專利名稱：新型雙苯基吡啶類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及新型雙苯基吡啶類衍生物、其制備方法和用于治療和/或預(yù)防糖尿病等與DPP-IV有關(guān)疾病的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Mellitus)是一種由遺傳和環(huán)境因素互相作用而引起的慢性代謝性疾病，它是由于胰島β細(xì)胞功能異常、胰島素分泌不足、胰島素抵抗和/或肝臟葡萄糖生成增加等原因造成的。可分為胰島素依賴型糖尿病(IDDM，又稱1型糖尿病)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM，又稱2型糖尿病)。近年來，由于生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及日趨緊張的生活節(jié)奏等諸多因素，2型糖尿病的發(fā)病率逐年攀升，嚴(yán)重威脅著人類健康。目前臨床常用的口服抗高血糖藥包括PPAR Y激動劑、促進(jìn)胰島素分泌藥物磺酰脲類， 列奈類以及雙胍類等。以上藥物僅在一定范圍內(nèi)有效，不能有效控制糖尿病的發(fā)展，而且耐受性有限并伴有不同程度的不良反應(yīng)，如葡萄糖耐受不良、低血糖癥、體重增加、乳酸中毒和水腫等。隨著對發(fā)病機(jī)制的深人研究，出現(xiàn)了一系列作用于新靶點(diǎn)、可持續(xù)控制血糖水平、 有效阻滯病情發(fā)展的新型抗糖尿病藥物。近期最受關(guān)注的是胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)類似物和二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑。GLP-I呈葡萄糖依賴性地刺激胰島素的生物合成及分泌，抑制胰高血糖素的釋放，延緩胃排空并有β細(xì)胞保護(hù)作用，是一種比胰島素更好的控制血糖的體內(nèi)活性物質(zhì)。但是，DPP-4在體內(nèi)可以迅速且特異性地裂解GLP-I肽鏈N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，導(dǎo)致GLP-I的快速失活。因此，抑制DPP-4可增加GLP-I的半衰期并延長其有利作用，DPP-4已成為糖尿病治療的一個新靶點(diǎn)。DPP-4酶抑制劑為小分子類似物，能夠口服給藥，現(xiàn)已成為極具前景的2型糖尿病新治療方法。目前，DPP-4酶抑制劑的研究已引起世界各大制藥公司的關(guān)注，不同類型的小分子 DPP-4抑制劑不斷涌現(xiàn)。其中包括已上市的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate, 2006, 默克公司，W02003/04498)和維達(dá)列汀(vildagliptin，2007，諾華公司，W02000/034241), 2008年初提交上市申請的阿洛列汀(alogliptin，武田制藥，W02005/095381)，2008年向 FDA提交上市申請的沙克列汀(saxagliptin，百時美施貴寶公司，W02001/068603)，處于II 期臨床試驗(yàn)階段的地那列汀(denagliptin，葛蘭素史克公司)。這些新藥的出現(xiàn)為2型糖尿病的治療提供了新的途徑。2003年，羅氏制藥(W02003/068757)公開了一種具有DPP-4抑制作用的化合物及鹽，其結(jié)構(gòu)見式A。其中X為N或C-R5 ；R1和R2獨(dú)立的為氫或低級烷基；R3為雜環(huán)基或芳基、 各自任選地被低級烷基等取代；R4為低級烷基、烷氧基、烷硫基、取代或未取代六元雜環(huán)；R5 為氫或低級烷基。2006年，武田制藥(W02006/090915)公開了一種吡啶基乙酸類DPP-4抑制劑，其結(jié)構(gòu)見式B。其中R1為任選地被環(huán)烷基取代的烷基；R2為烷基；R3為氫、烷基或鹵原子；X為 O-R6或NR1R5 ；R1和R6獨(dú)立的為氫、任選地被取代羥基或六元雜環(huán)；R5為任選地被取代羥基、六元雜環(huán)或羰基。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型雙苯基吡啶類衍生物，具有DPP-4酶抑制作用，能用作糖尿病等的預(yù)防或治療藥，并且在功效、作用持續(xù)時間、特異性、低毒性等方面有異。本發(fā)明化合物或其藥用鹽具有良好DPP-4酶抑制作用，并能用作糖尿病等的預(yù)防或治療藥?；衔锝Y(jié)構(gòu)通式為式1。其中R選自烷基、烯基、炔基、腈基、三氟甲基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、硝基、氨基、被取代的氨基、烷氨基、乙氨基、芳香氨基、氨基羰基、巰基、烷基巰基、磺?；?、烷基磺?；?、氨基磺?；?。其中R優(yōu)選氨基或Cu烷基。R\R2獨(dú)立地為氫或鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、酰基。其中R1、R2優(yōu)選鹵素，更優(yōu)選氯。R3、R4獨(dú)立地為氫或鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、烯基、炔基、?