病是嚴(yán)重、普遍且持續(xù)增長的公共健康問題。高水平低密度脂蛋白(LDL)膽固醇或低水平高密度脂蛋白(HDL)膽固醇獨立地為動脈粥樣硬化和相關(guān)心臟血管病理學(xué)的危險因素。 此外高水平血漿游離脂肪酸與胰島素抵抗和2型糖尿病相關(guān)。一種降低LDL膽固醇、升高 HDL膽固醇和降低血漿游離脂肪酸的策略是抑制脂肪組織的脂解。所述方法包括調(diào)節(jié)作為脂解速率限制酶的激素敏感脂酶。脂解劑增加cAMP的細胞水平，其導(dǎo)致在脂肪細胞內(nèi)活化激素敏感脂酶。相反，降低細胞內(nèi)的cAMP水平的藥劑將抗脂解。此外，也值得注意的是cAMP細胞水平的增加下調(diào)脂聯(lián)素從脂肪細胞的分泌 [Delporte, ML等人，Biochem J(2002)七月]。血漿脂聯(lián)素水平下降與包括動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和2型糖尿病的代謝相關(guān)病癥有關(guān)[Matsuda，M等人，J Biol Chem(2002)七月和其中所回顧的內(nèi)容]。煙堿酸(尼亞新(niacin)，吡啶-3-甲酸)是人體健康、生長和繁殖所需的水溶性維生素；是維生素B復(fù)合物的一部分。煙堿酸也是最早用來治療血脂異常的藥物之一。其是有價值的藥物，因為其有利地影響上文中所列出的幾乎所有脂質(zhì)參數(shù)[Goodman和Gilman 的 Pharmacological Basis of Therapeutics,編者 Harmon JG 禾口 Limbird LE,第 36 章， Mahley Rff and Bersot TP (2001)第971-1002頁]。在6個主要臨床試驗中已證明煙堿酸在治療或預(yù)防動脈粥樣硬化心臟血管疾病中的益處[Guyton JR(1998)Am J Cardiol 82: 18U-23U]。最近已論述煙堿酸和諸如阿昔莫司(acipimox)的相關(guān)衍生物[Lorenzen，A等人 Q001)Molecular Pharmacology59 :349-357]。在整個墨克索引(Merck hdex)(化學(xué)、 藥物和生物學(xué)的百科全書)第10版(198 中討論了煙堿酸的其他類似物或衍生物的結(jié)構(gòu)和合成，墨克索引的全文以引用的方式并入本文中。煙堿酸可能通過抑制腺苷酰環(huán)化酶、降低細胞內(nèi)cAMP水平和同時降低激素敏感脂酶活性來抑制游離脂肪酸從脂肪組織產(chǎn)生和釋放。下調(diào)激素敏感脂酶活性從而使得血漿游離脂肪酸水平降低的促效劑可能具有治療價值。降低血漿游離脂肪酸水平的結(jié)果是雙重的。首先，其最終將降低LDL膽固醇且升高HDL膽固醇水平，無關(guān)乎危險因素，由此降低由于動脈粥樣化形成后心臟血管發(fā)病率導(dǎo)致的死亡的危險性。其次，其將在患有胰島素抵抗或2型糖尿病的個體中產(chǎn)生增加的胰島素敏感性。不幸的是，煙堿酸作為治療劑的用途部分受許多相關(guān)不利副作用所限制。這些副作用包括臉色發(fā)紅、游離脂肪酸回彈和肝臟毒性。具有較少副作用的新穎煙堿酸受體促效劑的合理開發(fā)是有價值的，但至今其仍然因無法在分子水平上鑒別煙堿酸受體而受到阻礙。此外，同一類別的其他受體可能存在于脂肪細胞的表面上，且其通過降低細胞內(nèi)cAMP的水平類似地降低激素敏感性脂酶活性，但并不引起諸如臉色發(fā)紅的不利效應(yīng)，其由此代表有前景的新穎治療劑標(biāo)靶。最近的工作提示煙堿酸可能通過特異性GPCR起作用[Lorenzen A，等人，(2001)Molecular Pharmacology 59 :349-357和其中所回顧的內(nèi)容]。其他工作提示煙堿酸通過特異性GPCR介導(dǎo)對巨噬細胞、脾和可能對脂肪細胞的效應(yīng)[Lorenzen A，等人，^00 Biochemical Pharmacology 64 :645-648和其中所回顧的內(nèi)容]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及結(jié)合且活化RUP25受體的化合物和其用途。如本文中所用，術(shù)語RUP25 受體包括可見于基因銀行(GeneBank)寄存編號NM 177551號的人類核酸序列、可見于基因銀行寄存編號NP 808219號的人類多肽序列，和天然產(chǎn)生的等位基因變異體、哺乳動物直向同源物和其重組突變體。本發(fā)明的一個態(tài)樣涉及某些由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物
權(quán)利要求
1. 一種式(Ia)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物滿足以下任意條件之一CN 102321024 A權(quán)利要求書2/11 頁(a)X為N;Z為CR7 ；且R7為C1^6-烷氧基羰基或羧基；(b)X為N;Z為CR7 ；且R7為四唑-5-基;(C)X為CR7 ;R7為CV6-烷氧基羰基或羧基；且Z為N ； (d)X為CR7 ;R7為四唑-5-基；且Z為N ； (OR1SH或鹵素;(f)R4為H或鹵素；(g)R1與R4均為H; 00 為H或鹵素；為H或鹵素； 0)&與1 6均為H; (k) R1, R4, R5 和& 各自為 H;(1) R2和民各自獨立地選自由H、C1^6烷基和鹵素組成的群組；其中所述Cp6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代酰氧基、CV6烷氧基、C1^6烷氨基、CV6 烷基亞磺酰基、C1^6烷基磺?；?、CV6烷硫基、氨基、C3_7環(huán)烷氧基、C2_6 二烷氨基、C1^6鹵烷氧基、Cp6鹵烷基亞磺?；?、CV6鹵烷基磺?；?、Cp6鹵烷基硫基、羥基、苯氧基和苯基；(m) &為H或CV6烷基；且民為H、(V6烷基或鹵素；其中所述CV6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代=Ch6酰氧基、Ch6烷氧基、CV6烷氨基、Ch6烷基亞磺酰基、CV6烷基磺酰基、C1^6烷硫基、氨基、c3_7環(huán)烷氧基、c2_6 二烷氨基、CV6鹵烷氧基、C1^6鹵烷基亞磺酰基、Cp6鹵烷基磺?；?、(V6鹵烷基硫基、羥基、苯氧基和苯基；(η) &為H或CV6烷基；且R3為H、C2_6烯基、CV6烷基、C3_7環(huán)烷基、鹵素或苯基；其中所述Cp6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代(V6烷氧基、Cp6烷硫基、 羥基、苯氧基和苯基；或&和K3連同兩者所鍵結(jié)的碳共同形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；(ο) &為H或CV6烷基；且R3為H、C2_6烯基、CV6烷基、鹵素或苯基；其中所述Cp6烷基視情況經(jīng)選自由下列各基團組成的群組的取代基取代烷氧基、羥基、苯氧基和苯基； (P) R2為H或CH3 ；且R3為H、CH3或芐基；為H或CH3 ；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基或苯氧基甲基；(r) &為H或CH3 ；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基、苯氧基甲基、甲基硫基甲基、乙氧基甲基、環(huán)丙基、 