專利名稱：含有纈沙坦和nep抑制劑的藥物組合物的制作方法
含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物本申請是申請日為2003年1月16日、申請?zhí)枮?3802^8. 0、發(fā)明名稱為“含有纈 沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物”的中國專利申請的分案申請。血管緊張素II與靶細胞表面的特定受體相互作用。已經(jīng)可以確定被稱為例如 ATl-和AT2-受體的受體亞型。最近，人們做了大量的工作試圖確定與ATl-受體結(jié)合的物 質(zhì)。該類活性成分常被稱為血管緊張素II拮抗劑。因為對ATl-受體具有抑制作用，所以 該類拮抗劑可以被用作例如抗高血壓藥或用于治療其它適應癥例如充血性心衰。因此，血 管緊張素II拮抗劑被理解為是那些可以與ATl-受體亞型結(jié)合的活性成分。如在例如N. Eng. J. Med. 316，23 (1987)第1似9_1435頁中所述的那樣，腎素血管緊 張素系統(tǒng)抑制劑是眾所周知的可以降低血壓和在高血壓和充血性心衰中發(fā)揮有益作用的 藥物。已知有大量肽和非-肽類的腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，最廣泛研究的是ACE抑制 劑，其包括的藥物有卡托普利、依那普利、賴諾普利、貝那普利和螺普利。雖然ACE抑制劑的 主要作用方式涉及阻止血管收縮肽Ang II的形成，但是，在Hypertension，16，4 (1990)第 363-370頁中報道了 ACE可以裂解許多肽類底物，包括作用于血管的肽緩激肽和P物質(zhì)。已 經(jīng)證明可以用ACE抑制劑來防止緩激肽的降解，據(jù)Circ. Res.，66，1 (1990)第242-248頁所 報道，在一些情況中，ACE抑制劑的活性是通過緩激肽水平的升高而不是通過Ang II形成 的抑制來介導的。因此，不能假定ACE抑制劑的作用僅僅是由于阻止了血管緊張素形成和 隨后抑制了腎素血管緊張素系統(tǒng)所導致的。中性內(nèi)肽酶(EC 3. 4. 24. 11 ；腦啡肽酶；必肽酶；NEP)是一種可以在芳族氨基酸 的氨基末端上裂解各種肽底物的包含鋅的金屬蛋白酶。見Biochem. J.，241，(1987)第 237-247頁。這種酶的底物非限制性地包括心鈉素(ANF，也被稱為ANP)、腦鈉肽(BNP)、met 和Ieu腦啡肽、緩激肽、神經(jīng)激肽A、和P物質(zhì)。ANP是一族血管舒張、利尿和抗高血壓的肽類，其一直是文獻中許多最近報道的主
題,例如 Annu. Rev. Pharm. Tox.，29，(1989)第 23-54 頁。一種形式-ANF 99-126 是在心
臟擴張情況中由心臟釋放的循環(huán)肽激素。ANF的功能是維持鹽和水的體內(nèi)平衡以及調(diào)節(jié)血 壓。ANF在循環(huán)中被至少兩個過程迅速滅活在Am. J.Physiol. ,256(1989)第R469-R475 頁中所報道的受體-介導的清除和在Biochem. J.，243 (1987)第183-187頁中所報道的通 過NEP進行的酶滅活。以前已經(jīng)證明NEP抑制劑增強了實驗動物進行藥理學ANF注射后的 低血壓、利尿、促尿鈉排泄和血漿ANF響應。Sybertz等人在J. Pharmacol. Exp. Ther. 250， 2 (1989)第 624-631 和 Hypertension, 15，2 (1990)第 152-161 頁中報道了通過兩種特定的 NEP抑制劑進行的ANF的增強，同時，在US 4，749，688中一般性地公開了用NEP來增強ANF。 在US 4，740，499中，01 ins公開了噻奧芬(thiorphan)和凱拉托芬用于增強心房肽的應用。 此外，NEP抑制劑可降低血壓和發(fā)揮ANF-樣作用如在一些形式的實驗性高血壓中的利尿和 增加環(huán)鳥苷3’，5’ -單磷酸(cGMP)排泄的作用。因為ANF的抗體將抵消血壓的降低，所以 NEP抑制劑的抗高血壓作用是通過ANF介導的。長期和不進行控制的高血壓血管疾病最終將導致靶器官如心和腎的各種病理學 改變。持續(xù)的高血壓也能導致中風的發(fā)生率增加。因此，強烈需要對抗高血壓治療的功效
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含(i)AT 1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)NEP抑制劑或 其可藥用鹽以及可藥用載體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中的NEP抑制劑選自SQ^，603、N-[N-[1(S)-羧 基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-(S)-異絲氨酸、N-[N-[((1S)_羧基-2-苯基) 乙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-β-丙氨酸、N-[2 (S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰 基]蛋氨酸、(順-4-[[[l-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-環(huán)戊基]羰基]氨 基]-環(huán)己烷甲酸)、噻奧芬、反-噻奧芬、磷阿米酮、SQ 29072, N-(3-羧基-1-氧代丙 基)-GS)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、(S)-順-4- [ 1- [2- (5-茚 滿基氧基羰基)-3- -甲氧基乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷酰胺基]-1-環(huán)己烷甲酸、 3-(1-[6-內(nèi)-羥基甲基二環(huán)[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲?；鵠環(huán)戊基)-2- -甲氧基 乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔丁氧基羰基-( -脯氨?；被?-2( -叔丁氧基-羰基 丙基)環(huán)戊烷羰基)-O-芐基-⑶-絲氨酸甲酯、4-[ [2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙 基]氨基]苯甲酸、3-[1_(順-4-羧基羰基-順-3-丁基環(huán)己基-r-Ι-氨基甲?；?環(huán) 戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-聯(lián)苯基甲基)-4-羧基-5-苯 氧基戊?；?甘氨酸、N-(1-(N-羥基氨基甲?；谆?-1-環(huán)戊烷羰基)_L-苯基丙氨 酸、⑶-(2-聯(lián)苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、⑶-5-(N-(膦 ?；谆被?-3-(4-聯(lián)苯基)丙?；?-2-氨基乙基)四唑、β-丙氨酸，3-[1，1’ -聯(lián) 苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨?；?