專利名稱：四氫嘧啶及其衍生物在制備治療膀胱炎的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及四氫嘧啶及其衍生物在制備治療膀胱炎的藥物中的應(yīng)用，尤其涉及由化療藥物引發(fā)的膀胱炎。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類健康的常見疾病之一。目前，關(guān)于腫瘤的研究已取得較大進(jìn)展，已發(fā)展了多種治療腫瘤的各種放療、化療等方法，但各種藥物及療法均存在局限性，很難達(dá)到理想的效果，且易出現(xiàn)耐藥性和副作用。腫瘤死亡率仍居于各種疾病之首。數(shù)據(jù)顯示，2006年我國(guó)有300萬人死于癌癥，而且腫瘤發(fā)病率仍處于上升趨勢(shì)。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)在不到20年的時(shí)間里，我國(guó)腫瘤發(fā)病率上升了 69%，死亡率上升了四.4%。因此， 研究新的有效的腫瘤治療藥物仍是目前腫瘤治療的主要方向。對(duì)實(shí)體瘤一般采用手術(shù)切除的方法，但是手術(shù)切除對(duì)患者的損傷較大，并且很難保證切除干凈，腫瘤組織出現(xiàn)浸潤(rùn)粘連后，邊界不清切除難度更高，而某些腦組織實(shí)體瘤切除風(fēng)險(xiǎn)很高。放療在腫瘤治療中也是常用方法之一，但是，其對(duì)人體損傷較為嚴(yán)重，往往造成患者體制下降，預(yù)后不良，對(duì)于部分患者很難承受化療的副作用，并且放療效果也并不理想， 且費(fèi)用問題也是制約其應(yīng)用的原因之一。因此對(duì)腫瘤的藥物治療仍是最普遍使用的方法。隨著腫瘤化療藥物的大量使用，化療藥物的毒副作用成為危害人類健康的重要原因之一。已知的眾多具有較好抗腫瘤作用的化療藥物均存在顯著的毒性作用，如蒽環(huán)類抗腫瘤藥物存在顯著的心臟毒性，且毒性機(jī)制十分復(fù)雜；甲氨蝶呤(MTX)常引起過敏性肺炎； 大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用博萊霉素可引起肺纖維化；異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、斑蝥素、喜樹堿等可使緩患者出現(xiàn)小腹不適或脹痛、血尿等一系列非感染性膀胱炎癥狀。因此，在放療或化療到達(dá)正常組織前服用某些藥物以保護(hù)正常組織，成為腫瘤治療的輔助手段。據(jù)報(bào)道，化療時(shí)服用氨磷汀(ethyol)可減輕化療藥物的腎毒性、血液毒性、 神經(jīng)毒性、耳毒性；服用右雷佐生((dexrazozan)可減輕蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性。而化療藥物的膀胱毒性，目前僅有美司鈉(mesna)可預(yù)防和減少環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺引發(fā)的膀胱炎的發(fā)生率，切需要配合用大量輸液、堿化尿液和利尿等措施，才能發(fā)揮一定的效果。而對(duì)絲裂霉素、斑蝥素、喜樹堿等引發(fā)的膀胱炎尚無較好的預(yù)防藥物。對(duì)化療藥物引發(fā)的膀胱炎，目前除少數(shù)窄譜預(yù)防藥物外，缺乏有效的廣譜預(yù)防藥物或有有效的治療藥物，大大限制了化療藥物的使用劑量及長(zhǎng)期給藥。1,4,5,6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗稱四氫嘧啶，英文名為ectoine，CAS號(hào)為 96702_03_3，化學(xué)名為 2-Methyl-l, 4, 5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1，4，5，6_tet rahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonicacid,是 1985 年發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生物，具有調(diào)節(jié)微生物細(xì)胞滲透壓、保濕等作用，近年來發(fā)現(xiàn)對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病，如過敏性鼻炎等有一定緩解作用，可能與其保濕作用有關(guān)。除此之外1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妝品，作為保濕或防曬膏。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供1，4，5，6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的一種新用途，具體的說是1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在制備治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎藥物中的應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為本發(fā)明的發(fā)明人在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對(duì)治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎具有出乎意料的治療作用。有利于減輕接受化療患者的痛苦，提高患者對(duì)化療藥物的耐受劑量。因此，1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可以用于制備治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎藥物。所述1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物為1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。所述1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸及其衍生物的給藥劑量為0. (Mmg/ kg-100mg/kg，優(yōu)選的，為 4. 0mg/kg-60mg/kg，進(jìn)一步的，為 5mg/kg-10mg/kg。本發(fā)明還提供了一種治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎的藥物，由四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成。優(yōu)選的，所述醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料為微晶纖維素、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氫嘧啶或其衍生物與微晶纖維素、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮的重量比為20 50 100 37.5 12 30，制成片劑。優(yōu)選的，所述醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料為微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微分硅膠、 聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉，其中，四氫嘧啶或其衍生物與微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微分硅膠、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉的重量比為20 10 12 20 30 5, 制成片劑。優(yōu)選的，所述醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料為聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氫嘧啶或其衍生物與聚乙烯吡咯烷酮的用量為四氫嘧啶或其衍生物20g，聚乙烯吡咯烷酮5g，純化水加至1000ml，制成注射劑。與現(xiàn)有的美司鈉等藥物相比，本發(fā)明的1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對(duì)化療藥物引發(fā)的膀胱炎具有廣泛的治療作用，而不僅是具有有限的預(yù)防作用。