專(zhuān)利名稱：高效抑制丙型肝炎病毒的多環(huán)化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型大環(huán)狀多環(huán)化合物、及其制備方法和用途，尤其涉及一種用 于抑制丙型肝炎病毒的新型大環(huán)狀多環(huán)化合物，以及用于制備該化合物的不同類(lèi)型小分子 中間體和新型的三環(huán)雜環(huán)小分子單體(Building Blocks)。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多數(shù)非甲非乙型肝炎主要病原體。丙型肝炎病毒 感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。由于丙型肝炎病毒的感染人數(shù)估計(jì)已達(dá)5-15%的 世界人口，卻沒(méi)有非常有效的疫苗或治療藥物，故丙型肝炎病毒感染可被視為一種迫切的 人類(lèi)健康問(wèn)題。參考 WO 89/04669 ；Lavanchy, J. ViralH印atitis，1999，6，35-47 ;Alter， J. Hepatology,31(Suppl. 1)，1999，88-91 ；禾口Alberti et al, J. Hepatology,31 (Suppl. 1)， 1999，17-24.丙型肝炎病毒是一種黃病毒科(Flaviviridae)正單鏈RNA病毒，其基因組含有 大約10000個(gè)核苷酸并編碼約3000個(gè)氨基酸之聚合蛋白。它包括一個(gè)核衣殼蛋白(C)和 包膜蛋白(El和E2)，和一些非結(jié)構(gòu)蛋白(NSl，NS2, NS3, NS4a, NSfe和NS5b)。NS3蛋白 分解酶具有絲氨酸蛋白酶活性，被認(rèn)為是病毒復(fù)制和感染機(jī)制之必需要素。NS3蛋白分解 酶之必需性可藉由變異黃熱病病毒NS3蛋白酶減少病毒感染之事實(shí)而推定[參考Chamber et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990,87,8898-8902 ；Rice et al, J.Virol.2000, 74(4)2046-51]。此外，HCV NS3 絲氨酸蛋白酶被發(fā)現(xiàn)有利于 NS3/NS4a，NS4a/NS4b, NS4b/ NS5a,NS5a/NS5b等接合處蛋白裂解，而負(fù)責(zé)在病毒復(fù)制過(guò)程中四個(gè)病毒蛋白之生成(參考 US 2003/0207861)。因此，HCV NS3絲氨酸蛋白酶己成為治療丙型肝炎病毒感染之最具吸 引力之標(biāo)的靶點(diǎn)。由于缺乏與丙型肝炎病毒感染相關(guān)之免疫或緩解方法，由丙型肝炎病毒引起 的病毒感染較其他形式的肝炎更難以治療。目前唯一可用的抗-HCV療法是-干擾 素(interferon)，干擾素-alpha (interferon-alpha) / 禾 1J 巴韋林(ribavirin)組合， 和聚乙二醇干擾素-alphabegylated interferon-alpha) 0然而，這些療法(干擾素 (interferon) -alpha,或干擾素-alpha (interferon-alpha) / 禾Ij 巴韋林(ribavirin)組合) 之效果包括持續(xù)性有效反應(yīng)率僅低于50%，且患者遭受極大的副作用。參考Walker，DDT, 1999，4，518-529 ；Weiland,FEMS Microbial. Rev. 1999，14，279-288 ；and WO 02/18369。所 以有必要開(kāi)發(fā)更具有效性與更好耐受性之丙型肝炎病毒治療藥物。具潛力的HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑可由以下專(zhuān)利及文獻(xiàn)中找到，參 考 W02010033466， W02010075127, US20100003214, US20100022578, US20100029715, US20100041889, W02009134624, W02009010804, US20090269305， W02008057209, W02008057208, W02007015787, W02005037214, W0200218369, W0200009558, W0200009543, W0199964442, W0199907733, W0199907734, W0199950230, W0199846630, WO 199817679， US5, 990，276，Dunsdon et al,Biorg. Med. Chem. Lett. 2000，10，1571-1579 ；Llinas-Brunetet al, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000,10, 2267-2270 ；and S. LaPlante et al. , Biorg. Med. Chem. Lett. 2000，10，2271-2274。此外，其他HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑，如2007年2月8日公布的Tibotec公 司與Medivir公司專(zhuān)利W02007/014920，公開(kāi)了關(guān)于喹啉及異喹啉衍生的N-接合絲氨酸類(lèi) 氨基甲酸酯大環(huán)多肽化合物；Abbott公司專(zhuān)利W02008/074035于2008年6月19日公開(kāi)了 一種特殊環(huán)烷衍生的直鏈多肽化合物；Achi 11 ion公司專(zhuān)利W02008/106130 (于2008年9月 4日公布)所公開(kāi)的由特殊哌啶所衍生的直鏈和大環(huán)多肽化合物；2008年5月15日公布的 專(zhuān)利W02008/057209 (Merck公司)，則公開(kāi)了從HCV NS3絲氨酸蛋白酶P2位置上的芳香環(huán) 連接而成的大環(huán)多肽化合物；而2007年2月8日公布的Phenomix公司專(zhuān)利W02007/016476 所公開(kāi)的是以特殊硼酸酯接合在HCV NS3絲氨酸蛋白酶Pl位置上形成的直鏈多肽化合物； Enanta公司專(zhuān)利W02008/134397 (于2008年11月6日公布)所公開(kāi)的則是用胼基連接 于HCV NS3絲氨酸蛋白酶P3位置上所衍生的直鏈多肽化合物；另外，hterMune公司專(zhuān)利 US2005/(^67018(于2005年12月1日公布)中公開(kāi)了一種HCVNS3絲氨酸蛋白酶P2位置 上的芳香環(huán)與飽和雜環(huán)形成的雙環(huán)稠環(huán)所衍生的大環(huán)多肽化合物。上述專(zhuān)利中提到的化合物，在HCV NS3絲氨酸蛋白酶P2位置上所具備的官能基， 皆為較單純的單環(huán)或雙環(huán)芳香雜環(huán)或稠環(huán)所衍生的芳香官能團(tuán)。眾所周知，在HCV NS3絲氨 酸蛋白酶上此P2位置的對(duì)應(yīng)區(qū)域存在著較平坦的親脂性區(qū)塊，為了進(jìn)一步增強(qiáng)抑制活性， 有必要設(shè)計(jì)一種更有親脂性特征、更有效的特殊的芳香雜環(huán)所形成的三環(huán)稠環(huán)官能團(tuán)的化 合物。目前一些國(guó)際知名的制藥公司等研發(fā)的抑制丙型肝炎病毒的不同類(lèi)型的大環(huán)狀藥物 已在歐美和日本等國(guó)家進(jìn)入臨床I-II期試驗(yàn)，其中大環(huán)狀丙肝藥物結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)是設(shè)計(jì)以 14-18元環(huán)為主連接5元環(huán)等不同氨基酸和單體通過(guò)酰胺鍵和烯烴雙鍵等合成的大環(huán)狀化 合物。而本發(fā)明所公開(kāi)的相關(guān)具有特殊的芳香雜環(huán)所形成的新型三環(huán)稠環(huán)官能團(tuán)的化合物 Ia-Ib，正是根據(jù)這樣的需求所設(shè)計(jì)制備的新型HCV NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的目 的是通過(guò)以大環(huán)狀化合物為主的結(jié)構(gòu)上引進(jìn)不同的多環(huán)化合物單體，通過(guò)優(yōu)化新型大環(huán)狀 多環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)提高抑制丙型肝炎病毒的生物活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決上述丙型肝炎病毒的抑制和治療中所遇到的困境、解決目前沒(méi)有 有效藥物抑制治療丙型肝炎病毒的困境，設(shè)計(jì)合成了新型大環(huán)狀的HCV-NS3絲氨酸蛋白酶 抑制劑，可用于抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，有效治療丙型肝炎病毒(HCV)感染。本發(fā)明通過(guò) 在大環(huán)狀化合物為主的結(jié)構(gòu)上引進(jìn)不同的多環(huán)化合物功能團(tuán)取代基，通過(guò)優(yōu)化新型大環(huán)狀 多環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)，從而提高大環(huán)狀化合物抑制丙型肝炎病毒的生物活性，為有效抑制丙 型肝炎病毒的大環(huán)狀多環(huán)化合物的進(jìn)一步優(yōu)化和臨床應(yīng)用，提供更多更好的選擇。本發(fā)明的第一方面提供一種新型的式Ia或Λ的大環(huán)狀多環(huán)化合物
