專利名稱：一種頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂微球制劑，具體涉及一種頭孢呋辛酯脂微球固體制劑及其制備 方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。頭孢呋辛酯(Cefuroxime axetil, Cef tin)，化學(xué)名為(6R，7R) _7_[2-呋喃基 (甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯，分子式=C2tlH22N4OltlS,分子量為510. 48，結(jié)構(gòu)式如下頭孢呋辛酯是半合成第二代頭孢菌素類藥物，是具有廣譜抗菌活性頭孢呋辛的前 體藥物，于1988年由葛蘭素-威康公司推出，商品名為西力欣(CEFTIN)，國內(nèi)仿制藥品的商 品名為新君靈。頭孢呋辛酯對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌顯示抗菌活性，具有廣 譜、殺菌力強(qiáng)、對內(nèi)酰胺酶有內(nèi)在穩(wěn)定性，并有良好的人體藥代動力學(xué)等特點(diǎn)。研究表 明頭孢呋辛酯的體外滅菌活性與它同若干關(guān)鍵靶向蛋白的結(jié)合抑制細(xì)胞壁的合成有關(guān)。頭孢呋辛酯為白色或微黃色白色粉末，稍有特殊氣味，味苦，而且除了易溶于二氧 六環(huán)，溶于甲醇外，僅微溶于乙醇，難溶于乙醚，極不易溶于水。為此，頭孢呋辛酯上市的口 服制劑有顆粒劑、片劑、膠囊劑、干混懸劑。由于頭孢呋辛酯的溶解性較差，大部分上市制劑 均存在溶出度低，生物利用度低的缺陷。因此，提供一種溶解性好，溶出度高的制劑成為當(dāng) 今研究的熱點(diǎn)課題。脂質(zhì)體研究是當(dāng)前一個(gè)十分活躍的領(lǐng)域，脂質(zhì)體最早是指天然脂類化合物懸浮在 水中形成的具有雙層封閉結(jié)構(gòu)的泡囊，現(xiàn)在也可以由人工合成的磷脂化合物來制備。20世 紀(jì)60年代末Rahman等人首先將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用。近年來，脂質(zhì)體制備工藝逐步 完善，脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明。各種關(guān)于脂質(zhì)體的研制大大豐富了制劑的可選類型，具 體列舉如下。W02005/065658公開了一種頭孢呋辛酯顆粒，除了活性成分外，含有脂質(zhì)體成分的 脂肪酸蔗糖酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和崩解劑等。但除了一定程度上掩蓋頭孢 呋辛酯的苦味外，由于大分子糖類酯和共聚物的存在，其溶解性和穩(wěn)定性并不令人滿意，滲漏率高，而且生物利用率不高。英國葛蘭素集團(tuán)有限公司申請的CN1421206A披露了一種組合物，該組合物包含 顆粒狀的頭孢呋辛酯，這種顆粒用脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物的完整包衣進(jìn)行包衣，該包衣不溶于 水中，再加入增甜劑和結(jié)構(gòu)改善劑用于掩蔽口服給藥時(shí)頭孢呋辛酯的苦味。該專利技術(shù)中 頭孢呋辛酯包衣所用的主要材料為硬脂酸類水不溶性脂類，體外溶出較慢，制造工藝復(fù)雜。W02005/094791A1公開了用脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物涂覆頭孢呋辛酯來掩蓋苦味的方 法，為了降低在受熱情況下活性成分分解和形成雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，要求脂質(zhì)的熔點(diǎn)足夠高，以免 口服時(shí)在口腔即融化，但又不高到涂覆過程中活性成分本身熔化和/或化學(xué)降解，因此采 用熔點(diǎn)介于30°C至80°C，優(yōu)選40°C至70°C的脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物，例如脂肪酸或其一元醇 酯，固化油、脂肪、蠟、膽固醇、磷脂和甘油酯等。但該專利方法制得的頭孢呋辛酯脂質(zhì)體包 封率不高，滲漏率高，同時(shí)頭孢呋辛酯的溶解性并不理想，導(dǎo)致生物利用率不高。中國專利CN1939305A公開了一種頭孢呋辛酯脂質(zhì)體及其制備方法，由頭孢呋辛 酯、大豆卵磷脂和膽固醇組成，三者重量比例為1 2 2，制得的脂質(zhì)體提高了頭孢呋辛酯 的溶解性，但該專利制備方法較為繁瑣，而且該脂質(zhì)體的包封率較低，滲漏率高，穩(wěn)定性不 好。如果能將頭孢呋辛酯制成脂微球，則有望克服現(xiàn)有的頭孢呋辛酯制劑存在的一系 列問題，改善藥物的溶解性、穩(wěn)定性、滲出率，從而提高藥物的溶出度和生物利用度，降低毒 副作用，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，改進(jìn)治療速度和治療效果。不過，制備脂微球的挑戰(zhàn)在于選擇適當(dāng)?shù)某煞趾椭品?。