專(zhuān)利名稱(chēng)：一種蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)效蘭瑞肽注射微球制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
肢端肥大癥是由于生長(zhǎng)激素過(guò)度生成而導(dǎo)致的一種罕見(jiàn)的疾病，臨床呈慢性進(jìn) 展，主要表現(xiàn)為軟弱乏力，通常是由于生長(zhǎng)激素(GH)分泌性垂體細(xì)胞腺瘤所致。如果GH 的過(guò)度生成發(fā)生在青春期之前，會(huì)導(dǎo)致巨人癥，若發(fā)生在青春期之后，則疾病表現(xiàn)得較為隱 匿。易見(jiàn)的疾病特征性表現(xiàn)為漸進(jìn)性的骨骼生長(zhǎng)，手足增大，皮膚增厚，顏面粗糙。而如心 臟肥大、高血壓、惡性睡眠呼吸暫停等這些威脅病人生命的情況則相對(duì)不易觀察到。垂體腺瘤就是發(fā)生在腦垂體上的腫瘤，是常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一，約占中樞 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10 15%。絕大多數(shù)的垂體腺瘤都是良性腫瘤。生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤由 于生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多，導(dǎo)致四肢、肌肉和內(nèi)臟過(guò)度生長(zhǎng)。在青春期骨骺未融合前表現(xiàn)為巨人 癥，成人則表現(xiàn)為手腳變大，頭顱及面容寬大，顴骨高，鼻肥大，唇增厚，皮膚松弛、粗黑、毛 發(fā)增多，并出現(xiàn)聲音嘶啞、睡眠打鼾及睡眠呼吸暫停綜合征。生長(zhǎng)抑素(Somatostain，ST)可以抑制生長(zhǎng)激素的釋放，可用于肢端肥大癥和生 長(zhǎng)激素型垂體腺瘤的治療，但由于天然生長(zhǎng)抑素體內(nèi)半衰期非常短(1 7min)，且無(wú)器官 特異性，停藥后易引起生長(zhǎng)激素等分泌過(guò)度，長(zhǎng)期應(yīng)用ST可導(dǎo)致腸道吸收不良和葡萄糖耐 受性降低，因此ST的臨床作用一直受到限制，妨礙了其在臨床上的應(yīng)用。因此，人們致力于研究和合成生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(Somatostatinanalogue，STA)。與 天然ST相比，STA具有作用相對(duì)單一、血漿半衰期長(zhǎng)、作用持久、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。這些生長(zhǎng) 抑素類(lèi)似物有數(shù)百種之多，幾乎均為多肽，依殘基個(gè)數(shù)分為六肽、七肽、八肽、十四肽等。目 前臨床應(yīng)用的主要是八肽，包括奧曲肽和蘭瑞肽。蘭瑞肽是一種新型的生長(zhǎng)抑素(ST)八肽類(lèi)似物，它是許多內(nèi)分泌、神經(jīng)內(nèi)分泌、 外分泌和旁分泌機(jī)能的肽抑制劑。研究表明，它可能主要是通過(guò)與生長(zhǎng)抑素受體(SMR)結(jié) 合發(fā)揮作用，對(duì)外周(垂體和胰腺)SMR具有很好的親和力，而對(duì)中樞受體的親和力較弱。臨 床上用于外科手術(shù)和放射治療效果不佳的肢端肥大癥和生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤患者的長(zhǎng)期 治療。蘭瑞肽最早由法國(guó)益普生制藥集團(tuán)研制，于1994年首先在法國(guó)用于臨床，2002年在 我國(guó)上市，制劑為注射用粉針。由于肢端肥大癥和生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤均需要長(zhǎng)期治療，但長(zhǎng)期注射給藥，使患 者苦不堪言，治療的依從性很差，雖然經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，國(guó)外已有蘭瑞肽長(zhǎng)效緩釋制劑上 市，可以每2周或4周給藥一次，但由于該長(zhǎng)效緩釋制劑工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，價(jià)格居高不 下，給臨床全面推廣帶來(lái)了很大的困難。因此，臨床亟需一種成本較低的蘭瑞肽長(zhǎng)效制劑， 從而能夠延長(zhǎng)給藥時(shí)間，以提高患者的依從性并降低治療費(fèi)用，減輕患者負(fù)擔(dān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其能夠達(dá)到長(zhǎng)效緩釋蘭瑞肽的效果，使給藥時(shí)間延長(zhǎng)至2個(gè)月。本發(fā)明的目的還在于提供所述蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其采用如下重量份 的原料制成蘭瑞肽或其鹽10 400份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物100 4000份、穩(wěn)定劑 0. 1 50份、賦形劑50 5000份、表面活性劑0. 1 200份。其中，優(yōu)選的是蘭瑞肽或其鹽50 250份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物500 2500 份、穩(wěn)定劑5 25份、賦形劑500 3000份、表面活性劑1 100份。更優(yōu)選的是蘭瑞肽或其鹽70 200份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物700 2000份、 穩(wěn)定劑10 20份、賦形劑750 2500份、表面活性劑20 50份。本發(fā)明所述的重量份可以是yg、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的含量單位。本發(fā)明所述的蘭瑞肽或其鹽作為長(zhǎng)效注射微球制劑的活性成分，其中，所述蘭瑞 肽是具有如下結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)抑素八肽類(lèi)似物
