專利名稱：稠合吡唑衍生物和其在治療代謝相關(guān)病癥的方法中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些稠合吡唑衍生物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其(例如)作為煙堿酸受體(RUP2Q的促效劑展現(xiàn)有用的藥理學特性。本發(fā)明也提供含有一種或一種以上本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用本發(fā)明的化合物和組合物治療包括下列病癥的代謝相關(guān)病癥的方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、2型糖尿病、X綜合癥和類似病癥。此外，本發(fā)明也提供與諸如屬于以下類別的那些活性劑的其他活性劑組合的本發(fā)明化合物的用途α -葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮、DP受體拮抗劑和其類似類別。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物作為抗脂解劑在美國，動脈粥樣硬化和中風是男性和女性死亡的第一和第三主導因素。2型糖尿病是嚴重、普遍且持續(xù)增長的公共健康問題。高水平低密度脂蛋白(LDL)膽固醇或低水平高密度脂蛋白(HDL)膽固醇獨立地為動脈粥樣硬化和相關(guān)心臟血管病理學的危險因素。 此外高水平血漿游離脂肪酸與胰島素抵抗和2型糖尿病相關(guān)。一種降低LDL膽固醇、升高 HDL膽固醇和降低血漿游離脂肪酸的策略是抑制脂肪組織的脂解。所述方法包括調(diào)節(jié)作為脂解速率限制酶的激素敏感脂酶。脂解劑增加cAMP的細胞水平，其導致在脂肪細胞內(nèi)活化激素敏感脂酶。相反，降低細胞內(nèi)的cAMP水平的藥劑將抗脂解。此外，也值得注意的是cAMP細胞水平的增加下調(diào)脂聯(lián)素從脂肪細胞的分泌 [Delporte, ML等人，Biochem J(2002)七月]。血漿脂聯(lián)素水平下降與包括動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗和2型糖尿病的代謝相關(guān)病癥有關(guān)[Matsuda，M等人，J Biol Chem(2002)七月和其中所回顧的內(nèi)容]。煙堿酸(尼亞新(niacin)，吡啶-3-甲酸)是人體健康、生長和繁殖所需的水溶性維生素；是維生素B復合物的一部分。煙堿酸也是最早用來治療血脂異常的藥物之一。其是有價值的藥物，因為其有利地影響上文中所列出的幾乎所有脂質(zhì)參數(shù)[Goodman和Gilman 的 PharmacologicalBasis of Therapeutics,編者 Harmon JG 禾口 Limbird LE,第 36 章， Mahley Rffand Bersot TP Q001)第971-1002頁]。在6個主要臨床試驗中已證明煙堿酸在治療或預防動脈粥樣硬化心臟血管疾病中的益處[Guyton JR(1998)Am J Cardiol 82: 18U-23U]。最近已論述煙堿酸和諸如阿昔莫司(acipimox)的相關(guān)衍生物[Lorenzen，A等人 Q001)Molecular Pharmacology59 :349-357]。在整個墨克索引(Merck hdex)(化學、 藥物和生物學的百科全書)第10版(198 中討論了煙堿酸的其他類似物或衍生物的結(jié)構(gòu)和合成，墨克索引的全文以引用的方式并入本文中。煙堿酸可能通過抑制腺苷酰環(huán)化酶、降低細胞內(nèi)cAMP水平和同時降低激素敏感脂酶活性來抑制游離脂肪酸從脂肪組織產(chǎn)生和釋放。下調(diào)激素敏感脂酶活性從而使得血漿游離脂肪酸水平降低的促效劑可能具有治療價值。降低血漿游離脂肪酸水平的結(jié)果是雙重的。首先，其最終將降低LDL膽固醇且升高HDL膽固醇水平，無關(guān)乎危險因素，由此降低由于動脈粥樣化形成后心臟血管發(fā)病率導致的死亡的危險性。其次，其將在患有胰島素抵抗或2型糖尿病的個體中產(chǎn)生增加的胰島素敏感性。不幸的是，煙堿酸作為治療劑的用途部分受許多相關(guān)不利副作用所限制。這些副作用包括臉色發(fā)紅、游離脂肪酸回彈和肝臟毒性。具有較少副作用的新穎煙堿酸受體促效劑的合理開發(fā)是有價值的，但至今其仍然因無法在分子水平上鑒別煙堿酸受體而受到阻礙。此外，同一類別的其他受體可能存在于脂肪細胞的表面上，且其通過降低細胞內(nèi)cAMP的水平類似地降低激素敏感性脂酶活性，但并不引起諸如臉色發(fā)紅的不利效應，其由此代表有前景的新穎治療劑標靶。最近的工作提示煙堿酸可能通過特異性GPCR起作用[Lorenzen A，等人，(2001)Molecular Pharmacology 59 :349-357和其中所回顧的內(nèi)容]。