由于脂微球的性質(zhì)如溶解 性、穩(wěn)定性、滲出率、包封率、在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間、生物利用度和毒副作用等與脂微球的組成 直接地密切相關(guān)，而脂質(zhì)體的組成與所要包封的藥物性質(zhì)直接地密切相關(guān)，因此，選擇什么 樣的成分形成具有良好品質(zhì)的頭孢呋辛酯脂微球是亟待解決的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠克服上述缺陷的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，希 望能夠提高頭孢呋辛酯的溶解性，從而有利于藥物制劑的溶出，改善制劑的生物利用度，同 時(shí)增加制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性。本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，采用一般的乳化劑和膽固醇為膜材料制備的脂微球在高溫 40°C，相對濕度75%加速試驗(yàn)下，穩(wěn)定性和包封率不佳。經(jīng)過長期認(rèn)真的研究以及大量篩選 試驗(yàn)，本發(fā)明人最終篩選到阿拉伯膠、去氧膽酸鈉和聚山梨酯80這三種材料的組合。具體 做法是，先將頭孢呋辛酯和阿拉伯膠、去氧膽酸鈉和聚山梨酯80制成脂微球，再和藥學(xué)上 可接受的其他輔料制成固體制劑。出乎意料的發(fā)現(xiàn)阿拉伯膠、去氧膽酸鈉和聚山梨酯80三 種材料的組合，能夠解決脂微球的穩(wěn)定性差和包封率不佳的問題，獲得意想不到的技術(shù)效 果，從而提供了質(zhì)量優(yōu)良的脂微球以及由此獲得的固體制劑。本發(fā)明提供的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，由特別選定的頭孢呋辛酯、阿拉伯膠、 去氧膽酸鈉和聚山梨酯80以特定的重量配比制成，各組分的重量份數(shù)比例為頭孢呋辛酯1份阿拉伯膠3-11份去氧膽酸鈉0.4-8份
聚山梨酯801.5-10份。另一方面，本發(fā)明提供上述頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的制備方法，該方法包 括將阿拉伯膠、去氧膽酸鈉和聚山梨酯80加入純化水中，再加入頭孢呋辛酯混合均 勻，70-90°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻 機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液，然后冷凍干燥或噴霧干燥，得到脂微球。再一方面，本發(fā)明提供頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，其包括上述頭孢呋辛酯脂微 球以及5-30份藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，基于1重量份頭孢呋辛酯。本發(fā)明提供的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的溶出度得到改善，生物利用度提高， 穩(wěn)定性高，同時(shí)增加制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試 驗(yàn)數(shù)據(jù)證明作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減 少藥物劑量等。本發(fā)明提供的頭孢呋辛酯脂微球制備方法簡單，容易操作，包封率高，適合于工業(yè)
化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)會隨著這些 描述而變得更為清楚。一方面，本發(fā)明提供頭孢呋辛酯脂微球，其由包括以下重量配比的組分的原輔料 制成頭孢呋辛酯1份阿拉伯膠3-11份去氧膽酸鈉0. 4-8份聚山梨酯801.5-10份。在本發(fā)明頭孢呋辛酯脂微球的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述原料包括頭孢呋辛酯1份阿拉伯膠4-7份去氧膽酸鈉1. 8-5份聚山梨酯802. 5-3份。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述原料由上述重量配比的成份構(gòu)成。雖然不想受到理論限制，本發(fā)明的效果可能是阿拉伯膠、去氧膽酸鈉和聚山梨酯 80三種材料共同和/或協(xié)同作用的結(jié)果。其中，阿拉伯膠(也稱為阿拉伯樹膠)是一種天然植物膠，為淡黃色的塊或白色粉 末，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，主要包括樹膠醛糖、半乳糖、葡萄糖醛酸等，是分子量為22-30萬的高分 子電解質(zhì)，加水則緩慢地溶解成濃厚無味的粘稠劑。阿拉伯膠可在大腸中被部分降解。它 可以為人體補(bǔ)充纖維素，與淀粉和麥芽糊精相比，其能量值還不到一半。