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式為式Ia或Λ的大環(huán)狀多環(huán)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于在式Ia和Λ中， m = 0、1 或 2 ;n = 0、1 或 2 ； ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ； “=”為單鍵或雙鍵；“=”為單鍵時(shí)，Djj1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、或亞甲基(-CRbRc-)； R10為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷 硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧 基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)；“二”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺?；2-C15雜環(huán)胺 基磺酰基、或C6-C15芳胺基磺酰基；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基 、石肖基、C1-C15焼基、C3-C15環(huán)焼基、C6-C15方基、 C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜 環(huán)氧基羰基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基 羰基、C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或 C1-C15胺基磺酰胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接。L 為氧、硫、亞砜(-S0-)、砜(-SO2-)、羰基、亞甲基(-CRbRc-)、C1-C15 烯基(-CRb = CRc-)、C1-C15烷氧基、C2-C15雜環(huán)基、C2-C15雜環(huán)基氧基、C1-C15胺基(-NRa-)、C1-C15烷氧基 羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、或C6-C15芳氧基羰基；T為氮(N)、氧(0)或CH;U為碳(C)、硫(S)、亞砜(-S0-)、磷(P)或磷酸酯； W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； Y為氮(N)或CH ；Z為氫、羥基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15環(huán)烷氧基、C1-C15烷基胺 基、C3-C15環(huán)烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳胺基、C4-C15雜環(huán)芳胺基、c「c15 烷基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15 環(huán)烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷胺基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷胺基磺酰胺 基、C6-C15芳胺基磺酰胺基、C1-C15脲基、C1-C15硫脲基、C1-C15磷酸酯、或C1-C15硼酸酯；R1和R2各自獨(dú)立地為氫(H)、羥基_、胺基(-NH2)、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15 烷氧基、C3-C15環(huán)烷氧基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷基胺基、C3-C15環(huán)烷基胺基、C2-C15雜 環(huán)胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15烷氧基羰基胺基、C6-C15芳氧基羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺 基、C3-C15環(huán)烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、c6-c15芳基磺酰胺基、或C1-C15胺基磺酰胺 基；R3> R4> R5、和R6各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、 C1-C15烷氧基、C1-C15烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳基胺基、C1-C15烷基磺 酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15胺基磺酰胺基；R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、 C1-C15烷硫基X1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于在式Ia和Λ中， m = 0、1 或 2 ;n = 0、1 或 2 ； ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ； “=”為單鍵或雙鍵；“=”為單鍵時(shí)，Djj1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、或亞甲基(-CRbRc-)； Riq為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫 基、C1-C8燒氧基羰基、C1-C8燒胺基羰基、C1-C8燒基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、 C6-C12芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)；“=”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12 芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、CfC8胺基羰基、C1-C8胺基磺?；?、C2-C8雜環(huán)胺基磺酰基、 C6-C12芳胺基磺酰基；Rb和Rc獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基W1-C8烷基、C2-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧 基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、 C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8雜環(huán)胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰 基胺基W1-C8烷基磺酰胺基、c2-c8雜環(huán)磺酰胺基、c6-c12芳基磺酰胺基、或C1-C8胺基磺酰胺 基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接；L為氧、硫、亞砜(-S0-)、砜(-SO2-)、羰基、次/亞甲基(-CRbRc-)、C1-C8烯基(-CRb = CRc-)、C1-C8烷氧基、C2-C8雜環(huán)基、C2-C8雜環(huán)基氧基、C1-C8胺基(-NRa-)、C1-C8烷氧基羰基、 C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、或C6-C12芳氧基羰基； T為氮(N)、氧(0)或CH;U為碳(C)、硫(S)、亞砜(-S0-)、磷(P)或磷酸酯； W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； Y為氮(N)或CH ；Z為氫、羥基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C8烷基胺基、 C3-C8環(huán)烷基胺基、C2-C8雜環(huán)胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳胺基、C4-C12雜環(huán)芳胺基、C1-C8烷基 磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、CfC8烷氧基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷氧 基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷胺基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷胺基磺酰胺基、C6-C12 芳胺基磺酰胺基、C1-C8脲基、C1-C8硫脲基、C1-C8磷酸酯、或C1-C8硼酸酯；R1和R2各自獨(dú)立地為氫(H)、羥基(OH)、胺基(-NH2) X1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基,C1-C8烷 氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基胺基、C3-C8環(huán)烷基胺基、C2-C8雜環(huán)胺基、 C6-C12芳基胺基、C1-C8烷氧基羰基胺基、C6-C12芳氧基羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8 環(huán)烷基磺酰胺基、C2-C8雜環(huán)磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8胺基磺酰胺基；R3、R4、R5、和R6各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8 烷氧基、C1-C8烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、 C2-C8雜環(huán)磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8胺基磺酰胺基；R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于在式Ia和Λ中， m=l;n = l 或 2; p = l;q=l;r = 0、l 或 2;“ 二 ”在DiE1和G雜環(huán)中為單鍵；E和E1各自獨(dú)立地為亞甲基(-CH2-)，D和G各自 獨(dú)立地為氧；Rki為氫；一端與大環(huán)中環(huán)丙胺基連接的“=”為雙鍵； r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； L為亞甲基(-CH2-)； T為氮(N)或CH ； U為碳(C)； W和X為氧(0)； Y為氮(N)或CH ；Z為羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6環(huán)烷基磺酰胺基或C6-Cltl芳基磺酰 胺基；R1為胺基(NH2)、C1-C6烷基胺基、C6-C10芳基胺基、C1-C6烷基磺酰胺基、C2-C6雜環(huán)磺酰 胺基或C1-C6烷氧基羰基胺基；R2、R3、R4、R5、和R6各自獨(dú)立地為氫；R7、R8和R9各自獨(dú)立地為氫。
5.結(jié)構(gòu)式為式IIa或IIb的多環(huán)化合物IIaIIb其中，ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ；“=”為單鍵或雙鍵；“=”為單鍵時(shí)，Djj1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、或亞甲基(-CRbRc-)； Rici為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C2tl烷基、C3-C2tl環(huán)烷基、C1-C2tl烷氧基、C1-C2tl烷C1-C20 ^￠1 ^ C1-C20 ^ !^ C1-C20 ^! ^ C6-C20 ^7 ^ C6-C20 基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C2tl雜環(huán)；“=”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C I-C20 焼基、C3-C20 環(huán)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)芳基、C1-C20烷氧基羰基、 C6-C20芳氧基羰基、C2-C20雜環(huán)氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺?；?、C2-C20雜環(huán)胺 基磺?；?、或C6-C2tl芳胺基磺酰基；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基 、石肖基、C1-C20焼基、C3-C20環(huán)焼基、C6-C20方基、 Ci-C20焼氧基、C1-C20焼硫基、C1-C20焼氧基幾基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基幾基、 C2-C20 雜 環(huán)氧基羰基、C2-C2tl雜環(huán)芳基、C1-C2tl烷基胺基、C2-C2tl雜環(huán)胺基、C6-C2tl芳基胺基、C1-C2tl胺基 羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20雜環(huán)磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或 C1-C20胺基磺酰胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； Y為氮(N)或CH ；Z為氫、羥基、C1 "C20 焼基、C3-C20 環(huán)烷基、C1-C2tl烷氧基、C3-C2tl環(huán)烷氧基、C1-C20烷基胺 基、C3-C20環(huán)燒基胺基、C2-C20雜環(huán)胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳胺基、C4-C20雜環(huán)芳胺基、C1-C20 烷基磺酰胺基、C3-C20環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20環(huán)烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷胺基磺酰胺基、C3-C20環(huán)烷胺基磺酰胺 基、C6-C20芳胺基磺酰胺基、C1-C20脲基、C1-C20硫脲基、C1-C20磷酸酯、或C1-C2tl硼酸酯；R3、R4、R5、和R6各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C2tl烷基、C3-C^1環(huán)烷基、 C1-C20燒氧基、C1-C20燒基胺基、C2-C20雜環(huán)胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳基胺基、C1-C20燒基磺 酰胺基、C2-C20雜環(huán)磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C2tl胺基磺酰胺基；R7、R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、 C1-C20烷硫基X1-C2tl烷氧基羰基、C1-C2tl胺基羰基、C1-C2tl羰基胺基、C2-C2tl雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C20芳基、C6-C2tl芳氧基、C6-C2tl芳氧基羰基或C2-C2tl雜環(huán)基。R11 為氫、C1- _C20 焼基、C3-C20 環(huán)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)芳基、C1-C20烷氧基羰基、 C6-C20芳氧基羰基、C2-C20雜環(huán)氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺?；?、C2-C20雜環(huán)胺 基磺酰基、或C6-C2tl芳胺基磺酰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于在式Ila-nb中， ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ； “=”為單鍵或雙鍵；“=:”為單鍵時(shí)，D、E、E1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、亞甲基(-CRbRc-)； R10為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷 硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧 基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)；“=”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺?；?、C2-C15雜環(huán)胺 基磺?；?、C6-C15芳胺基磺酰基；Rb和Rc獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基W1-C15燒基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷 氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基 羰基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基羰基、 C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15 胺基磺酰胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接。 