專利名稱：羥基紅花黃色素a緩釋微丸及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，特別是涉及羥基紅花黃色素A緩釋微丸及其制備方法 和應用。
背景技術：
紅花系菊科紅花屬植物紅花的干燥花，為活血化瘀中藥?，F(xiàn)代醫(yī)學中用于預防和 治療冠心病、心肌梗死和腦血栓等中老年疾病。紅花中的主要成分是紅花黃色素，其中的羥 基紅花黃色素A，具有吸濕性，屬于查爾酮苷類的化合物，是紅花有效部位的水溶性部分，具 有抗凝、活血通徑、散瘀止痛、改善心腦血管供血不足等作用。羥基紅花黃色素A的主要結 構如下羥基紅花黃色素A(HSYA)的水溶性很大，目前臨床上使用的為注射劑。然而現(xiàn)代 研究表明羥基紅花黃色素A吸收進入體內(nèi)后，其血藥濃度下降較快，其在大鼠和人體內(nèi)的 消除半衰期(t1/2)分別僅為30min和3. 3h，因此需要頻繁給藥方能發(fā)揮持續(xù)良好的療效。專利號CN 10118U82A公開了高生物利用度的羥基紅花黃色素A軟膠囊及其制備 方法。羥基紅花黃色素A軟膠囊由羥基紅花黃色素A磷脂復合物、油性介質和表面活性劑 組成。該專利發(fā)明內(nèi)容旨在提高藥物的口服吸收生物利用度，但是沒有解決羥基紅花黃色 素A進入人體后，其血藥濃度快速下降的問題。此外關于羥基紅花黃色素A制劑的公開報 道還有將其制成磷脂復合物和脂質載體的研究(期刊)，同樣致力于改善藥物胃腸吸收以 提高口服生物利用度。目前尚未有關于羥基紅花黃色素A的緩釋制劑的產(chǎn)品、專利及其他 公開報道。微丸型緩釋制劑屬于多單元型制劑，因其較傳統(tǒng)的緩釋凝膠骨架片具有更穩(wěn)定可 控、和重現(xiàn)性更好的釋藥特性而得到了更多的關注。本專利將制備羥基紅花黃色素A的緩 釋微丸，并進一步填充膠囊應用于口服給藥。微丸除了填充膠囊這種主要的應用形式之外， 當前亦出現(xiàn)了少量將微丸壓制成片的文獻報道和上市產(chǎn)品，此種片劑口服崩解后釋放出包 衣小丸，并進而按照包衣小丸的釋藥模式釋放藥物，因此屬于并具有多單元劑型的優(yōu)點，與
4微丸填充膠囊相比，微丸壓制成片具有易于服用、工藝成本低和便于分劑量給藥等優(yōu)點。傳 統(tǒng)片劑輔料和工藝會導致緩釋微丸衣膜的融合或破裂，造成釋藥不穩(wěn)定，而隨著當前新的 壓片輔料和機械工藝的出現(xiàn)，通過對壓片輔料和工藝條件的考察優(yōu)化，適宜的輔料可以在 保證物料流動性下，防止微丸衣膜的直接接觸，并減少壓片摩擦力，使片劑在較低壓力下成 形，促使片劑在水性環(huán)境中快速崩解，并能防止衣膜融合破裂。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種羥基紅花黃色素A緩釋微丸，該緩釋微丸可在體內(nèi)維持穩(wěn)定持 久的血藥濃度和良好的生物利用度。本發(fā)明還提供了一種羥基紅花黃色素A緩釋微丸的制備方法，其制備方法重現(xiàn)性 好，便于控制，可實現(xiàn)量產(chǎn)。本發(fā)明還提供了羥基紅花黃色素A緩釋微丸的應用，可用于填充膠囊或壓制成片 劑，具有非常廣闊的市場前景。一種羥基紅花黃色素A緩釋微丸，包括載藥丸芯和緩釋包衣層，所述的載藥丸芯 包括填充劑、羥基紅花黃色素A和黏合劑，所述的緩釋包衣層包括緩釋包衣材料、增塑劑和 致孔劑，主要原料的質量百分比組成為羥基紅花黃色素A 5% 15%;±真充劑50% 93. 78%;黏合劑0.01% 3%;緩釋包衣材料 30%;增塑劑0.2% 5%;致孔劑0.01% 5%。所述的填充劑選用微晶纖維素、淀粉、糊精、蔗糖、無機鹽、甘露醇、乳糖中的一種 或任意比例的多種，填充劑一般沒有藥效，可用以增加微丸的質量和體積以利于成型，本發(fā) 明中主要用其作為藥物載體，使羥基紅花黃色素A的原料藥可以通過黏合劑均勻的分散于 以填充劑為主要成分的載體上，形成載藥丸芯。