阿拉伯膠具有高 度的可溶解性，平常的膠類在溶水的過程中僅能最多加進(jìn)約5 8%的膠體而已即達(dá)飽和， 而阿拉伯膠與水的混合比則可高達(dá)60%，在高含量時(shí)能有非常高的黏度表現(xiàn)。因其為水性 膠，故不會溶解於油與酒精，但若酒精含量低于15%時(shí)，則可以溶解。另外，阿拉伯膠具有良好的乳化特性，特別適合于水包油型乳化體系，它還具有良好的成膜特性；做為微膠囊成膜 劑用于將香精油或其它液體原料轉(zhuǎn)換成粉末形式，可以延長風(fēng)味品質(zhì)并防止氧化。阿拉伯 膠能阻礙糖晶體的形成，用于糖果中作抗結(jié)晶劑，防止晶體析，也能有效地乳化奶糖中的奶 脂，避免溢出。去氧膽酸鈉又名脫氧膽酸鈉，為白色結(jié)晶性粉末，類似膽汁氣味，有強(qiáng)烈苦味，易 吸濕，易溶于水，微溶于無水醇，不溶于醚。主要用作細(xì)菌培養(yǎng)基的選擇性抑制劑，也用作陰 離子去垢劑，用于抽提膜受體和其它的膜蛋白，也用于核分離。聚山梨酯80 (Polysorbate 80)又名吐溫80，為淡黃色至橙黃色的黏稠液體；微有 特臭，在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在礦物油中極微溶解，是液體制劑中常用的表面 活性劑的一種，為油/水型乳化劑。可用作穩(wěn)定劑、擴(kuò)散劑、抗靜電劑、纖維潤滑劑等，可由 山梨糖醇酐單油酸酯和氧化乙烯反應(yīng)制得。是常用的藥用輔料，起到增溶劑和乳化劑的作用。由于阿拉伯膠、去氧膽酸鈉和聚山梨酯80的協(xié)同促進(jìn)效果，本發(fā)明的頭孢呋辛酯 脂微球具有良好的溶解性、藥物溶出性、穩(wěn)定性和生物利用度，具體如實(shí)施例和試驗(yàn)例部分 所述。另一方面，本發(fā)明提供上述頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的制備方法，該方法包 括將阿拉伯膠、去氧膽酸鈉和聚山梨酯80加入純化水中，再加入頭孢呋辛酯混合均 勻，70-90°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻 機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液，然后冷凍干燥或噴霧干燥，得到脂微球。在本發(fā)明頭孢呋辛酯脂微球固體制劑制備方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所用組織 搗碎器為JJ-2B型高速組織搗碎機(jī)，用于剪切的轉(zhuǎn)速為12000-15000r/min，剪切攪拌的時(shí) 間為10-20分鐘。其中，作為高壓乳勻機(jī)，可以使用型號為NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司 進(jìn)口的高壓乳勻機(jī)，其最大工作壓力1500bar，產(chǎn)量10L/hr，優(yōu)選循環(huán)乳化4_5次。再一方面，本發(fā)明提供頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，其包括上述頭孢呋辛酯脂微 球以及5-30份藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，基于1重量份頭孢呋辛酯。在本發(fā)明頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接收的載 體或賦形劑為10-20重量份，基于1重量份頭孢呋辛酯。在實(shí)踐中，考慮到藥物的有效劑量和用藥的便利性，在本發(fā)明的頭孢呋辛酯脂微 球固體制劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，頭孢呋辛酯的規(guī)格用量為0. 125g、0. 25g和0. 5g在本發(fā)明頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，該固體制劑包括片劑、 顆粒劑、膠囊劑、分散片和干混懸劑等口服制劑。在本發(fā)明的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑中，所用的藥學(xué)可接受的載體或賦形劑 (也稱為藥用輔料)選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑、助流劑、芳香劑及其組 合。各種要用輔料的用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各輔料在固體制劑中的一般用量進(jìn)行 選擇，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，稀釋劑可以選自淀粉、糖粉、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、 糊精、甘露醇中的一種或幾種，優(yōu)選為淀粉和微晶纖維素。