W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； Y為氮(N)或CH ；Z為氫、羥基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15環(huán)烷氧基、C1-C15烷基胺 基、C3-C15環(huán)烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳胺基、C4-C15雜環(huán)芳胺基、c「c15 烷基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15 環(huán)烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷胺基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷胺基磺酰胺 基、C6-C15芳胺基磺酰胺基、C1-C15脲基、C1-C15硫脲基、C1-C15磷酸酯、或C1-C15硼酸酯；R3> R4> R5、和R6各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、 C1-C15烷氧基、C1-C15烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳基胺基、C1-C15烷基磺 酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15胺基磺酰胺基；R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、 C1-C15烷硫基X1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)基。R11為氫、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺?；?、C2-C15雜環(huán)胺 基磺酰基、或C6-C15芳胺基磺?；?。---
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于在式IIa-IIb中， ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ； “=”為單鍵或雙鍵；“=，，為單鍵時(shí)，DJJ1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、亞甲基(-CRbRc-) ；R10 為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、 C1-C8燒氧基羰基、C1-C8燒胺基羰基、C1-C8燒基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12 芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)；“=”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12 芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、CfC8胺基羰基、C1-C8胺基磺?；?、C2-C8雜環(huán)胺基磺酰基、 或C6-C12芳胺基磺酰基；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基X1-C8烷基、C2-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C1-C8 烷氧基、CfC8烷硫基、CfC8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、c6-c12芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰 基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8雜環(huán)胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰基、C1-C8 羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、c2-c8雜環(huán)磺酰胺基、c6-c12芳基磺酰胺基、或C1-C8胺基磺酰 胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； Y為氮(N)或CH ；Z為氫、羥基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C8烷基胺基、 C3-C8環(huán)烷基胺基、C2-C8雜環(huán)胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳胺基、C4-C12雜環(huán)芳胺基、C1-C8烷基 磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、CfC8烷氧基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷氧 基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷胺基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷胺基磺酰胺基、C6-C12 芳胺基磺酰胺基、C1-C8脲基、C1-C8硫脲基、C1-C8磷酸酯、或C1-C8硼酸酯；R3、R4、R5、和R6各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8 烷氧基、C1-C8烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、 C2-C8雜環(huán)磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8胺基磺酰胺基；R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)基；R11為S、C「C8燒基、C3-C8環(huán)燒基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8燒氧基羰基、C6-C12 芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、CfC8胺基羰基、C1-C8胺基磺?；2-C8雜環(huán)胺基磺?；?、或C6-C12芳胺基磺?；?。---
8.根據(jù)權(quán)利要求5_7中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于在式Ila-nb中， p = l;q=l;r = 0、l 或 2;“ 二 ”在DiE1和G雜環(huán)中為單鍵；E和E1各自獨(dú)立地為亞甲基(-CH2-)，D和G各自 獨(dú)立地為氧；Rki為氫；一端與大環(huán)中環(huán)丙胺基連接的“=”分別為單鍵或雙鍵； r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； W和X為氧； Y為氮(N)或CH ；Z為羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6環(huán)烷基磺酰胺基或C6-Cltl芳基磺酰 胺基；R3、R4、R5、和R6各自獨(dú)立地為氫； R7、R8和R9獨(dú)立地為氫；Rn為為氫、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6胺基羰基。