所述的黏合劑選用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素 一種或任意比例的多種。黏合劑一般沒有藥效，是指能使無粘性或粘性較小的物料黏合聚 結成粒的輔料，本發(fā)明中一方面可以將黏合劑加入藥物和填充劑混合后的物料中，提高物 料黏度，并進一步通過擠出滾圓法或離心造粒法等制備載藥丸芯；另一方面也可以將黏合 劑加入到藥物溶液中，通過流化床包衣法，對空白丸芯進行藥物溶液包衣，從而制得載藥丸芯。所述的緩釋包衣層中的緩釋包衣材料選用丙烯酸樹脂或乙基纖維素，包衣層中的 緩釋包衣材料可通過現(xiàn)有技術分散于在水中，從而以水分散體的形式應用，或者選用市售 的緩釋包衣材料水分散體。所述的丙烯酸樹脂可以選用丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物樹脂、丙烯酸乙 酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物樹脂中的一種或任意比例的兩 種。所述的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物樹脂優(yōu)選丙烯酸乙酯結構單元與甲基丙烯酸甲酯結構單元的摩爾比為2 1，分子量為5X105 IOXlO5的丙烯酸乙酯/甲 基丙烯酸甲酯聚合物樹脂，其水分散體市售產(chǎn)品如商品名Eudmgit NE 30D的水分散體， 即優(yōu)特奇 ^ 30D (Degussa Corp.，德國德固賽公司)。所述的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物樹 脂優(yōu)選丙烯酸乙酯結構單元、甲基丙烯酸甲酯結構單元與甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯結 構單元的摩爾比為1 2 0.1，分子量為IXlO5 2X105的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲 酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物樹脂，其水分散體市售產(chǎn)品如商品名Eudragit RS 30D的水分散體，即優(yōu)特奇 !^ 30D(德國德固賽公司，Degussa Corp.)；丙烯酸乙酯 結構單元、甲基丙烯酸甲酯結構單元與甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯結構單元的摩爾比為 1:2: 0.2，分子量為IXlO5 2X105的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化 三甲胺基乙酯聚合物樹脂，其水分散體市售產(chǎn)品如商品名Eudmgit RL 30D的水分散體， 即優(yōu)特奇 RL 30D (德國德固賽公司，Degussa Corp.)中的一種或任意比例的兩種。所述的乙基纖維素的黏度優(yōu)選為4厘泊(CP)、7CP、10CP或20CP，ICP = 1毫帕斯 卡·秒(ImPa · s)，具體使用時以乙基纖維素水分散體形式應用，一般可選用固含量10 % 40% (重量百分比)，乙基纖維素重量百分含量為10% 30%的市售的乙基纖維素水分散 體，如蘇麗斯(Surelease)(美國卡樂康公司，Colorcon Corp.)或Aquacoat (美國富美實 公司，F(xiàn)MC Corp.)的商品。所述的增塑劑選用癸二酸二丁酯、蓖麻油、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯、酒石酸 酯、琥珀酸酯、中鏈甘油三酯、油酸的一種或任意比例的多種，增塑劑具有增加衣膜柔韌性 使之不易破裂的作用。