進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，崩解劑可以選自羧甲淀粉鈉、干淀粉、低取代羥丙纖維素、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種的組合，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧 甲淀粉鈉。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，甜味劑可以選自甘露醇、蔗糖、異麥芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、 大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精鈉、甜蜜素和安賽蜜中的一種或幾種，優(yōu)選為蔗糖 和甘露醇。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，粘合劑可以選自羥丙甲纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素 鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種，優(yōu)選為聚維酮K30。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，助流劑或潤滑劑可以選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂 酸鋅、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或多種的組合，優(yōu)選為硬脂酸鎂。如上所述，各種要用輔料的用量在所規(guī)定的范圍內(nèi)，同時(shí)，各種要用輔料的總重量 還應(yīng)滿足前述的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑組成要求，即，基于1重量份頭孢呋辛酯，各種 要用輔料的總重量為5-30重量份，優(yōu)選10-20重量份。再一方面，頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)制備頭孢呋辛酯脂微球；(2)頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的制備將步驟⑴中所得頭孢呋辛酯脂微球和 藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，制備頭孢呋辛酯脂微球固體制劑。其中，制備頭孢呋辛酯脂微球的步驟(1)如前所述，將阿拉伯膠、去氧膽酸鈉和聚 山梨酯80加入純化水中，再加入頭孢呋辛酯混合均勻，70-90°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)， 采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液，然后冷凍干燥 或噴霧干燥，得到脂微球。優(yōu)選地，其中所述藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、矯 味劑、潤滑劑、助流劑、芳香劑及其組合，具體如上所述。在本發(fā)明的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的制備方法中，步驟( 包括將制得的脂 微球和其他輔料混合均勻，制濕粒烘干或直接混合，再壓片或分裝，制得頭孢呋辛酯脂微球 固體制劑。本發(fā)明提供的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑及其制備方法，優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在以下幾個(gè)方(1)通過將活性成分頭孢呋辛酯制成脂微球，大大提高了頭孢呋辛酯的溶解性，增 加了藥物制劑的溶出度，從而提高了人體的生物利用度，解決了目前該課題存在的難題；(2)脂微球?qū)钚猿煞值陌蟠筇岣吡似滟|(zhì)量穩(wěn)定性，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，減少 了毒副作用，療效更加顯著；(3)脂微球制備方法簡單，容易操作，包封率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。在本文中，如果沒有特別地說明，含量或用量都以重量份計(jì)，所采用的裝置、儀器、 原料、物質(zhì)、用量、方法、時(shí)間、適度及其他條件都為本領(lǐng)域眾所周知的，或者是本領(lǐng)域技術(shù) 人員根據(jù)申請的描述結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)可以獲得的。實(shí)施例以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例以及使用的 制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對本發(fā)明進(jìn)行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例1頭孢呋辛酯脂微球片劑的制備所用原輔料如下頭孢呋辛酯阿拉伯膠去氧膽酸鈉聚山梨酯80淀粉微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉聚維酮K30硬脂酸鎂制備工藝(1)將500g阿拉伯膠、225g去氧膽酸鈉和312. 