9.結(jié)構(gòu)式為式IIIa或Inb的多環(huán)化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于在式IIIa-IIIb中， ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ； “=”為單鍵或雙鍵；“=:”為單鍵時(shí)，D、E、E1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、亞甲基(-CRbRc-)； R10為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷 硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧 基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)；“=”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15雜環(huán)胺 基磺?；⒒駽6-C15芳胺基磺酰基；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基 、石肖基、C1-C15焼基、C3-C15環(huán)焼基、C6-C15方基、 C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜 環(huán)氧基羰基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基 羰基、C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或 C1-C15胺基磺酰胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； Y為氮(N)或CH ；Z1為羥基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15環(huán)烷氧基、C1-C15烷基胺基、 C3-C15環(huán)烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳胺基、C4-C15雜環(huán)芳胺基、C1-C15烷 基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基A1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15環(huán) 烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷胺基磺酰胺基、C3-C15環(huán)烷胺基磺酰胺基、 C6-C15芳胺基磺酰胺基、C1-C15脲基、C1-C15硫脲基、C1-C15磷酸酯、或C1-C15硼酸酯；R3> R4> R5、和R6各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、 C1-C15烷氧基、C1-C15烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳基胺基、C1-C15烷基磺 酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15胺基磺酰胺基；R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、 C1-C15烷硫基X1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)基；R11為氫、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺?；?、C2-C15雜環(huán)胺 基磺?；?、或C6-C15芳胺基磺?；?。---
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于在式IIIa-IIIb中， ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ； “=”為單鍵或雙鍵；“=”為單鍵時(shí)，Djj1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、或亞甲基(-CRbRc-)； Riq為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫 基、C1-C8燒氧基羰基、C1-C8燒胺基羰基、C1-C8燒基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、 C6-C12芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)；“二”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12 芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、CfC8胺基羰基、C1-C8胺基磺?；?、C2-C8雜環(huán)胺基磺?；?、 或C6-C12芳胺基磺?；?；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基X1-C8烷基、C2-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C1-C8 烷氧基、CfC8烷硫基、CfC8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、c6-c12芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰 基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8雜環(huán)胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰基、C1-C8 羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、c2-c8雜環(huán)磺酰胺基、c6-c12芳基磺酰胺基、或C1-C8胺基磺酰 胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； Y為氮(N)或CH ；Z1為羥基W1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基W1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C8烷基胺基、C3-C8 環(huán)烷基胺基、C2-C8雜環(huán)胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳胺基、C4-C12雜環(huán)芳胺基、C1-C8烷基磺酰 胺基、C3-C8環(huán)烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、CfC8烷氧基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷胺基磺酰胺基、C3-C8環(huán)烷胺基磺酰胺基、C6-C12芳 胺基磺酰胺基、C1-C8脲基、C1-C8硫脲基、C1-C8磷酸酯、或C1-C8硼酸酯；R3、R4、R5、和R6各自獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8 烷氧基、C1-C8烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、 C2-C8雜環(huán)磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8胺基磺酰胺基；R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)基；R11為S、C「C8燒基、C3-C8環(huán)燒基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8燒氧基羰基、C6-C12 芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、CfC8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8雜環(huán)胺基磺酰基、 或C6-C12芳胺基磺酰基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-n中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于在式IIIa-IIIb中， p = l;q=l;r = 0、l 或 2;‘'=”在D、E、E1和G雜環(huán)中為單鍵；E和E1各自獨(dú)立地為亞甲基(-CH2-)，D和G各自 獨(dú)立地為氧；Rki為氫；r = O時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； W和X為氧； Y為氮(N)或CH ； Z1為0H、鹵素或C1-C4烷氧基； R3、R4、R5、和R6各自獨(dú)立地為氫； R7、R8和R9獨(dú)立地為氫；Rn為氫、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6胺基羰基。