、Ν-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巰 基-2-芐基丙酰胺、2- (2-巰基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸、(L) - (1- ((2，2- 二 甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙氨?；?-β -丙 氨酸、N-[N-[(L)-[l-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙 基]-L-苯基丙氨?；鵠-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-I-羧基-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨 ?；鵠-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙?；鵠_蛋氨酸乙酯、 N-[2-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵠-蛋氨酸、N-[2(S)_巰基甲基-3-(2-甲基苯 基)丙?；鵠-(S)-異絲氨酸、N- (S) -[3-巰基-2- (2-甲基苯基)丙?；鵠-(S) -2-甲氧 基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[I(S)-芐氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲 氨酸、N-[1-[[1(S)_羰基-3-苯基丙基]氨基]-環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、1，1’_[二硫 代雙-[2 (S) - (2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-⑶-異絲氨酸、1，1，- [ 二硫代 雙-[2 (S) - (2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二 - (S)-蛋氨酸、N- (3-苯基-2-(巰基 甲基)_丙?；?-(S)_4-(甲基巰基)蛋氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-苯基-丙?；鵠-3-氨 基苯甲酸、N- [2-巰基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N- [1- (2-羧基-4-苯基丁 基)-環(huán)戊烷羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-(乙酰硫基甲基)環(huán)戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸 乙酯、3 (S) - [2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙?；鵠氨基-ε -己內(nèi)酰胺和N- (2_乙酰硫基 甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；?_蛋氨酸乙酯，或在各種情況中的其可藥用的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中的NEP抑制劑是N-(3-羧基-1-氧代丙 基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、其三乙醇胺鹽或其三(羥基 甲基)氨基甲烷鹽；或者是N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨 基-2R-甲基丁酸或其可藥用鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其還包含利尿劑。
5.一種藥物包，其在獨立的容器中包含單包裝的藥物組合物，其在一個容器中包含含 有NEP抑制劑的藥物組合物，在第二個容器中包含含有纈沙坦的藥物組合物。
6.一種治療或預防選自高血壓、心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室機能障礙和 肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動、心房撲動、有害的 血管重構(gòu)、心肌梗塞及其后遺癥、動脈粥樣硬化、心絞痛(不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛)、腎機能 不全(糖尿病性和非糖尿病性的)、心衰、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)和繼 發(fā)性肺高血壓、腎衰竭情況，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎 病的蛋白尿、以及腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病的情況或病癥、控制其它血管病癥，如 偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔的增生、認知機能障礙(如阿耳茨海默氏病)、青光眼 和中風的方法，其包括給需要該類治療的哺乳動物施用治療有效量的(i)ATl-拮抗劑纈沙 坦或其可藥用鹽和(ii)NEP抑制劑或其可藥用鹽以及可藥用載體的組合。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中的NEP抑制劑選自SQ28，603、N-[N-[1(S)_羧 基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-(S)-異絲氨酸、N-[N-[((1S)_羧基-2-苯基) 乙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-β-丙氨酸、N-[2 (S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰 基]蛋氨酸、(順-4-[[[l-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-環(huán)戊基]羰基]氨 基]-環(huán)己烷甲酸)、噻奧芬、反-噻奧芬、磷阿米酮、SQ 29072, N-(3-羧基-1-氧代丙 基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、(S)-順-4-[l-[2-(5-茚 滿基氧基羰基)-3- -甲氧基乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷酰胺基]-1-環(huán)己烷甲酸、 3-(1-[6-內(nèi)-羥基甲基二環(huán)[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲?；鵠環(huán)戊基)-2- -甲氧基 乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔丁氧基羰基-( -脯氨?；被?