專(zhuān)利名稱(chēng)：：納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的組合物，制造這種組合物的方法，和使用這種組合物的方法。所述組合物可用于預(yù)防和長(zhǎng)期治療成人和兒科患者的哮喘以及緩解成人和兒科患者的變應(yīng)性結(jié)膜炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的癥狀。
背景技術(shù)：
：A.有關(guān)抗組胺藥的背景組胺藥已被證明在治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的癥狀和治療與變應(yīng)性結(jié)膜炎有關(guān)的目癢中是有效的?？菇M胺藥的實(shí)例包括但不局限于鹽酸氮罩斯汀(OPTIVAR)、馬來(lái)酸氯苯那敏(CHLOR-TRIMETON,PIRITON)、馬來(lái)酸溴苯那敏、氯雷他定(CLARITIN,ALAVERT)、阿司咪唑(HISMANAL)、雙氯芬酸(VOLTAREN,CATAFLAM)、特非那定(SELDANE)和它們的鹽、前體藥物和酯以及其組合。其它實(shí)例包括Allent(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、AndehistSyrup(含馬來(lái)酸溴苯那^:和鹽酸偽麻黃^U、BromadrinePD(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromadrine(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromfed(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromfed-PD(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromfenex(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、BromfenexPD(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromphenirqmine-PSE(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Dallergy-JR(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、DexaphenSA(含馬來(lái)酸右溴苯那敏和硫酸偽麻黃堿)、DimetappCold&Fever(含馬來(lái)酸溴苯那敏、對(duì)乙酰氨基酚和鹽酸偽麻黃堿)、DimetappElixir(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、DrixoralAllergy/Sinus(含馬來(lái)酸右溴苯那敏、對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿)、DrixoralCold&Allergy(含馬來(lái)酸右溴苯那敏和硫酸偽麻黃堿)、DrixoralCold&Flu(含馬來(lái)酸右溴苯那敏、對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿)、Lodrane(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、1^)&&加@1^(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、1^3&11^@(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、RondecSyrup(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Ultrabrom(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)和UltrabromPD(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)。在變應(yīng)性反應(yīng)中，在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上，過(guò)敏原與表面IgE抗體相互作用并交耳關(guān)。一旦形成肥大細(xì)胞-抗體-抗原復(fù)合物，一系列復(fù)雜事件發(fā)生，這最終引起從肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞的細(xì)胞脫粒和組胺(和其它化學(xué)介質(zhì))的釋放。一旦釋放，組胺可以通過(guò)組胺受體與局部或者廣布的組織反應(yīng)。組胺，作用于Hr受體，這造成瘙癢、血管舒張、血壓過(guò)低、發(fā)紅、頭痛、心動(dòng)過(guò)速、支氣管收縮，增加了血管通透性，使疼痛加劇等等。Hr抗組胺藥在臨床上用于治療組胺介導(dǎo)的變應(yīng)性狀況。這些適應(yīng)癥可包括變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮膚狀況(接觸性皮炎)、蕁麻瘆、血管性水肺、瘙癢(特應(yīng)性皮炎、蟲(chóng)咬)、過(guò)敏性或類(lèi)過(guò)敏性反應(yīng)-僅是輔助性的、惡心和嘔吐(第一代H廣抗組胺藥)和鎮(zhèn)靜(第一代H廣抗組胺藥)。抗組胺藥可以經(jīng)外用(topical)(通過(guò)皮膚、鼻子或眼睛)或者系統(tǒng)(sysmetical)給藥，這基于變應(yīng)性狀況的性質(zhì)。藥物副作用大多通常與第一代Hr抗組胺藥有關(guān)。這因?yàn)樗鼈兿鄬?duì)缺乏對(duì)Hr受體的選擇性。最常見(jiàn)的副作用是鎮(zhèn)靜，這種"副作用"在許多非處方的(OTC)輔助睡眠制劑中被利用。第一代Hr抗組胺藥中的其它常見(jiàn)副作用包括眩暈、耳鳴、視力模糊、欣快、共濟(jì)失調(diào)、憂(yōu)慮、失眠、震顫、惡心和嘔吐、便秘、腹瀉、口干和干咳。罕見(jiàn)的副作用包括尿滯留、心悸、血壓過(guò)低、頭痛、幻覺(jué)和精神病。