專利名稱：4^”-((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，特別涉及一種4"-((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物及其中間體。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為一類重要的抗感染藥物，因其抗菌活性好，無過敏反應(yīng)，副作用小，安全性高，經(jīng)過近50年的發(fā)展，已成為臨床應(yīng)用僅次于β -內(nèi)酰胺類抗生素的第二大類抗感染藥物，在臨床治療上具有重要的地位。但抗生素在臨床上過于廣泛的使用，且一直缺乏正確的指導(dǎo)，致使細(xì)菌耐藥性逐年增加，使抗生素的療效明顯降低，甚至趨于無效。 臨床上出現(xiàn)了一些比較棘手的耐藥菌株，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐紅霉素肺炎鏈球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌以及一些多藥耐藥的菌株，研發(fā)抗菌活性強、抗菌譜廣的新穎大環(huán)內(nèi)酯抗生素對抗這些耐藥菌已經(jīng)迫在眉睫。紅霉素A(EMA)是第一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物的代表，主要用于治療金黃色葡萄球菌、 肺炎鏈球菌及肺炎支原體等革蘭氏陽性菌引起的呼吸道、性病、皮膚及軟組織感染，尤其適用于青霉素過敏者紅霉素雖然具備價格便宜、療效確切等優(yōu)點，但其對革蘭氏陰性菌的活性較差，酸性條件下易發(fā)生降解，其降解產(chǎn)物會產(chǎn)生很大的胃腸道刺激，諸如此類的缺點嚴(yán)重限制了其在臨床上的使用。針對紅霉素A酸性條件下失活的缺點，對其C-6、C-8、C-9、 C-Il和C-12位等位點進行結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)生了第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如克拉霉素(CAM) 和阿奇霉素(AZM)。阿奇霉素(9-脫氧-9a-甲基_9a_氮雜_9a_高紅霉素A)是對紅霉素 A經(jīng)過肟化、貝克曼重排、甲基化及還原反應(yīng)擴環(huán)得到的第一個十五元氮雜大環(huán)內(nèi)酯抗生素 (見美國專利US 4474768 ；4517357)。與克拉霉素及紅霉素相比，阿奇霉素的骨架結(jié)構(gòu)中多了一個氮原子，使其酯水分布系數(shù)改變，具備細(xì)胞膜穿透力增強，半衰期延長，血藥濃度提高等優(yōu)點。此外，N-9a的引入使骨架結(jié)構(gòu)的構(gòu)象發(fā)生改變，與核糖體50S亞基的結(jié)合方式改變，結(jié)合力增強，從而使抗菌活性增強，尤其是對一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌活性，彌補了大環(huán)內(nèi)酯抗生素在抗革蘭氏陰性菌方面的不足。但遺憾的是，其抗耐藥菌活性并沒有明顯的改善。4"-芳烷基氨基甲酸酯大環(huán)內(nèi)酯類化合物自1998年首次被報道以來已經(jīng)引起了醫(yī)藥研究者的廣泛關(guān)注。該類化合物是在大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中C-3位克拉定糖的C-4"位引入氨基甲酸酯側(cè)鏈而得到的。研究表明C-4"-氨基甲酸酯類衍生物的抗菌活性與酮內(nèi)酯和酰內(nèi)酯相似，而且不受耐藥菌攜帶基因種類的影響。因此，C-4" -OH是非常有潛力的結(jié)構(gòu)修飾位點，對此位點進行合理的結(jié)構(gòu)修飾有望開發(fā)出抗耐藥菌活性顯著增強的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。目前，已報道的4"-芳烷基氨基甲酸酯大環(huán)內(nèi)酯衍生物(見美國專利US6025350、 US20080249033 ；世界專利 W02004101589、W02005108413、W0200605094U W02006050942, W02006050943、W02008014221 ；中國專利CN1980945等)在抗耐藥菌方面均有較好表現(xiàn)。 但是不難發(fā)現(xiàn)，此類化合物的抗菌活性、藥代動力學(xué)特性及毒副作用等受到其C-4"位引入的氨基甲酸酯側(cè)鏈的影響較大，因此，尋找長度及末端基團適當(dāng)?shù)腃-4"氨基甲酸酯側(cè)鏈對研發(fā)新型大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物至關(guān)重要。為探索C-4"氨基甲酸酯側(cè)鏈的長度及末端芳環(huán)的類型對大環(huán)內(nèi)酯類的抗耐藥菌活性的影響，我們研究小組已經(jīng)設(shè)計合成了側(cè)鏈長度(從C-4"位氧原子到末端芳環(huán))為3 個、4個、8個或9個原子的阿奇霉素衍生物，并進行了體外生物活性測試及構(gòu)效關(guān)系研究。 活性測定表明，C-4"氨基甲酸酯側(cè)鏈的引入可以增強大環(huán)內(nèi)酯類的抗耐藥菌活性；更值得注意的是，含有長側(cè)鏈(8個或9個原子長度)的衍生物的抗耐藥肺炎鏈球菌的活性優(yōu)于含有較短側(cè)鏈(3個或4個原子長度)的衍生物。同時，大環(huán)內(nèi)酯C-11-0H的修飾也越來越受到重視，可通過醚化、?；确磻?yīng)在此位置上引入不同側(cè)鏈，得到具有抗耐藥菌活性的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。已報道的11-氨基甲酸酯大環(huán)內(nèi)酯類化合物的抗耐藥菌活性明顯增強，如11-氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物(見美國專利 US6043227 及中國專利 ZL200810238167. 