所述的致孔劑選用聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、乳糖、羥丙級甲基纖維素、聚乙烯 吡咯烷酮中的一種或任意比例混合的多種；乳糖還可以作為填充劑，一般用于制備載藥丸 芯時作為填充劑，用于制備緩釋包衣層時作為致孔劑；羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮 還可以作為黏合劑，一般用于制備載藥丸芯時作為黏合劑，用于制備緩釋包衣層時作為致 孔劑。所述的緩釋包衣層還可以含有其他輔料，所述的輔料包括抗粘劑、遮光劑中的一 種或任意比例的兩種。其中，所述的抗粘劑優(yōu)選為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸中的一種或任 意比例混合的多種；所述的遮光劑優(yōu)選為二氧化鈦。所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸的制備方法，包括以下步驟(1)載藥丸芯制備主要有藥物軟材制粒法和空白丸芯上藥法兩種方法A.藥物軟材制粒法將羥基紅花黃色素A和填充劑混合均勻，加入黏合劑制成軟 材，再將軟材制備成載藥丸芯；藥物軟材制粒法載藥量高，但釋藥穩(wěn)定性及丸形圓整度不如空白丸芯上藥法；B.空白丸芯上藥法取羥基紅花黃色素A溶于含黏合劑的水溶液中，制得羥基紅 花黃色素A溶液；另取以填充劑為主要成分的空白丸芯進行羥基紅花黃色素A溶液的包衣， 制備載藥丸芯；空白丸芯上藥法丸形圓整規(guī)則、釋藥穩(wěn)定且重現(xiàn)性好；(2)緩釋微丸制備取緩釋包衣材料、增塑劑和致孔劑，加水攪拌混勻后制得包衣液，用包衣液對步驟(1)中的載藥丸芯進行包衣，包衣結束后，進一步干燥制得羥基紅花黃 色素A緩釋微丸。所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸，可進一步用于填充膠囊，制備羥基紅花黃色 素A膠囊劑，也可以通過控制適當?shù)奈⑼枇浇?jīng)包衣、壓片(如沖模為平?jīng)_)，進一步將微丸 壓制成片，制得羥基紅花黃色素A片劑。所述的羥基紅花黃色素A片劑，由所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸和輔料制成， 其中所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸的質量百分含量優(yōu)選為5% 15%，所述的輔料包 括片劑用填充劑、片劑用粘合劑、片劑用崩解劑、片劑用潤滑劑等常用輔料中的一種或多 種。所述的片劑用填充劑優(yōu)選微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖中的一種或多種。所述的片劑用粘合劑優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。所述的片劑用崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉中的一種或兩種。所述的片劑用潤滑劑優(yōu)選硬酯酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種。制備片劑時，所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸的粒徑優(yōu)選為80目 100目。本發(fā)明具有如下優(yōu)點本發(fā)明羥基紅花黃色素A緩釋微丸是直徑小于2. 5mm的丸劑，屬多單元型制劑，具 有載藥量大、局部刺激性小、生物利用度高和釋藥穩(wěn)定等優(yōu)點，適于制成中藥緩控釋制劑。 該羥基紅花黃色素A緩釋微丸在用藥后，能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的 制劑，具有減少給藥次數(shù)、維持血藥濃度持久穩(wěn)定、提高療效和安全性、以及降低毒副作用 等優(yōu)點。本發(fā)明羥基紅花黃色素A緩釋微丸嚴格控制衣膜組成、微丸處方以及對壓片工藝 條件進行進一步的優(yōu)化，使本發(fā)明制備的羥基紅花黃色素A緩釋微丸能夠進行壓片，而普 通的水分散體包衣和常規(guī)壓片工藝得到的微丸不能進行微丸壓片。本發(fā)明緩釋微丸片劑的 制備方法彌補了這一領域羥基紅花黃色素A緩釋微丸壓制成片的公開技術的空白，克服了 傳統(tǒng)片劑輔料和工藝會導致緩釋微丸衣膜的融合和破裂的技術問題。