其他工作提示煙堿酸通過特異性GPCR介導對巨噬細胞、脾和可能對脂肪細胞的效應[Lorenzen A，等人，^00 Biochemical Pharmacology 64 :645-648和其中所回顧的內(nèi)容]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及結(jié)合且活化RUP25受體的化合物和其用途。如本文中所用，術(shù)語RUP25 受體包括可見于基因銀行(GeneBank)寄存編號NM_177551號的人類核酸序列、可見于基因銀行寄存編號NP_808219號的人類多肽序列，和天然產(chǎn)生的等位基因變異體、哺乳動物直向同源物和其重組突變體。本發(fā)明的一個態(tài)樣涉及某些由式(Ia)表示的稠合吡唑衍生物
權(quán)利要求
1.-種式(Ia)的化合物
2. 一種醫(yī)藥組合物，其包含與醫(yī)藥學上可接受的載劑組合的權(quán)利要求1所述的化合物；優(yōu)選其進一步包含選自由下列各物組成的群組的藥劑α “葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特(fibrate)、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、胰島素分泌增強劑、噻唑烷二酮和DP受體拮抗劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥組合物在制備用于治療需要此治療的個體的代謝相關(guān)病癥的藥物中的用途，優(yōu)選其中所述代謝相關(guān)病癥是選自由下列各病癥組成的群組血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、肥胖癥、葡萄糖耐受量減退、動脈粥樣化疾病、高血壓、中風、X綜合癥、心臟病和2型糖尿病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和DP受體拮抗劑在制備治療需要此治療的個體的代謝相關(guān)病癥的藥物中的用途，優(yōu)選其中所述DP受體拮抗劑是選自由下列各物組成的群組
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于調(diào)節(jié)RUP25受體以治療需要此調(diào)節(jié)的個體中代謝相關(guān)病癥的藥物中的用途，優(yōu)選其中所述化合物為促效劑，更優(yōu)選為部分促效劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療需要治療動脈粥樣硬化的人類患者中動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療需要治療血脂異常的人類患者中血脂異常的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于升高個體中HDL的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求3-5，9任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述個體是人類或動物體，優(yōu)選所述個體是哺乳動物，更優(yōu)選所述個體是人類。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些式(Ia)的稠合吡唑衍生物，以及其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其(例如)作為RUP25受體的促效劑展示有用的藥理學特性。本發(fā)明也提供含有本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，以及使用本發(fā)明的化合物和組合物治療包括下列病癥的代謝相關(guān)病癥的方法血脂異常、動脈粥樣硬化、冠心病、胰島素抵抗、2型糖尿病、X綜合癥和類似病癥。此外，本發(fā)明也提供與諸如屬于以下類別的那些活性劑的其他活性劑組合的本發(fā)明化合物的用途α-葡糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、雙胍類、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成抑制劑、貝特(fibrate)類、LDL分解代謝增強劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、胰島素分泌增強劑、DP受體拮抗劑和類似類別。
文檔編號A61P3/04GK102311378SQ20111022140
公開日2012年1月11日 申請日期2005年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者托馬斯.O.施拉德爾, 格雷姆.森普爾, 菲利普.J.斯金納, 道格拉斯.P.博特曼, 鄭載奎 申請人:艾尼納制藥公司