；?、羧基、羧酸酯。其中R3及R4優(yōu)選氫、低級烷氧基，更優(yōu)選低級烷氧基。除非另有說明，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。“低級”用于表示由1-6個，優(yōu)選1-4個碳原子組成的基團(tuán)?！胞u素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟和氯。更優(yōu)選的鹵素是氯。“烷基”是指1-20個碳原子，優(yōu)選1-10個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂肪族烴基。“低級烷基”是指1-6個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈一價烷基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等等。優(yōu)選低級烷基為甲基和乙基，更優(yōu)選甲基。“烷氧基”是指基團(tuán)-0-R’，其中R’是烷基?！暗图壨檠趸笔侵富鶊F(tuán)-0-R’，其中R’是低級烷基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基等。優(yōu)選甲氧基?！暗图壨榱蚧笔侵富鶊F(tuán)-S-R’，其中R’是低級烷基?！碍h(huán)烷基”是指1-6個，優(yōu)選3-5個碳原子的一價碳環(huán)基。例如環(huán)丙基、還丁基、環(huán)戊基等。優(yōu)選環(huán)丙基?！半s環(huán)烷基”表示飽和及不飽和的芳香一價5-7元環(huán)，其中至少具有一個選自氮、 硫、氧的雜原子或其組合。例如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并呋喃基等。“藥用鹽”為包含式1的化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。例如鹽酸、醋酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸等，其對生物體無毒。優(yōu)選與酸形成的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽。更優(yōu)選鹽酸鹽。優(yōu)選的通式1化合物選自下組5-氨甲基-4 O，4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶式a5-氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶式b
5-氨甲基-4 (2，4-二氯-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶式c5氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶式d5氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶Se5-氨甲基-4-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶Sf5-氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶式g5-氨甲基4-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶式h本發(fā)明的另一目的是提供雙苯基吡啶類衍生物的制備方法，其反應(yīng)路線見圖1。反應(yīng)起始物為化合物2 (2，4- 二取代苯甲醛)和化合物3 (3，5- 二取代苯乙酮)。將化合物2和3溶于無水甲醇或無水乙醇溶液中，加入適量KOH溶液，反應(yīng)溫度保持在25°C， 反應(yīng)時間1小時，并于0°C過夜。反應(yīng)所得固體用甲醇清洗兩次，再用乙醚清洗一次。反應(yīng)物溶于水并加入適量HCl溶液，用DCM萃取。合并上述有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后濃縮得到產(chǎn)物4?；衔?為本領(lǐng)域已知的，或可以通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。例如以 3-氯-4-甲基苯胺為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)、桑德邁爾反應(yīng)、側(cè)鏈氯化、水解等4步反應(yīng)， 合成2，4-二氯苯甲醛。再例如以2，4-二氯苯甲醛為原料，用氟化鉀進(jìn)行氟化制得2，4-二氟苯甲醛。其中化合物2優(yōu)選2，4_ 二氯苯甲醛、2，4_ 二氟苯甲醛。更優(yōu)選2，4_ 二氯苯甲化合物3為本領(lǐng)域已知的，或可以通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。例如以苯和乙酰氯為起始原料用Friedel-Craffs?；磻?yīng)制備苯乙酮。其中化合物3優(yōu)選苯乙酮、 3，5_ 二甲氧基苯乙酮。更優(yōu)選3，5_ 二甲氧基苯乙酮。將化合物4和5溶于乙腈溶液中，分次加入叔丁醇鉀，于室溫下攪拌16小時，反應(yīng)物溶于水并加入適量HCl溶液，用DCM萃取。