-2( -叔丁氧基-羰基 丙基)環(huán)戊烷羰基)-0-芐基-(S)-絲氨酸甲酯、4-[ [2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙 基]氨基]苯甲酸、3-[1_(順-4-羧基羰基-順-3-丁基環(huán)己基-r-Ι-氨基甲酰基)環(huán) 戊基]-2S- (2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸、N- ((2S) -2- (4-聯(lián)苯基甲基)-4-羧基-5-苯 氧基戊酰基)甘氨酸、N-(1-(N-羥基氨基甲?；谆?-1-環(huán)戊烷羰基)-L-苯基丙氨 酸、⑶-(2-聯(lián)苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、⑶-5-(N-(膦 ?；谆被?-3-(4-聯(lián)苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑、β-丙氨酸，3-[1，1’ -聯(lián) 苯]-4-基-Ν-[ 二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨?；?、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巰 基-2-芐基丙酰胺、2- (2-巰基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸、(L) - (1- ((2，2- 二 甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙氨?；?-β -丙 氨酸、N-[N-[(L)-[l-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙 基]-L-苯基丙氨酰基]_(R)_丙氨酸、N-[N-[(L)-I-羧基-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨 ?；鵠-( -丙氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙酰基]_蛋氨酸乙酯、 N-[2-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵠-蛋氨酸、N-[2 (S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯 基)丙酰基]-(S)-異絲氨酸、N- (S) -[3-巰基-2- (2-甲基苯基)丙?；鵠-(S) -2-甲氧 基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[I(S)-芐氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲 氨酸、N-[1-[[1(S)_羰基-3-苯基丙基]氨基]-環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、1，1’_[二硫 代雙-[2 (S) - (2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-⑶-異絲氨酸、1，1，- [ 二硫代 雙-[2 (S) - (2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二 - (S)-蛋氨酸、N- (3-苯基-2-(巰基 甲基)_丙?；?-(S)_4-(甲基巰基)蛋氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-苯基-丙?；鵠-3-氨基苯甲酸、N- [2-巰基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N- [1- (2-羧基-4-苯基丁 基)-環(huán)戊烷羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-(乙酰硫基甲基)環(huán)戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸 乙酯、3 (S) - [2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙?；鵠氨基-ε -己內(nèi)酰胺和N- (2_乙酰硫基 甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；?_蛋氨酸乙酯，或在各種情況中的其可藥用的鹽。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中的NEP抑制劑是N-(3-羧基-1-氧代丙 基)- -對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、其三乙醇胺鹽或其三(羥基 甲基)氨基甲烷鹽；或者是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨 基-2R-甲基丁酸或其可藥用鹽。
9.N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯 的三乙醇胺鹽。
10.N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯 的三(羥基甲基)氨基甲烷鹽。
11.一種包含如權(quán)利要求9所述的鹽的藥物組合物。
12.一種包含如權(quán)利要求10所述的鹽的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含(i)AT1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)NEP抑制劑或其可藥用鹽的組合并包含或不包含可藥用載體的藥物組合物以及治療或預防選自高血壓、心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室機能障礙和肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動、心房撲動、有害的血管重構(gòu)、心肌梗塞及其后遺癥、動脈粥樣硬化、心絞痛(不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛)、腎機能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)、心衰、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)和繼發(fā)性肺高血壓、腎衰竭情況，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、以及腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病的情況或疾病、控制其它血管病癥，如偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔的增生、認知機能障礙(如阿耳茨海默氏病)、青光眼和中風的方法，其包括給需要其的哺乳動物施用治療有效量的該藥物組合物。
文檔編號A61P27/02GK102091330SQ201110029600
公開日2011年6月15日 申請日期2003年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月17日
發(fā)明者G·M·克桑德, R·L·韋布 申請人:諾瓦提斯公司