5g聚山梨酯80加入2000ml純化 水中，再加入125g頭孢呋辛酯混合均勻，90°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器 剪切攪拌20min，轉(zhuǎn)速12000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液，然 后冷凍干燥，得到脂微球。(2)將制得的脂微球和800g淀粉、200g微晶纖維素、200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混 合均勻，再加入8%聚維酮K30的50%乙醇溶液制備軟材，20目篩制濕粒，60°C烘干，18目 篩整粒，加入50g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包胃溶薄膜衣，增重為素片的2.2%，制得頭孢 呋辛酯脂微球片劑1000片。實(shí)施例2頭孢呋辛酯脂微球膠囊劑的制備所用原輔料如下頭孢呋辛酯阿拉伯膠去氧膽酸鈉聚山梨酯80微晶纖維素羧甲淀粉鈉聚維酮K30滑石粉制備工藝(1)將875g阿拉伯膠、625g去氧膽酸鈉和375g聚山梨酯80加入9000ml純化水 中，再加入125g頭孢呋辛酯混合均勻，70°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器剪 切攪拌lOmin，轉(zhuǎn)速15000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液，然后
噴霧干燥，得到脂微球。(2)將制得的脂微球和IOOOg微晶纖維素、500g羧甲淀粉鈉混合均勻，再加入5% 聚維酮K30的80%乙醇溶液制備軟材，30目篩制濕粒，60°C烘干，20目篩整粒，加入IOOg滑 石粉混合均勻，填充膠囊，制得頭孢呋辛酯膠囊1000粒。
8
125g 500g 225g 312. 5g 800g 200g 200g 50g 50g
125g 875g 625g 375g IOOOg 500g 20g IOOg
實(shí)施例3頭孢呋辛酯脂微球顆粒劑的制備所用原輔料如下頭孢呋辛酯125g阿拉伯膠625g去氧膽酸鈉375g聚山梨酯80325g蔗糖1500g山梨醇600g阿斯帕坦200g聚維酮K30IOOg制備工藝(1)將625g阿拉伯膠、375g去氧膽酸鈉和325g聚山梨酯80加入7000ml純化水
中，再加入125g頭孢呋辛酯混合均勻，80°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器剪 切攪拌15min，轉(zhuǎn)速13000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液，然后 噴霧干燥，得到脂微球。(2)將制得的脂微球和1500g蔗糖、600g山梨醇、200g阿斯帕坦混合均勻，再加入 5%聚維酮K30的20%乙醇溶液制備軟材，24目篩制濕粒，60°C烘干，20目篩整粒，裝袋，制 得頭孢呋辛酯顆粒1000袋。實(shí)施例4頭孢呋辛酯脂微球干混懸劑的制備所用原輔料如下頭孢呋辛酯125g阿拉伯膠500g去氧膽酸鈉625g聚山梨酯80312. 5g蔗糖1300g木糖醇800g三氯蔗糖IOOg羧甲基纖維素鈉200g制備工藝(1)將500g阿拉伯膠、625g去氧膽酸鈉和312. 5g聚山梨酯80加入5000ml純化 水中，再加入125g頭孢呋辛酯混合均勻，80°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器 剪切攪拌15min，轉(zhuǎn)速15000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液，然
后噴霧干燥，得到脂微球。(2)將制得的脂微球和1300g蔗糖、800g木糖醇、IOOg三氯蔗糖和200g羧甲基纖 維素鈉混合均勻，裝袋，制得頭孢呋辛酯干混懸劑1000袋。實(shí)施例5頭孢呋辛酯脂微球分散片的制備的所用原輔料如下頭孢呋辛酯125g阿拉伯膠875g
去氧膽酸鈉225g聚山梨酯80375g微晶纖維素800g乳糖200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 200g硬脂酸鎂50g制備工藝(1)將875g阿拉伯膠、225g去氧膽酸鈉和375g聚山梨酯80加入6000ml純化水 中，再加入125g頭孢呋辛酯混合均勻，90°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器剪 切攪拌lOmin，轉(zhuǎn)速12000r/min，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化5次，得乳化液，然后 冷凍干燥，得到脂微球。(2)將制得的脂微球和800g微晶纖維素、200g乳糖、200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混 合均勻，再加入2%羥丙甲纖維素水溶液制備軟材，20目篩制濕粒，60°C烘干，18目篩整粒， 加入50g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，制得頭孢呋辛酯分散片1000片。