1- 丁 -2烯基或烯丙基；或&和R3連同兩者所鍵結(jié)的碳共同形成環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基； (s)X為N，Z為CR7，其中R7為羧基、-CO2Et或四唑-5-基；或 X為CR7，其中R7為羧基、-CO2Et或四唑基，且Z為N ； RpRpR5和&各自為H; R2為H或CH3 ；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基或苯氧基甲基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；(t) X為N，Z為CR7,且R7為羧基、-CO2Et或四唑-5-基；RpRpR5和&各自為H;R2為H或CH3 ；且R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、正戊基、乙烯基、羥甲基、甲氧基甲基、芐基、苯基或苯氧基甲基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；(U)X為N，Z為CR7,且R7為羧基；或X為CR7, R7為羧基或四唑-5-基，且Z為N ；RpRpR5和&各自為H;R2為H或CH3 ；且R3為H、CH3或芐基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組3b，4，4a，5-四氫-2H-環(huán)丙[3,4]環(huán)戊[l，2_c]吡唑-3-甲酸；la，3，5，5a-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸；和4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；并且優(yōu)選其中指定為北和如或Ia和fe的兩個碳的立體化學(xué)均為R。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是選自由下列各物組成的群組 -芐基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； ，1-二甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； ，1-二甲基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)烯；-芐基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，5a_四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二-甲基_la，3，5，如-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -異丁基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -丁基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸 -戊基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸 -丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸 -甲氧基甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -乙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -芐基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -芐基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯； ，1-二甲基-la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸乙酯； -苯基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯； -苯基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -乙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯； -甲基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯； -戊基_la，3，5，fe-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯； -異丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -乙烯基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯； -乙烯基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -乙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-4-甲酸乙酯； -甲氧基甲基_la，3，5, -四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸乙-羥甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸乙酯； -羥甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -甲基硫基甲基-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -乙氧基甲基_la，3，5, -四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -環(huán)丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； -螺環(huán)丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸；(E)-1-丙烯基-la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； (Z)-1-丙烯基-la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； 1-苯氧基甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； 螺[1￡1，3，5，5￡1-四氫-1!1-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_1，1'-環(huán)戊烷]_4_甲酸；螺[1￡1，3，5，5￡1-四氫-1!1-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_1，1'-環(huán)己烷]_4_甲酸；1-烯丙基_la，3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； 4-甲基-3b，4，4a，5-四氫-2H-環(huán)丙[3,4]環(huán)戊[l，2_c]吡唑-3-甲酸； 