13.結(jié)構(gòu)式為式IVa或IVb的多環(huán)化合物其中，ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ；“=”為單鍵或雙鍵；“=”為單鍵時(shí)，Djj1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、或亞甲基(-CRbRc-)； Rici為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C2tl烷基、C3-C2tl環(huán)烷基、C1-C2tl烷氧基、C1-C2tl烷C1-C20 ^￠1 ^ C1-C20 ^ !^ C1-C20 ^! ^ C6-C20 ^7 ^ C6-C20 基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C2tl雜環(huán)；“=”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C I-C20 焼基、C3-C20 環(huán)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20雜環(huán)氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺?；?、C2-C20雜環(huán)胺 基磺?；?、或C6-C2tl芳胺基磺酰基；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基 、石肖基、C1-C20焼基、C3-C20環(huán)焼基、C6-C20方基、 Ci-C20焼氧基、C1-C20焼硫基、C1-C20焼氧基幾基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基幾基、 C2-C20 雜 環(huán)氧基羰基、C2-C2tl雜環(huán)芳基、C1-C2tl烷基胺基、C2-C2tl雜環(huán)胺基、C6-C2tl芳基胺基、C1-C2tl胺基 羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20雜環(huán)磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或 C1-C20胺基磺酰胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； R7、R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、 C1-C20烷硫基X1-C2tl烷氧基羰基、C1-C2tl胺基羰基、C1-C2tl羰基胺基、C2-C2tl雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C20芳基、C6-C2tl芳氧基、C6-C2tl芳氧基羰基或C2-C2tl雜環(huán)基。R12 為氫、C1- _C20 焼基、C3-C20 環(huán)烷基、C6-C20芳基、C2-C20雜環(huán)芳基、C1-C20烷氧基羰基、 C6-C20芳氧基羰基、C2-C20雜環(huán)氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺?；?、C2-C20雜環(huán)胺 基磺?；?、或C6-C2tl芳胺基磺?；?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于在式IVa-IVb中， ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ； “=”為單鍵或雙鍵；“=”為單鍵時(shí)，Djj1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、或亞甲基(-CRbRc-)； R10為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷 硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧 基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)；“=”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15雜環(huán)胺 基磺酰基、C6-C15芳胺基磺酰基；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基 、石肖基、C1-C15焼基、C3-C15環(huán)焼基、C6-C15方基、 C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜 環(huán)氧基羰基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基 羰基、C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或 C1-C15胺基磺酰胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、 C1-C15烷硫基X1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)基；R12為氫、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺?；?、C2-C15雜環(huán)胺 基磺?；?、或C6-C15芳胺基磺?；?。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于在式IVa-IVb中， ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ；“=”為單鍵或雙鍵；“=”為單鍵時(shí)，Djj1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、或亞甲基(-CRbRc-)； Riq為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫 基、C1-C8燒氧基羰基、C1-C8燒胺基羰基、C1-C8燒基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、 C6-C12芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)；“二”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12 芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、CfC8胺基羰基、C1-C8胺基磺?；?、C2-C8雜環(huán)胺基磺?；?、 或C6-C12芳胺基磺?；?；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基X1-C8烷基、C2-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C1-C8 烷氧基、CfC8烷硫基、CfC8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、c6-c12芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰 基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8雜環(huán)胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰基、C1-C8 羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、c2-c8雜環(huán)磺酰胺基、c6-c12芳基磺酰胺基、或C1-C8胺基磺酰 胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接； W為氧或硫；X為氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定義與上述D、E、Ei和G中的Ra相同； R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)基；R12為S、C「C8燒基、C3-C8環(huán)燒基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8燒氧基羰基、C6-C12 芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、CfC8胺基羰基、C1-C8胺基磺?；2-C8雜環(huán)胺基磺?；?或C6-C12芳胺基磺?；?。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于在式IVa-IVb中， p = l;q=l;r = 0、l 或 2;“=”在DiE1和G雜環(huán)中為單鍵；E和E1各自獨(dú)立地為亞甲基(-CH2-)，D和G各自 獨(dú)立地為氧；Rki為氫；r = O時(shí)，E1不存在，D和E1直接鏈接；W和X為氧；R7、R8和R9獨(dú)立地為氫；R12為氫、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基羰基。
17.結(jié)構(gòu)式為式Va或Vb的多環(huán)化合物