圖1 圖5分別為實施例1 5制備的HSYA緩釋微丸膠囊或片劑累積釋放百分 率的溶出曲線；圖6為家兔口服HSYA水溶液及實施例5制備的HSYA緩釋微丸型片劑的體內(nèi)藥物 動力學曲線。
具體實施例方式實施例和對比試驗中的百分數(shù)均是指質量百分數(shù)，具體指明的除外。實施例1(1)載藥丸芯制備取羥基紅花黃色素A原料藥(純度為70%，山東綠葉天然藥 物研究開發(fā)有限公司)12g，作為填充劑的微晶纖維素(MCCPH101，德國J. Rettenmaier & Sobhne公司)68g，作為填充劑的乳糖(GranuLac200，德國美劑樂公司)20g，取上述原輔料 混合均勻，另取聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)(上海伯奧生物科技有限公司)配成質量分數(shù)為 5 %的水溶液作為黏合劑溶液，取4g黏合劑溶液與上述原輔料混合制備軟材，通過滾圓制粒機(Mini-250，深圳信宜特)對軟材進行擠出滾圓以制備載藥丸芯，工藝參數(shù)為0. 8mm孔 徑擠出板，擠出溫度10°C、滾圓速度lOOOr/min、滾圓時間5min，40°C干燥池后，去除細粉， 篩取20 25目篩微丸即得，產(chǎn)品得率(產(chǎn)品得率=微丸產(chǎn)量/投料量X 100% )為95% 士2%。取50g載藥丸芯以備下一步的包衣。(2)緩釋微丸制備取黏度為20CP的乙基纖維素水分散體(Surelease，卡樂康 包衣技術有限公司)，加入增塑劑和致孔劑，并加水稀釋，使最終包衣液中含有質量分數(shù) 為11%的乙基纖維素作為緩釋包衣材料、2%的中鏈甘油三酯和油酸作為增塑劑、以及 5%羥丙基甲基纖維素(HMPC E5，日本信越化學株式會社)作為致孔劑。維持包衣液攪拌狀 態(tài)，通過流化床(Mini-DPL型流化床包衣設備，重慶精工制藥機械有限責任公司)對50g載 藥丸芯進行底噴包衣，包衣工藝參數(shù)為包衣溫度35°C、霧化壓力0. 09士0. OlMpa，引風機頻 率20Hz，供液速度為1. 1 士0. lmL/min。包衣液用量為50g。包衣結束后取出微丸于40°C固 化Mh，取出，得到羥基紅花黃色素A緩釋微丸，產(chǎn)品得率(產(chǎn)品得率=緩釋微丸產(chǎn)量/投料 量 X100% )為 95% 士3%。(3)羥基紅花黃色素A緩釋微丸型膠囊制備用步驟⑵得到的羥基紅花黃色素A 緩釋微丸填充膠囊，得到羥基紅花黃色素A緩釋微丸型膠囊成品。實施例2(1)載藥丸芯制備工藝同實施例1中“(1)載藥丸芯制備”項下操作。(2)緩釋微丸型膠囊制備稱取丙烯酸乙酯結構單元與甲基丙烯酸甲酯結構單元 的摩爾比為2 1、分子量5X105 IOXlO5丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物樹脂水分 散體(優(yōu)特奇 NE 30D德國德固賽公司)，加入增塑劑和致孔劑，并加水稀釋，是最終包衣 液中含有質量分數(shù)為10%的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物樹脂作為緩釋包衣材料、 2%檸檬酸三乙酯作為增塑劑、以及羥丙基甲基纖維素(HMPC E5，日本信越化學株式會 社)作為致孔劑。維持包衣液攪拌狀態(tài)，通過流化床(Mini-DPL型流化床包衣設備，重慶精 工制藥機械有限責任公司)對50g載藥丸芯進行底噴包衣，包衣工藝參數(shù)為包衣溫度25°C、 霧化壓力0. 09士0.0IMpa，引風機頻率^Hz,供液速度為0.5士0. lmL/min。