第一代抗組胺藥包括piperoxam、乙二胺藥物(美吡拉敏(吡拉明(pyrilamine))、安他唑啉)、乙醇胺藥物(苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯馬斯汀和茶苯海明)、烷基胺藥物(非尼拉敏、chlorenamine(氯苯那敏)、dexchlorphenamine、溴苯那敏和曲普利咬)、哌。秦藥物(賽克力嗪、羥嗪和美克洛嗪)和三環(huán)藥物(異丙嗪、阿利馬嗪(異丁溱)、賽庚啶和阿扎他定)。更新的第二代H!-抗組胺藥對(duì)外周組胺Hr受體更有選擇性，相應(yīng)地相比于第一代藥劑具有更好的可耐受性。第二代藥劑所著稱(chēng)的最常見(jiàn)的副作用包括困倦、疲勞、頭痛、惡心和口干。第二代抗組胺藥包括系統(tǒng)藥物(阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利。秦、氯雷他定、咪唑斯汀和特非那定)，外用藥物(氮罩斯汀、左卡巴斯汀和奧洛他定)。第三代抗組胺藥是意圖具有增加的功效和較少藥物副作用的第二代藥物的活性對(duì)映體(左西替利溱、地氯雷他定)或代謝產(chǎn)物(非索非那定)衍生物。例如，相比于特非那定，非索非那定與更小的心臟心律不齊風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而，分別與西替利溱或氯雷他定相比，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明左西替利。秦或地氯雷他定有任何優(yōu)點(diǎn)。這種抗組胺藥包括左西替利口秦、地氯雷他定和非索非那定。組胺釋放的其它抑制劑包括色甘酸鹽(咳樂(lè)(cromolyn))和奈多羅米、H2-受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁)和Hr和H4-受體拮抗劑(遂普酰胺、clobe叩ropit、英普咪定)。B.皮質(zhì)類(lèi)固醇的背景皮質(zhì)類(lèi)固醇已證明有效于用作預(yù)防治療的哮喘的維持治療，成人和兒科患者的季節(jié)性和常年變應(yīng)性和非變應(yīng)性鼻炎的鼻部癥狀的控制，以及緩解季節(jié)性變應(yīng)性結(jié)膜炎的體征和癥狀。1.皮質(zhì)類(lèi)固醇概述皮質(zhì)類(lèi)固醇是與皮質(zhì)醇密切有關(guān)的藥物，皮質(zhì)醇是一種在腎上腺皮質(zhì)(腎上腺的外層)中自然產(chǎn)生的激素。皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物包括倍他米松(Celestone)、布地奈德(Entocort⑧EC)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、氬化可的松(Corte產(chǎn))、甲潑尼龍(Medrol)、潑尼松龍(Prelone)、潑尼松(Cortan、Deltasone,LiquidPred⑧、Meticorten、Orasone、Panasol-S、Predmcen國(guó)M⑧和Sterapred)和曲安西龍(Kenacort、Kenalog)。皮質(zhì)類(lèi)固醇通過(guò)阻塞觸發(fā)變應(yīng)性和炎性作用的物質(zhì)(如前列腺素)的產(chǎn)生而作用于免疫系統(tǒng)。然而，它們還妨礙了破壞異物并且有助于保持免疫系統(tǒng)功能正常的白血球的功能。白細(xì)胞功能的擾亂產(chǎn)生了增加的感染易感性的副作用。皮質(zhì)類(lèi)固醇被廣泛用于許多狀況。皮質(zhì)類(lèi)固醇在其給藥方式方面是多樣性的。它們可以^f皮口服、注射到靜脈或肌肉內(nèi)、局部施用于皮膚或者直接注射到發(fā)炎關(guān)節(jié)中。皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物還可以被用作治療哮喘或支氣管疾病的吸入器以及治療各種鼻部問(wèn)題的滴鼻劑和噴霧劑中所含的成分。皮質(zhì)類(lèi)固醇可與其它藥物一起使用，并且其被處方用于短期和長(zhǎng)期使用。皮質(zhì)類(lèi)固醇的有效作用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，其類(lèi)似于庫(kù)興氏病，一種腎上腺機(jī)能紊亂，導(dǎo)致皮質(zhì)醇生產(chǎn)過(guò)剩。潛在的副作用的明細(xì)表很長(zhǎng)，包括食欲增加和體重增加；脂肪在胸部、面部、上背和胃部的堆積；導(dǎo)致肺脹和浮胂的水和鹽滯留；高血壓；糖尿?。磺嗄[斑痕；傷口的緩慢愈合；骨質(zhì)疏松；白內(nèi)障；粉刺；肌弱；皮膚變?。桓腥疽赘行栽黾?；胃潰瘍；出汗增加；情緒起伏；心理問(wèn)題如憂(yōu)郁；腎上腺抑制和腎上腺危象。通過(guò)遵循最低可能的劑量可以使得副作用最小化。2.吸入式皮質(zhì)類(lèi)固醇吸入式皮質(zhì)類(lèi)固醇是類(lèi)似可的松的藥物。它們用于幫助預(yù)防哮喘癥狀。當(dāng)天天規(guī)律使用時(shí)，吸入式皮質(zhì)類(lèi)固醇降低了哞喘發(fā)作的次數(shù)和嚴(yán)重程度。然而，它們將不會(huì)減輕已經(jīng)開(kāi)始的哮喘發(fā)作。吸入式皮質(zhì)類(lèi)固醇通過(guò)防止肺和呼吸道中的某些細(xì)胞釋放引起哮喘癥狀的物質(zhì)而起作用。這種藥物可以與其它哮喘藥物一起使用，如支氣管擴(kuò)張藥(打開(kāi)狹窄呼吸道的藥物)或其它由口攝入的皮質(zhì)類(lèi)固醇。目前市售可得的吸入式皮質(zhì)類(lèi)固醇的實(shí)例包括倍氯米松(氣溶膠、用于吸入的膠嚢和用于吸入的粉末)；雙丙酸倍氯米;f^HFA(氣溶膠)；布地奈德(用于吸入的粉末和用于吸入的混懸液)；氟尼縮松(氣溶膠)和曲安西龍(氣溶膠)。C.關(guān)于納米顆?；钚詣┙M合物的背景納米顆?；钚詣┙M合物最早見(jiàn)于美國(guó)專(zhuān)利5，145,684('684專(zhuān)利)，包括溶解性差的治療或診斷劑的顆粒，在其表面上有吸附的或締合的非交聯(lián)的表面穩(wěn)定劑。制備納米顆粒組合物的方法例如描述于以下文獻(xiàn)中美國(guó)專(zhuān)利5,518,187和5,862,999("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"、美國(guó)專(zhuān)利5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances")禾口美國(guó)專(zhuān)利5,510,118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"。