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于在式Va-Vb中， ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ； “=”為單鍵或雙鍵；“=”為單鍵時(shí)，Djj1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、或亞甲基(-CRbRc-)； R10為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷 硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧 基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)；“二”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺?；?、C2-C15雜環(huán)胺基磺酰基、或C6-C15芳胺基磺?；?；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基 、石肖基、C1-C15焼基、C3-C15環(huán)焼基、C6-C15方基、 C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜 環(huán)氧基羰基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15雜環(huán)胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基 羰基、C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15雜環(huán)磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或 C1-C15胺基磺酰胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接；R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、 C1-C15烷硫基X1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15雜環(huán)基；R13為氫、C1-C15烷基、C3-C15環(huán)烷基、C6-C15芳基、C2-C15雜環(huán)芳基、C1-C15烷氧基羰基、 C6-C15芳氧基羰基、C2-C15雜環(huán)氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺?；?、C2-C15雜環(huán)胺 基磺?；?、或C6-C15芳胺基磺?；?br> 19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于在式Va-Vb中， ρ = 0、1 或 2 ;q = 0、1 或 2 ;r = 0、1、2 或 3 ；“=”為單鍵或雙鍵；“=”為單鍵時(shí)，Djj1和G各自獨(dú)立地為氧、硫、胺基(-NRa-)、或亞甲基(-CRbRc-)； Riq為氫、鹵素、氧、羥基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫 基、C1-C8燒氧基羰基、C1-C8燒胺基羰基、C1-C8燒基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、 C6-C12芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)；“二”為雙鍵時(shí)，D、E、Ei和G各自獨(dú)立地為氮、次甲基(-CRb-) ；Rltl為氧或硫； Ra為氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12 芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、CfC8胺基羰基、C1-C8胺基磺?；?、C2-C8雜環(huán)胺基磺?；?、 或C6-C12芳胺基磺酰基；Rb、Rc和Riq各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8環(huán)烷基、C6-C12芳基、 C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán) 氧基羰基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8雜環(huán)胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰 基、C1-C8羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、c2-c8雜環(huán)磺酰胺基、c6-c12芳基磺酰胺基、或C1-C8 胺基磺酰胺基；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接；R7> R8和R9各自獨(dú)立地為氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8雜環(huán)基氧基羰基、 C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8雜環(huán)基；R13為S、C「C8燒基、C3-C8環(huán)燒基、C6-C12芳基、C2-C12雜環(huán)芳基、C1-C8燒氧基羰基、C6-C12 芳氧基羰基、C2-C8雜環(huán)氧基羰基、CfC8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8雜環(huán)胺基磺?；?、 或C6-C12芳胺基磺?；?。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于在式Va-Vb中， p = l;q=l;r = 0、l 或 2;“=”在DiE1和G雜環(huán)中為單鍵；E和E1各自獨(dú)立地為亞甲基(-CH2-)，D和G各自獨(dú)立地為氧；Rki為氫；r = 0時(shí)，E不存在，D和E1直接鏈接；R7、R8和R9各自獨(dú)立地為氫；R13為氫、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基。
21.如權(quán)利要求20中所述的化合物，具有下式VIa-VIe
22. —種制備權(quán)利要求17所述的多環(huán)化合物Va和Vb的方法，其特征在于該方法包 括通過(guò)下列取代環(huán)化反應(yīng)合成多環(huán)化合物Va-Vb
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中 P=Lq=LR7、R8、R9 和 Rltl 均為氫，R13為芐基、C1-C4烷氧基羰基(Boc)、C6-C12芳氧基羰基(Cbz)； L1和L2分別為Cl、Br或含雙鍵的氧； D和G分別為0或OH ;r = O、1或2，E和E1分別為CH或CH2, 試劑 L1 (E) TE1L2 為 ClCH2Cl、Ciai2CH2Cl 或！"sOO^O^O^Br。
24.如權(quán)利要求22-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的無(wú)機(jī)強(qiáng)堿選自氫氧化鈉、甲醇 鈉或鈉氫，有機(jī)溶劑選自甲醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
25.一種制備權(quán)利要求17所述的化合物Va和Vb的方法，其特征在于該方法通過(guò)下列二個(gè)步驟反應(yīng)合成多環(huán)化合物Va-Vb
26.如權(quán)利要求25所述的方法，在步驟(1)-(2)中P=Lq=LR7、R8、R9 和 Rltl 均為氫，R13為芐基^1-C4烷氧基羰基(Boc)、或C6-C12芳氧基羰基(Cbz)；L1和L2分別為Cl、Br或含雙鍵的氧；D和G分別為0或OH ；r = 0、1或2，E 和 E1 分別為 CH 或 CH2,試劑 L1 (E) TE1L2 為 IlSOCH2CH2BiNClCH2CH2Br 或 iTsOCH2CH2CH2Brtj
27.如權(quán)利要求2546中任一項(xiàng)所述的方法，在步驟(1)-( 中，所述的無(wú)機(jī)強(qiáng)堿選自 氫氧化鈉、甲醇鈉或鈉氫；所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、四氫呋喃、N, N-二甲基甲酰胺或二 甲亞砜。
28.一種制備權(quán)利要求1中所述的式Ia-rt的大環(huán)狀多環(huán)化合物的方法，包括以下四個(gè) 步驟
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中在步驟(1)中，ρ = l，q = 1，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9 和 Rltl 均為氫；R11 為 Boc ；W 和 X 為 氧；Y為氮(N) ；Z1為甲氧基；D和G分別為氧(0)或OH ;r = O或1，E和E1分別為碳(C)； 在步驟⑵中的中間體產(chǎn)物中，各基團(tuán)和參數(shù)(包括所述的？^、!·』』』1^、! 3、! 4、 tmi^RlR^LUU和Y)的定義與上述步驟⑴相同；Z的定義同權(quán)利要求 5所述；在步驟⑶中，中間體產(chǎn)物3-2的結(jié)構(gòu)式中，m = 1，η = 1，L為CH2 ;W為氧；T為CH ;U 為碳(C) ；R1為胺基、C2_C4雜環(huán)磺酰胺基或(^-(；烷氧基羰基胺基；R2為氫；其它各基團(tuán)和參 數(shù)(如 P、q、r、D、Ε、Ε1、G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1(l、R11、X、Y 和 t)的定義與上述步驟⑵ 相同；在步驟中，產(chǎn)物Ia和Λ中各基團(tuán)和參數(shù)(包括所述的πκικρ^、!·』』』1^、!^ mi^I^mi^RlR^IMWJJ和Ζ)的定義與上述步驟(3)相同.