6)。C-4"位和C-Il位是大環(huán)內(nèi)酯十分有潛力的修飾位點，在這兩個位點同時引入氨基甲酸酯側(cè)鏈?zhǔn)茄邪l(fā)抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素的有效方法。本課題小組的專利 ZL200810238167. 6報道了一系列在C_4〃 ,C-Il位同時引入氨基甲酸酯側(cè)鏈的阿奇霉素衍生物。這些衍生物的C-4"位的氨基甲酸酯側(cè)鏈長度為3個或4個原子，活性最好的化合物的抗erm基因、mef基因或erm+mef基因介導(dǎo)的耐藥菌株的活性分別是阿奇霉素的512倍、 64倍或1 倍。因此對C-4"位和C-Il位兩個位點進行修飾，有望研發(fā)出抗耐藥菌活性增強的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種4" _((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素 11-氨基甲酸酯衍生物及其中間體，該種衍生物抗耐藥菌活性大大增強。本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下4" _((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，具有通式(I)、(II)或(III)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.4" _((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，具有通式(I)、(II)或(III)的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，其特征是，r2、R3為取代芐基或取代苯乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，其特征是，R2是4-甲氧基芐基、2-甲氧基芐基、4-氯芐基、4-甲基芐基、 3，4- 二甲氧基芐基或3，5- 二硝基芐基；R3是芐基、4-甲氧基芐基、3，4- 二甲基芐基、4-氟節(jié)基、3，4_ 二氟芐基、苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-氟苯乙基或2-氯苯乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，其特征是，η = 0、2或4。
5.權(quán)利要求1所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物的制備方法，其特征是，步驟如下(1)將阿奇霉素的2'-位上的-OH酰化保護，在無機或有機堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷作為溶劑，將阿奇霉素加入?；噭贠 40°C的溫度下反應(yīng) 3 Mh，生成具有通式(IV)的化合物，阿奇霉素與?；噭┑哪柋? 1 5 ；(2)將通式(IV)的化合物在惰性溶劑中，在無機或有機堿存在下，與N，N-羰基二咪唑 (⑶I)于O 110°C反應(yīng)2 72h，生成具有通式(V)的化合物，通式(IV)的化合物與N， N'-羰基二咪唑(CDI)的摩爾比1 1 6 ；(3)a)將得到的通式(V)的化合物與二胺試劑，在反應(yīng)溶劑中加催化劑反應(yīng)，催化劑為
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物的制備方法，其特征是，步驟C3)中a)所述的二胺試劑為水合胼或乙二胺或1，4_ 丁二胺鹽酸鹽；反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、或乙腈-水；通式(V)的化合物與二胺試劑的摩爾比1 1 1. 5 ；通式(V)的化合物與催化劑的摩爾比 1 1.5 ；通式(V)的化合物與反應(yīng)溶劑的用量比為Immol 10mL。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物的制備方法，其特征是，步驟⑶中b)所述的通式⑴的化合物與取代苯甲酸的摩爾比為1 1.2;取代苯甲酸與催化劑DCC摩爾比為1 1.1;取代苯甲酸與催化劑HOBt摩爾比為1 1. 1。
8.—種藥物組合物，其特征是，包含有治療量的權(quán)利要求1所述的4" _((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種中間體化合物，具有如下通式(IV)的結(jié)構(gòu)
10. 一種中間體化合物，具有如下通式(V)的結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明涉及4″-((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物及其中間體，具有通式(I)、(II)或(III)的結(jié)構(gòu)，其中，R1代表氫、乙?；虮郊柞；?；R2、R3代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基；n是0～8的整數(shù)。本發(fā)明所涉及的化合物的C-4″位為含有兩個酰胺鍵的(取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯側(cè)鏈，其通過氫鍵作用、π電子堆積和靜電相互作用與耐藥核糖體產(chǎn)生較含有單酰胺鍵的側(cè)鏈更強的結(jié)合，從而使衍生物的抗耐藥菌活性增強。
文檔編號A61P31/04GK102260305SQ201110146229
公開日2011年11月30日 申請日期2011年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月1日
發(fā)明者叢超, 崔文平, 張玲, 李新, 馬思提, 馬曉東, 馬淑濤, 齊昀坤 申請人:山東大學(xué)