1-環(huán)丙基甲基-la，3，5，fe-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_4_甲酸； 1-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-乙基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1H-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-丙基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-異丁基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，5a_四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-苯基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，5a_四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-芐基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-戊基-4_(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-丁基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-異丙基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-苯氧基甲基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，5a_四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；4- (2H-四唑-5-基)-1-乙烯基-Ia, 3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-甲氧基甲基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1Η_2，3_ 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯-1-基]-甲醇；1-環(huán)丙基-4-(2H-四唑-5-基)-la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；1-螺環(huán)丙基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，fe-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；(E)-1-丙烯基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，fe-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；(Z)-1-丙烯基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，fe-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；5-(螺-[la，3，5，5a-四氫_1Η_2，3_ 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_1，1'-環(huán)戊烷]-4-基)-1Η-四唑；5-(螺-[la，3，5，5a-四氫-1Η-2，3-二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯_1，1'-環(huán)己烷]-4-基)-IH-四唑；和1-烯丙基-4- (2H-四唑-5-基)-Ia, 3，5，^i-四氫-1H-2，3- 二氮雜-環(huán)丙[a]并環(huán)戊二烯；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；并且優(yōu)選其中所述指定為Ia的碳的立體化學(xué)為R且所述指定為fe的碳的立體化學(xué)為
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中與所述指定為1的碳鍵結(jié)的優(yōu)選基團的立體化學(xué)為內(nèi)型或者外型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為以下任意化合物中的一種
9.一種醫(yī)藥組合物，其包含與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑組合的權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物；優(yōu)選其進一步包含選自由下列各物組成的群組的藥劑α -葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特 (firate)、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮和DP受體拮抗劑。
10.一種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含將權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑相混合?；蚱溽t(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或水合物；
全文摘要
本發(fā)明涉及某些式(Ia)的稠合吡唑衍生物，以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其(例如)作為RUP25受體的促效劑展示有用的藥理學(xué)特性。本發(fā)明也提供含有本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用本發(fā)明的化合物和組合物治療包括下列病癥的代謝相關(guān)病癥的方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、2型糖尿病、X綜合癥和類似病癥。此外，本發(fā)明也提供與諸如屬于以下類別的那些活性劑的其他活性劑組合的本發(fā)明化合物的用途α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍類、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特(fibrate)類、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、胰島素分泌增強劑、DP受體拮抗劑和類似類別。
文檔編號A61P9/12GK102321024SQ20111022140
公開日2012年1月18日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者托馬斯.O.施拉德爾, 格雷姆.森普爾, 菲利普.J.斯金納, 道格拉斯.P.博特曼, 鄭載奎 申請人:艾尼納制藥公司