30.一種制備權(quán)利要求1中所述的式Ia^b的大環(huán)狀多環(huán)化合物的方法，包括以下四個(gè) 步驟
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中在步驟(1)中，所述的X為氧；Y為氮；R3、R4、R5和R6均為氫；R11為Boc ；在步驟O)中，該中間體產(chǎn)物中，m= l,n= 1，L為CH2;T為CH;U為碳(C) ；W為氧；R1 為胺基、C2_C4雜環(huán)磺酰胺基或C1-C4烷氧基羰基胺基；R2為氫；其它各基團(tuán)和參數(shù)(包括所 述的R3、R4、R5、R6、R"、X、Y*D的定義與上述步驟(1)相同；在步驟(3)中，產(chǎn)物3-5中各基團(tuán)和參數(shù)(包括！!!、!!、!^! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6』]]* Z)的定義與上述步驟(2)相同；在步驟(4)中，產(chǎn)物Ia和Ib的結(jié)構(gòu)式中，p=l,q=l, R7、R8、R9和Rltl均為氫；W為 氧；D和G分別為0或OH = 0、1或2，E和E1分別為CH2 ；其它各基團(tuán)和參數(shù)(包括:m、n、 I^HR^R^R^R^IMXJ*^的定義與上述步驟(3)相同。
32.—種權(quán)利要求1所述化合物、其立體異構(gòu)物、互變異構(gòu)物、酯化或酰胺化的前體藥 物、藥學(xué)上可接受的鹽、或其混合物的用途，它用于抑制HCV。
33.一種權(quán)利要求1所述化合物、其立體異構(gòu)物、互變異構(gòu)物、酯化或酰胺化的前體藥 物、藥學(xué)上可接受的鹽、或其混合物的用途，它用于制備抑制HCV的藥物。
34.一種藥物組合物，包含一種或多種權(quán)利要求1中所述的化合物、其立體異構(gòu)物、互 變異構(gòu)物、酯化或酰胺化的前體藥物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
35.一種組合物，包括一種或多種下述藥物、和一種或多種權(quán)利要求1中所述的化合 物、其立體異構(gòu)物、互變異構(gòu)物、酯化或酰胺化的前體藥物、或其藥學(xué)上可接受的鹽(1)免 疫調(diào)節(jié)劑；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑，(3)丙型肝炎病毒聚合酶抑制劑，(4)不屬于 (2)-(3)之核苷和核苷衍生物，( 乙型肝炎病毒(HBV)抑制劑，(6)人類(lèi)免疫缺損病毒(HIV)抑制劑，(7)癌癥藥物，(8)抗發(fā)炎藥物，或(9)不屬于上述(1)-(8)之其他化合物。
36.如權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述的免疫調(diào)節(jié)劑包含干擾素或干擾素衍生物。
37.如權(quán)利要求36所述的組合物，其中所述的干擾素是聚乙二醇干擾素。
38.如權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述的HIV抑制劑包含但不限于利托那韋藥物 (Ritonavir)。
39.如權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述的乙型肝炎病毒(HBV)抑制劑包含但不限 于拉米夫定(Lamivudine)、替比夫定(Telbivudine)、阿德福韋酯(阿德福韋，Adefovir或 Dipivoxil)、恩曲他濱(Emtricitabine)、恩替卡韋(Entecavir)、替諾福韋酯(替諾福韋， Tenofovir 或 Disoproxil)或克來(lái)夫定(Clevudine)0
40.一種權(quán)利要求35所述的組合物的用途，它用于抑制HCV。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于有效抑制丙型肝炎病毒的新型大環(huán)狀多環(huán)化合物、其制備方法和應(yīng)用，以及用于制備該化合物的不同類(lèi)型的小分子中間體和新型的三環(huán)雜環(huán)小分子單體。本發(fā)明的新型大環(huán)狀多環(huán)化合物具有下式Ia-Ib，該化合物具有抑制丙型肝炎病毒活性等優(yōu)點(diǎn)，可以有效用于治療丙型肝炎病毒感染。
文檔編號(hào)A61K31/427GK102140100SQ20111002960
公開(kāi)日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者詹正云 申請(qǐng)人:愛(ài)博新藥研發(fā)(上海)有限公司