合并上述有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后濃縮得到產(chǎn)物6。化合物5為本領(lǐng)域已知的，或可以通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。優(yōu)選3-氨基丁烯腈。將51%胼溶液緩慢加入化合物6與雷尼鎳在THF的混懸液中，攪拌3小時。用硅藻土濾去催化劑并減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物通過色譜柱純化，得到終產(chǎn)物1。本發(fā)明的再一目的是提供一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病等與DPP-4有關(guān)疾病的新用途。本發(fā)明式1所示新型DPP-4抑制劑化合物能有效的降低血糖水平，可用于治療和/ 或預(yù)防糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和/或糖耐量損傷，以及其他由DPP-4滅活的肽的作用獲得治療益處的疾病。本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域已知的其他DPP-4抑制劑相比， 在藥代動力學(xué)和生物利用度等方面表現(xiàn)出改進(jìn)的治療和藥理學(xué)性質(zhì)。


式A為羅氏制藥(W02003/068757)公開的一種具有DPP-4抑制作用的化合物結(jié)構(gòu)通式式B為武田制藥(W02006/090915)公開的一種吡啶基乙酸類DPP-4抑制劑結(jié)構(gòu)通式式1為本發(fā)明雙苯基吡啶類衍生物的結(jié)構(gòu)通式
式a-h為本發(fā)明優(yōu)選的通式1化合物圖1為本發(fā)明雙苯基吡啶類衍生物的合成路線圖2為本發(fā)明實(shí)施例1的合成路線
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)描述，但不意味著對本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例15氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶的合成(見圖2)將苯乙酮(30mmol,3.60g)與 2，4_ 二氯苯甲醛(30mmol,5. 25g)溶于 15ml 甲醇溶液，滴加溶于7. 5ml甲醇的氫氧化鉀G5mmol，2. 52g)溶液。反應(yīng)溫度25°C，反應(yīng)時間1小時，并于0°C反應(yīng)過夜。過濾反應(yīng)所得黃色固體，并用冷甲醇洗滌2遍，乙醚洗滌1遍。粗產(chǎn)物溶于水，加入lmol/L鹽酸溶液酸化并用DCM萃取。分離有機(jī)相，用水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥后濃縮得到淡黃色固體化合物2，4_ 二氯苯甲醛縮苯乙酮(6. 65g,80% )。將2，4_ 二氯苯甲醛縮苯乙酮(20mmol,5. 54g)與3-氨基丁烯腈(20mmol, 1. 64g) 溶于IOOml乙腈溶液中，緩慢加入叔丁醇鉀G0mmol，4. 48g)，室溫下攪拌。16小時后，(由 LC/MS監(jiān)控反應(yīng))減壓移除溶劑。粗產(chǎn)物溶于水，加入lmol/L鹽酸溶液酸化并用DCM萃取。 分離有機(jī)相，用水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥后濃縮。產(chǎn)物為黃色固體化合物4- ，4-二氯-苯基)-2-苯基-吡啶6-甲基-5-腈(4. 20g,62%) ο將51%胼溶液(45mmol)緩慢加入4-(2,4- 二氯-苯基)_2_苯基-吡啶_6_甲基-5-腈(1. 5mmol,0. 51g)與雷尼鎳(6ml) ^THF(BOml)的混懸液中，攪拌3小時。用硅藻土濾去催化劑并減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物通過色譜柱(洗脫液DCM MeOH= 10 1)純化， 得到終產(chǎn)物5-氨甲基-4-(2，4-二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶，MS :m/e = 342. 1 (M+), 為淺黃色固體(0. 28g,54% )01H-WrGOOMHz, d6_DMS0，25°C ) δ (ppm) = 2. 80 (s, 3Η)，3. 60 (1Η, d, J = IlHz)， 3. 65 (1H, d, J = 11Hz)，7· 38-7. 46 (3H, m)，7· 50-7. 58 (3Η, m)，7· 90 (s, 1H)，8· 20 (2Η, m)實(shí)施例25-氨甲基-4- (2,4- 二氟-苯基)-2-苯基_6_甲基吡啶合成按照實(shí)施例1所述類似方法，通過苯乙酮與2，4-二氟苯甲醛反應(yīng)制備所述化合物，其為固體，MS :m/e = 310. I(M+)實(shí)施例35-氨甲基-4- (2,4- 二氯-苯基)-2- (3，5_ 二甲氧基-苯基)_6_甲基吡啶合成按照實(shí)施例1所述類似方法，通過3，5-二甲氧基苯乙酮與2，4_ 二氯苯甲醛反應(yīng)制備所述化合物，其為固體，MS :m/e = 402. 1 (M+)實(shí)施例4 5-氨甲基-4- (2,4- 二氟-苯基)-2- (3，5_ 二甲氧基-苯基)_6_甲基吡啶合成按照實(shí)施例1所述類似方法，通過3，5-二甲氧基苯乙酮與2，4_ 二氯苯甲醛反應(yīng)制備所述化合物，其為固體，MS :m/e = 370. 2 (M+)實(shí)施例5本發(fā)明所述試驗(yàn)化合物體外抑制二肽基肽酶-IV活性測定試驗(yàn)