權(quán)利要求
一種蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其特征在于，其采用如下重量份的原料制成蘭瑞肽或其鹽10～400份、聚乳酸 羥基乙酸共聚物100～4000份、穩(wěn)定劑0.1～50份、賦形劑50～5000份、表面活性劑0.1～200份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其特征在于，其采用如下重量份 的原料制成蘭瑞肽或其鹽50 250份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物500 2500份、穩(wěn)定劑5 25 份、賦形劑500 3000份、表面活性劑1 100份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其特征在于，其采用如下重量 份的原料制成蘭瑞肽或其鹽70 200份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物700 2000份、穩(wěn)定劑10 20 份、賦形劑750 2500份、表面活性劑20 50份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其特征在于，所述聚 乳酸_羥基乙酸共聚物的分子量為5000 200000道爾頓；所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物 具有的丙交酯與乙交酯單體的摩爾比為95 5 40 60。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其特征在于，所述蘭 瑞肽的鹽為鹽酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、門(mén)冬氨酸 鹽、苯甲酸鹽或琥珀酸鹽中的一種或多種；優(yōu)選為醋酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其特征在于，所述穩(wěn) 定劑為羥丙基纖維素、明膠、羥乙基纖維素及聚乙烯比咯烷酮中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其特征在于，所述賦 形劑為甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、蔗糖、木糖醇、山梨醇或聚乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其特征在于，所述表 面活性劑為泊洛沙姆、吐溫80或司盤(pán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其特征在于，所述微 球的粒徑為20 100 μ m,優(yōu)選為40 80 μ m。
10.制備權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑的方法，包括如下步驟1)將穩(wěn)定劑加水溶解，然后加入蘭瑞肽或其鹽，在40 70°C溫度下使藥物完全溶解， 作為內(nèi)水相，備用；2)將聚乳酸-羥基乙酸共聚物用有機(jī)溶劑溶解，作為有機(jī)相，備用；3)將步驟2)的有機(jī)相加入到步驟1)的內(nèi)水相中，使內(nèi)水相和有機(jī)相混勻，然后在 30 60°C溫度下超聲乳化得到初乳；4)將上述初乳冷卻至12 16°C，并加入到已冷卻至12 16°C的重量體積分?jǐn)?shù)為4% 聚乙烯醇中，在5000 7500r/min的轉(zhuǎn)速下攪拌2min得到復(fù)乳；5)將復(fù)乳加入到0.聚乙烯醇溶液中，在30°C的溫度下，50 lOOr/min的轉(zhuǎn)速下攪 拌3h，揮干有機(jī)溶劑，2500r/min離心收集微球，用注射用水洗滌，制得蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微 球；6)將賦形劑和表面活性劑溶于注射用水中，經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾后，與所述微球混懸均勻，制得 微球混懸液；然后將上述微球混懸液冷凍干燥14 18h，再于25°C溫度下真空干燥22 26h。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑，其采用如下重量份的原料制成蘭瑞肽或其鹽10～400份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物100～4000份、穩(wěn)定劑0.1～50份、賦形劑50～5000份、表面活性劑0.1～200份。本發(fā)明還提供了上述蘭瑞肽長(zhǎng)效注射微球制劑的制備方法。本發(fā)明的蘭瑞肽長(zhǎng)效緩釋微球制劑每2個(gè)月皮下注射一次即可，常規(guī)治療一個(gè)療程只需用藥2次，極大地減輕了患者的治療負(fù)擔(dān)，提高了用藥依從性，降低了治療成本；并且，本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，易于推廣。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101940782SQ20101028242
公開(kāi)日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2010年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月14日
發(fā)明者李士橋, 汪洪湖 申請(qǐng)人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司