專(zhuān)利名稱(chēng)：一種利拉魯肽長(zhǎng)效微球注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降糖藥的長(zhǎng)效制劑，具體涉及一種利拉魯肽長(zhǎng)效微球注射劑及其 制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一種全球性的高發(fā)病，據(jù)世界衛(wèi)生組織最新 公布數(shù)據(jù)顯示，2007年全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)1. 8億，且發(fā)病率仍逐年增加，預(yù)測(cè)到2025 年，全球糖尿病患者人數(shù)將達(dá)3億。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率逐年增高，特別是近幾年來(lái)，每年 發(fā)病率增長(zhǎng)達(dá)10 %以上，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前糖尿病患者近5000萬(wàn)，由于糖尿病涉 及全身各個(gè)系統(tǒng)，甚至誘發(fā)許多致使性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響人的勞動(dòng)能力，并威脅人的生命安 全，對(duì)人們的健康形成了極大的危害。糖尿病主要分為I型和II型，后者占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。II型糖尿病患 者多存在胰島素抵抗和胰島素分泌不足兩方面異常，在發(fā)病的中晚期往往出現(xiàn)胰島β細(xì) 胞凋亡。目前臨床使用的口服降糖藥主要包括磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、α糖苷酶抵制劑類(lèi)、噻唑烷 二酮類(lèi)、促胰島素分泌劑類(lèi)等，上述品種的作用機(jī)理多為增強(qiáng)胰島素敏感性或促進(jìn)胰島素 分泌以穩(wěn)定血糖，均無(wú)法解決β細(xì)胞凋亡這一難題。隨著糖尿病治療機(jī)理的深入研究，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和降低血糖被認(rèn)為具 有同等重要的意義，自此，以腸促胰島素為基礎(chǔ)的降糖藥物研究，包括人胰高血糖素樣 肽-I(GLP-I)類(lèi)似物和二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑等具有潛在保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的藥 物進(jìn)入了人們的視野，并成為研究的焦點(diǎn)。DPP-IV抑制劑西格列汀、維格列汀，以及GLP-I 類(lèi)似物利拉魯肽陸續(xù)在獲批上市，臨床用于糖尿病的治療。利拉魯肽(Liraglutide)是由諾和諾德公司研發(fā)的GLP-1類(lèi)似物，結(jié)構(gòu)如式1。該 藥物2010年1月25日在美國(guó)批準(zhǔn)上市，劑型是皮下注射，每日只需皮下注射1次即可發(fā)揮
良好的降糖作用。
權(quán)利要求
1.一種利拉魯肽長(zhǎng)效微球注射劑，由以下重量份的成分組成 利拉魯肽5-500份PLGA50-5000 份賦形劑100-5000份表面活性劑0. 1-100份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利拉魯肽長(zhǎng)效微球注射劑，其特征在于，該注射劑由以下重 量份的成分組成利拉魯肽20-200份PLGA200-2000 份賦形劑500-3000份表面活性劑1-10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的利拉魯肽長(zhǎng)效微球注射劑，其特征在于，該注射劑由以下重 量份的成分組成利拉魯肽40-100份PLGA400-1000 份賦形劑750-2500份表面活性劑3-7份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的利拉魯肽長(zhǎng)效微球注射劑，其特征在于，所述PLGA 是聚丙交酯-乙交酯共聚物，其中丙交酯與乙交酯單體的摩爾比為40 60-95 5，PLGA 分子量為5000-200000道爾頓。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的利拉魯肽長(zhǎng)效微球注射劑，其特征在于，所述賦形 劑選自聚乙二醇、葡萄糖、氯化鈉、蔗糖、木糖醇、山梨醇或甘露醇中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的利拉魯肽長(zhǎng)效微球注射劑，其特征在于，所述表面 活性劑選自吐溫、泊洛沙姆或司盤(pán)中的一種或幾種，優(yōu)選地，所述吐溫為吐溫-80，泊洛沙姆 為泊洛沙姆-188，司盤(pán)為司盤(pán)-20或司盤(pán)-80。
7.一種制備權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的利拉魯肽長(zhǎng)效微球注射劑的方法，其特征在 于，包括以下步驟1)將利拉魯肽加入到注射用水中，水浴加熱，使藥物完全溶解，作為內(nèi)水相；2)稱(chēng)取PLGA，加入有機(jī)溶劑，使PLGA完全溶解，作為有機(jī)相；3)將步驟幻的有機(jī)相加入到步驟1)的內(nèi)水相中，混合均勻，加熱，超聲乳化，冷卻至 12-16°C得初乳；4)將初乳加入到已冷卻至12-16°C的聚乙烯醇溶液中，高速攪拌得復(fù)乳；5)復(fù)乳投入到生理鹽水中，低速攪拌，揮干有機(jī)溶劑，離心收集微球，用注射用水洗滌 5次，得微球；6)將賦形劑和表面活性劑溶于適量注射用水中，并經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾，與上述微球混懸均勻， 得微球混懸液；7)將微球混懸液冷凍干燥，真空干燥，在無(wú)菌條件下分裝于5-10ml西林瓶中；8)將步驟7)所得產(chǎn)品封口、軋蓋，燈檢、包裝，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟4)中的聚乙烯醇溶液是由聚乙烯醇與生理鹽水按照重量體積比l_5g/100ml配制；所述初乳與聚乙烯醇的體積配比為 1 10-15。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟幻中復(fù)乳與生理鹽水的體積配 比為 1 1-50。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，其中步驟幻和幻中的有機(jī)溶劑選自二 氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯；步驟2)中PLGA與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為(4-10) g/(100-180) ml ο
全文摘要
本發(fā)明提到了一種降糖藥的長(zhǎng)效微球注射劑，該長(zhǎng)效微球注射劑由利拉魯肽、PLGA、賦形劑和表面活性劑組成，同時(shí)還涉及該注射劑的制備方法。本發(fā)明提供的利拉魯肽長(zhǎng)效緩釋微球設(shè)計(jì)為28天皮下注射一次，極大減輕了患者的治療負(fù)擔(dān)，提高了用藥依從性，降低了治療成本，同時(shí)，在體外釋放研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等結(jié)果證實(shí)，所得到的緩釋微球在體外、體內(nèi)均能長(zhǎng)期緩慢釋放藥物。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102085355SQ20111003008
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月27日
發(fā)明者李士橋, 汪洪湖 申請(qǐng)人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司