在30°C下使用96孔平底培養(yǎng)皿按照Raymond等的方法進(jìn)行反應(yīng)。將包含試驗(yàn)化合物的二甲基甲酰胺溶液(1 μ L)加入到水(691 μ L)、lmol/L Tris-氯化氫緩沖液(10μ L，pH =7. 5)和lmmol/L Gly-Pro-p-NA水溶液(100 μ L)的混合物中制備混合溶液。按照常規(guī)方法由SD大鼠的血液制備的血漿(20μ L)加入到上述混合溶液中，在30°C下開始酶反應(yīng)，在 405nm的波長下使用微培養(yǎng)皿讀數(shù)器測量0小時和1小時后的吸收率，確定增量(AODs)。 同時，測定沒有試驗(yàn)化合物時的反應(yīng)混合物的吸收率增量(△ ODc)，和沒有試驗(yàn)化合物和酶時的反應(yīng)混合物的吸收率增量(Δ ODb)，并由下式計(jì)算二肽基肽酶-IV酶活性的抑制率
所示
{1 [ ( Δ ODs- Δ ODb) ] / ( Δ ODc- Δ ODb)} X 100
試驗(yàn)化合物組的二肽基肽酶-IV抑制活性用IC5tl值(ηΜ)表示，試驗(yàn)結(jié)果如表⑴
表⑴
權(quán)利要求
1. 一種具有DPP-4酶抑制作用的新型雙苯基吡啶類衍生物，其特征在于該類衍生物由式1結(jié)構(gòu)式表示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R為C"烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1為鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R2為鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R3為Cu烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中R4為Cu烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其為5-氨甲基-4- (2,4- 二氯-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶 5氨甲基-4- (2,4- 二氟-苯基)-2-苯基-6-甲基吡啶 5-氨甲基-4- (2，4 二氯-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶 5-氨甲基-4- (2,4- 二氟-苯基)-2-苯基-6-氨基吡啶 5-氨甲基-4- (2,4- 二氯-苯基)-2- (3，5- 二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶 5氨甲基-4- (2,4- 二氟-苯基)-2- (3，5- 二甲氧基-苯基)-6-甲基吡啶 5-氨甲基-4- (2,4- 二氯-苯基)-2- (3，5- 二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶 5-氨甲基-4- (2,4- 二氟-苯基)-2- (3，5- 二甲氧基-苯基)-6-氨基吡啶
8.制備用式1表示的化合物或其鹽的方法。
9.包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽的藥物。
10.權(quán)利要求9的藥物，其為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和/或糖耐量損傷，以及其他與DPP-4相關(guān)的疾病治療和/或預(yù)防藥。
11.權(quán)利要求1的化合物或其鹽在制備糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和/或糖耐量損傷，以及其他與DPP-4相關(guān)的疾病治療和/或預(yù)防藥中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新型雙苯基吡啶類衍生物(結(jié)構(gòu)通式為式1)，以及其制備方法及用途。本發(fā)明化合物或其鹽具有良好的DPP-4酶抑制作用，能有效的降低血糖水平，可用于治療和/或預(yù)防糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和/或糖耐量損傷，以及其他與DPP-4相關(guān)的疾病。式文檔編號A61K31/4418GK102321014SQ20111013971
公開日2012年1月18日 申請日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬 申請人:關(guān)屹, 沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司