包衣液用量為 40g。包衣結束后取出微丸于40°C固化Mh，取出，得到羥基紅花黃色素A緩釋微丸，產(chǎn)品得 率為92士3% ；用得到的羥基紅花黃色素A緩釋微丸填充膠囊，得到羥基紅花黃色素A緩釋 微丸型膠囊成品。實施例3(1)載藥丸芯制備采用空白丸芯上藥法制備，取羥基紅花黃色素A原料藥(純度 為70%，山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司)12g，溶于水中，并加入黏合劑PVP K30(上 海伯奧生物科技有限公司)，使溶液中羥基紅花黃色素A和PVPK30的質量分數(shù)分別為12% 和5%。另取作為填充劑的微晶纖維素(MCC)空白丸芯GO目，日本旭化成化學公司)83g 于流化床(Mini-DPL型流化床包衣設備，重慶精工制藥機械有限責任公司)中37°C中預 熱20min后，進行羥基紅花黃色素A溶液的包衣，工藝參數(shù)為包衣溫度35°C、霧化壓力 0. 09士0. OlMpa，引風機頻率12Hz，供液速度為1. 1 士0. lmL/min。包衣液用量為IOOgo包衣 結束后取出微丸于40°C干燥池后，去除細粉，篩取20 25目篩微丸即可，產(chǎn)品得率約為 95%。
(2)緩釋微丸制備工藝同實施例1中“(2)緩釋微丸制備”項下操作，得到羥基 紅花黃色素A緩釋微丸，產(chǎn)品得率為96 士 1 % ；用得到的羥基紅花黃色素A緩釋微丸填充膠 囊，得到羥基紅花黃色素A緩釋微丸型膠囊成品。實施例4(1)載藥丸芯制備工藝同實施例3中“⑴載藥丸芯制備”項下操作。(2)緩釋微丸制備工藝同實施例2中“(2)緩釋微丸制備”項下操作，得到羥基紅 花黃色素A緩釋微丸，產(chǎn)品得率為93 士 2 % ；用得到的羥基紅花黃色素A緩釋微丸填充膠囊， 得到羥基紅花黃色素A緩釋微丸型膠囊成品。實施例5(1)載藥丸芯制備采用空白丸芯上藥法制備，取羥基紅花黃色素A原料藥(純度 為70%，山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司)llg，溶于水中，并加入黏合劑羥丙基甲基 纖維素(HMPC E5，日本信越化學株式會社)，使得最終包衣液中羥基紅花黃色素A和羥丙基 甲基纖維素的質量分數(shù)分別為11%和2% ；另取作為填充劑的微晶纖維素(MCC)空白丸芯 (80 100目，德國J. Rettenmaier & Sobhne公司)87g于流化床(Mini-DPL型流化床包 衣設備，重慶精工制藥機械有限責任公司)中，進行羥基紅花黃色素A溶液的包衣，工藝參 數(shù)為包衣溫度25°C、霧化壓力0. 09士O.OlMpa，引風機頻率20Hz，供液速度為0. 5士0. ImL/ min。包衣液用量為100g。包衣結束后取出微丸于40°C干燥池后，即可。(2)緩釋微丸制備工藝同實施例2中“(2)緩釋微丸制備”項下操作，得到羥基紅 花黃色素A緩釋微丸，產(chǎn)品得率為91 士0. 5%。(3)微丸壓片進一步進行壓片操作制備羥基紅花黃色素A微丸的片 劑。取通過步驟⑴和⑵得到的緩釋微丸20g，微晶纖維素(VivapurPHIO〗，德國 J. Rettenmaier&Sobhne公司)15g，乳糖(cellactose 80，德國美劑樂公司)2g，交聯(lián)聚維酮 (PVPP XL，國際特品公司ISP)0. lg。工藝采用手工填充壓片(DP-30單沖壓片機，北京國藥 龍立科技有限公司片；沖模為平?jīng)_，直徑6mm)，片重0. 3g，最終得到羥基紅花黃色素A緩釋 微丸型片劑。該片劑硬度經(jīng)測定(YD-1，天津市國銘醫(yī)藥設備有限公司)為3kg 4kg ；脆 碎度為0. 41 %，崩解度考察顯示15分鐘內(nèi)片劑全部崩解通過篩網(wǎng)，符合中國藥典2010年版 二部附錄制劑通則項下有關規(guī)定(脆碎度考察減失重量不超過；崩解度為15分鐘內(nèi)全 部崩解)。