本發(fā)明的技術(shù)方案中所述的1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗稱四氫嘧啶，英文名為 ectoine, CAS 號(hào)為 96702-03-3，化學(xué)名為 2-Methyl-l，4，5，6_te trahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid ;1，4，5，6_四氫-2-甲基_5_羥基-4-嘧啶羧酸俗稱羥基四氫嘧啶，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1 1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸對(duì)化療藥物引發(fā)的膀胱炎的治療作用動(dòng)物新西蘭家兔，雌性，年齡3個(gè)月，體重1.49士0.10kg，檢疫期7天。檢疫期結(jié)束后選擇檢疫合格的家兔72只，分別耳緣靜脈注射給予環(huán)磷酰胺(200. Omg/kg，給予15只家兔)、絲裂霉素(100. Omg/kg，給予15只家兔)、斑蝥素(86. Omg/kg，給予15只家兔)或喜樹堿(100. Omg/kg，給予15只家兔)。排尿頻率的觀察家兔置于干燥的籠具中飼養(yǎng)，鐵籠懸分為兩層，上層為家兔進(jìn)食及活動(dòng)場(chǎng)所，下層為托盤，平鋪一層干燥的皺紋紙，尿濕后取出，拭干托盤，更換皺紋紙。記錄排尿時(shí)間，累計(jì)一定時(shí)間內(nèi)的排尿次數(shù)。血涂片的觀察從耳緣靜脈取血一滴，制成推片，10%甲醛固定30rain，HE染色， 在倒置顯微鏡下觀察和計(jì)數(shù)白細(xì)胞。尿沉渣的觀察耳緣靜脈注射空氣處死家兔，解剖腹腔與盆腔，暴露膀胱，無菌條件下抽取尿液，取尿液一滴在倒置顯微鏡下觀察尿沉渣。膀胱壁的形態(tài)學(xué)觀察處死家兔后快速解剖膀胱，取兩輸屎管口之間的膀胱壁全層組織，置于10%甲醛中固定2w，作石蠟切片，HE染色，在倒置顯微鏡下觀察。造模成功后，每組留14只家兔按以下給藥方案給藥環(huán)磷酰胺組14只動(dòng)物，隨機(jī)分為兩組，每組7只家兔，分別耳緣靜脈注射給予1，4， 5,6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸(8mg/kg)和美司鈉(20mg/kg)；絲裂霉素組14只動(dòng)物，隨機(jī)分為兩組，每組7只家兔，分別耳緣靜脈注射給予1，4， 5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸(20mg/kg)和谷胱甘肽(20mg/kg)；斑蝥素組14只動(dòng)物，隨機(jī)分為兩組，每組7只家兔，分別耳緣靜脈注射給予1，4，5， 6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸(5mg/kg)和谷胱甘肽(20mg/kg)； 喜樹堿組14只動(dòng)物，隨機(jī)分為兩組，每組7只家兔，分別耳緣靜脈注射給予1，4，5， 6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸(lmg/kg)和氨磷汀(10mg/kg)。各組家兔均采用每日一次給藥，共給藥7天的給藥方案。給藥過程中每天進(jìn)行排尿頻率及血尿癥狀觀察，隔日進(jìn)行血涂片檢查，給藥完成后進(jìn)行尿沉渣觀察和膀胱壁的形態(tài)學(xué)觀察。結(jié)果表明，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6_四氫_2_甲基_5_羥基-4-嘧啶羧酸對(duì)環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、斑蝥素及喜樹堿等誘導(dǎo)的膀胱炎具有良好的治療作用。各組治療作用綜合對(duì)比見表1。表 權(quán)利要求
1.四氫嘧啶及其衍生物在制備治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述四氫嘧啶的衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于所述四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量為 0. 04mg/kg-100mg/kg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的的應(yīng)用，其特征在于所述四氫嘧啶或其衍生物的給藥齊U量為 4. 0mg/kg-60mg/kgo
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的的應(yīng)用，其特征在于所述四氫嘧啶或其衍生物的給藥齊U量為 5mg/kg-10mg/kgo
6.一種治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎的藥物，其特征在于由四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎的藥物，其特征在于所述四氫嘧啶的衍生物為1，4，5,6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎的藥物，其特征在于所述醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料為微晶纖維素、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氫嘧啶或其衍生物與微晶纖維素、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和聚乙烯吡咯燒酮的重量比為20 50 100 37. 5 12 30。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎的藥物，其特征在于所述醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料為微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微分硅膠、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉，其中，四氫嘧啶或其衍生物與微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、微分硅膠、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉的重量比為20 10 12 20 30 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎的藥物，其特征在于所述醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料為聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氫嘧啶或其衍生物與聚乙烯吡咯烷酮的用量為四氫嘧啶或其衍生物20g，聚乙烯吡咯烷酮5g，純化水加至1000ml。
全文摘要
本發(fā)明公開了1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的新用途，即在制備治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的發(fā)明人在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對(duì)治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎具有出乎意料的治療作用。有利于減輕接受化療患者的痛苦，提高患者對(duì)化療藥物的耐受劑量。因此，可以用于制備治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎藥物。本發(fā)明還提供了一種治療化療藥物引發(fā)的膀胱炎的藥物，由四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成。與現(xiàn)有的美司鈉等藥物相比，四氫嘧啶及其衍生物對(duì)化療藥物引發(fā)的膀胱炎具有廣泛的治療作用，而不僅是具有有限的預(yù)防作用。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102210682SQ201110111370
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者厲保秋, 高繼友 申請(qǐng)人:山東弘立醫(yī)學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究有限公司