對比例1頭孢呋辛酯脂微球片劑的制備所用原輔料如下頭孢呋辛酯125g阿拉伯膠250g去氧膽酸鈉20g聚山梨酯80312. 5g淀粉800g微晶纖維素200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 200g聚維酮K3050g硬脂酸鎂50g制備工藝與實(shí)施例1相同，制得頭孢呋辛酯脂微球片劑1000片。對比例2頭孢呋辛酯脂微球片劑的制備所用原輔料如下頭孢呋辛酯125g阿拉伯膠500g去氧膽酸鈉225g聚山梨酯80125g淀粉800g微晶纖維素200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 200g聚維酮K3050g硬脂酸鎂50g制備工藝與實(shí)施例1相同，制得頭孢呋辛酯脂微球片劑1000片。對比例3頭孢呋辛酯脂微球片劑的制備
權(quán)利要求
1.一種頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，其由包括以下重量配比的組分的原輔料制成 頭孢呋辛酯1份阿拉伯膠3-11份去氧膽酸鈉0. 4-8份聚山梨酯801.5-10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，其特征在于，所述原輔料包括 以下重量配比的組分頭孢呋辛酯1份阿拉伯膠4-7份去氧膽酸鈉1. 8-5份聚山梨酯802. 5-3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，其特征在于，所述原 輔料由所述重量配比的組分構(gòu)成。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的制備方法，該方法包括將阿拉伯膠、去氧膽酸鈉和聚山梨酯80加入純化水中，再加入頭孢呋辛酯混合均勻， 70-90°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經(jīng)高壓乳勻機(jī) 循環(huán)乳化，得乳化液，然后冷凍干燥或噴霧干燥，得到脂微球。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，用于剪切的轉(zhuǎn)速為12000-15000r/min，剪 切攪拌的時(shí)間為10-20分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，攪拌時(shí)間優(yōu)選為 60-90min。
7.一種頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，其包括上述頭孢呋辛酯脂微球以及5-30份藥學(xué) 上可接受的載體或賦形劑，優(yōu)選10-20份藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，基于1重量份頭孢 呋辛酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，其為片劑、顆粒劑、膠囊劑、分 散片或干混懸劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8或9任一項(xiàng)所述的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，其特征在于，藥學(xué)可 接受的載體或賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑、助流劑、芳香劑及 其組合ο
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的制備方法，該方 法包括以下步驟(1)制備頭孢呋辛酯脂微球，如權(quán)利要求4或5中所述；(2)頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的制備將步驟(1)中所得頭孢呋辛酯脂微球和藥學(xué) 上可接受的載體或賦形劑混合，制備頭孢呋辛酯脂微球固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢呋辛酯脂微球固體制劑，其由包括以下重量配比的組分的原輔料制成1份頭孢呋辛酯，3-11份阿拉伯膠，0.4-8份去氧膽酸鈉，1.5-10份聚山梨酯80。本發(fā)明提供的頭孢呋辛酯脂微球固體制劑的溶出度得到改善，生物利用度提高，穩(wěn)定性高，同時(shí)增加制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性適合體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明作為藥物載體可以提高藥物治療指數(shù)、提高制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，減少毒副作用，并減少藥物劑量等。
文檔編號A61K47/36GK102091044SQ20111003026
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月27日
發(fā)明者廖愛國 申請人:海南美大制藥有限公司