藥物累積釋放度對比實驗1釋放度考察羥基紅花黃色素A緩釋微丸型膠囊及片劑的釋放度分別按《中國藥典》2010版二 部附錄)(C溶出度測定法第一法和第二法操作，取實施例1 5方法制得的膠囊或片劑置于 900ml磷酸鹽緩沖液(0. 2M，pH = 6. 8)的釋放介質中(RCZ-8A智能溶出試驗儀，天津大學精 密儀器廠)，轉速分別為100轉/分鐘和50轉/分鐘，介質溫度37士0. 5°C，定時取樣5ml， 并補足空白pH = 6. 8磷酸鹽緩沖液5ml，樣品溶液以微孔濾膜過濾，紫外-可見分光光度 計(TU-1800紫外-可見分光光度計，北京普析通用儀器設備有限公司)401nm測定續(xù)濾液 吸收度，計算藥物累積釋放百分率。最后，分別對數(shù)據(jù)進行總結、歸納、處理之后進行繪圖， 分別如圖1 5所示。圖1 圖5所示，實施例1至5所制備的膠囊或片劑的累積釋放百分率，從各圖的對比、總體趨勢上看，實施例1 5制備的膠囊或片劑的累積百分率趨勢基本相同，圖形 差異較小，總體上呈現(xiàn)緩慢釋放的曲線，具有持久穩(wěn)定的血藥濃度，因此，可以說明實施例 1 5由緩釋微丸制成的膠囊和片劑，都具有良好的緩釋效果，能維持穩(wěn)定的血藥濃度。動物體內(nèi)藥物濃度對比實驗2動物體內(nèi)藥物動力學考察取雄性新西蘭大白兔共6只(2. 5kg)，隨機平分為兩組，一組為羥基紅花黃色素A 的水溶液組作為對照(15mg/kg)，另一組為實施例5制得的緩釋微丸的片劑(15mg/kg)。受 試家兔給藥前自由飲水并禁食12h，次日清晨分別單次口服實驗組制劑(實施例5制得的 HSYA緩釋微丸片劑)3片和等劑量的對照組(HSYA水溶液)。服藥時用約50ml水送服，同 時在給藥前0. 5h和給藥后0. 5、1、1 · 5、2、3、4、5、6、8、10、12h耳緣靜脈取血2ml置肝素化離 心管中，4000轉/分鐘離心lOmin，移取上層血漿，精密加入冷藏的10%三氯乙酸0. 3mL,渦 旋3min，12000r/min離心lOmin，吸取上清液，進行高效液相色譜分析(Agilentl200高效液 相色譜儀，Agilent公司，美國)。表1是家兔體內(nèi)的藥物動力學參數(shù)。最后，對數(shù)據(jù)進行總 結、歸納、處理之后進行繪圖，結果如圖6所示。表1.家兔口服HSYA水溶液及緩釋微丸(片劑)后的體內(nèi)藥物動力學參數(shù)(η = 3)
權利要求
1. 一種羥基紅花黃色素A緩釋微丸，包括載藥丸芯和緩釋包衣層，所述的載藥丸芯包 括填充劑、羥基紅花黃色素A和黏合劑，所述的緩釋包衣層包括緩釋包衣材料、增塑劑和致 孔劑，主要原料的質量百分比組成為 羥基紅花黃色素A 5 % 15 % ；
2.根據(jù)權利要求1所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸，其特征在于，所述的填充劑為微 晶纖維素、淀粉、糊精、蔗糖、無機鹽、甘露醇、乳糖中的一種或任意比例的多種。
3.根據(jù)權利要求1所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸，其特征在于，所述的黏合劑為聚 乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素中的一種或任意比例的多種。
4.根據(jù)權利要求1所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸，其特征在于，所述的緩釋包衣材 料為丙烯酸樹脂或乙基纖維素。
5.根據(jù)權利要求4所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸，其特征在于，所述的丙烯酸樹脂 為丙烯酸乙酯結構單元與甲基丙烯酸甲酯結構單元的摩爾比為2 1，分子量為5X105 IOXlO5的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物樹脂，丙烯酸乙酯結構單元、甲基丙烯酸甲 酯結構單元與甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯結構單元的摩爾比為1 2 0.1，分子量為 IX IO5 2X IO5的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物 樹脂，丙烯酸乙酯結構單元、甲基丙烯酸甲酯結構單元與甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯結 構單元的摩爾比為1 2 0.2，分子量為IXlO5 2X105的丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲 酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物樹脂中的一種或任意比例的多種；所述的乙基纖維素的黏度為4CP、7CP、10CP或20CP。
6.根據(jù)權利要求1所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸，其特征在于，所述的增塑劑為癸 二酸二丁酯、蓖麻油、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯、酒石酸酯、琥珀酸酯、中鏈甘油三酯、油 酸中的一種或任意比例的多種。
7.根據(jù)權利要求1所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸，其特征在于，所述致孔劑為聚乙 二醇、十二烷基硫酸鈉、乳糖、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或任意比例的 多種。
8.根據(jù)權利要求1所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸，其特征在于，所述的緩釋包衣層 包括輔料，所述的輔料為抗粘劑、遮光劑中的一種或任意比例的兩種；所述的抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸中的一種或任意比例的多種；所述遮光劑為二氧化鈦。
9.根據(jù)權利要求1 8任一項所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸的制備方法，其特征 在于，包括以下步驟(1)載藥丸芯制備將羥基紅花黃色素A和填充劑混合均勻，加入黏合劑制成軟材，再 將軟材制備成載藥丸芯；或者，取羥基紅花黃色素A溶于含黏合劑的水溶液中，制得羥基紅花黃色素A溶液；另填充劑 黏合劑取以填充劑為主要成分的空白丸芯進行羥基紅花黃色素A溶液的包衣，制備載藥丸芯；(2)緩釋微丸制備取緩釋包衣材料、增塑劑和致孔劑，分散于水中攪拌混勻制得包衣 液，用包衣液對步驟(1)中的載藥丸芯進行包衣，包衣結束后干燥得到羥基紅花黃色素A緩 釋微丸。
10.根據(jù)權利要求1 8任一項所述的羥基紅花黃色素A緩釋微丸在制備羥基紅花黃 色素A膠囊劑或羥基紅花黃色素A片劑中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種羥基紅花黃色素A緩釋微丸及其制備方法和應用。該緩釋微丸包括填充劑、羥基紅花黃色素A和黏合劑、水分散體、增塑劑、致孔劑，可以通過空白丸芯上藥法或藥物軟材制粒法制備載藥丸芯，然后再對載藥丸芯進行緩釋包衣，制得緩釋微丸，該制劑可進一步用于填充膠囊或者壓制成片。本發(fā)明還提供了一種羥基紅花黃色素A緩釋微丸的制備方法，其制備方法重現(xiàn)性好，便于控制，可實現(xiàn)量產(chǎn)。該羥基紅花黃色素A緩釋微丸具有載藥量大、局部刺激性小、生物利用度高和釋藥穩(wěn)定等優(yōu)點。
文檔編號A61K9/22GK102114003SQ20111004432
公開日2011年7月6日 申請日期2011年2月24日 優(yōu)先權日2011年2月24日
發(fā)明者韓旻, 高建青 申請人:浙江大學