納米顆?；钚詣┙M合物例如還描述于以下文獻(xiàn)中美國(guó)專(zhuān)利5,298,262("UseofIonicCloudPointModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization")、美國(guó)專(zhuān)利5,302,401("MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophilization")、美國(guó)專(zhuān)利5,318,767("X畫(huà)RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging")、美國(guó)專(zhuān)利5,326,552("NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants")、美國(guó)專(zhuān)利5,328,404("MethodofX-RayImagingUsingIodinatedAromaticPropanedioates")、美國(guó)專(zhuān)利5,336,507("UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation")、美國(guó)專(zhuān)利5,340,564("FormulationsComprisingOlin10-GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability")、美國(guó)專(zhuān)利5,346,702("UseofNon畫(huà)IonicCloudPointModifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization")、美國(guó)專(zhuān)利5,349,957("PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles")、美國(guó)專(zhuān)利5,352,459("UseofPurifiedSurfaceModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization")、美國(guó)專(zhuān)利5,399,363和5,494,683("SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles")、美國(guó)專(zhuān)利5,401,492("WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents")、美國(guó)專(zhuān)利5,429,824("UseofTyloxapolasaNanoparticulateStabilizer")、美國(guó)專(zhuān)利5,447,710("MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants")、美國(guó)專(zhuān)利5,451,393("X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging")、美國(guó)專(zhuān)矛J5,466,440("FormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays")、美國(guó)專(zhuān)利5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation")、美國(guó)專(zhuān)利5,472,683("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國(guó)專(zhuān)利5,500,204("NanoparticulateDiagnosticDimersasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國(guó)專(zhuān)利5,518,738("NanoparticulateNSAIDFormulations")、美國(guó)專(zhuān)利5,521,218("NanoparticulateIododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents")、美國(guó)專(zhuān)利5,525,328("NanoparticulateDiagnosticDiatrizoxyEsterX國(guó)RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國(guó)專(zhuān)利5,543,133("ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles")、美國(guó)專(zhuān)利5,552,160("SurfaceModifiedNSAIDNanoparticles")、美國(guó)專(zhuān)利5,560,931("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids")、美國(guó)專(zhuān)利5,565,188("PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfaceModifiersforNanoparticles")、美國(guó)專(zhuān)利5,569,448("SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticleCompositions")、美國(guó)專(zhuān)利5,571,536("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids")、美國(guó)專(zhuān)矛J5,573,749("NanoparticulateDiagnosticMixedCarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國(guó)專(zhuān)利5,573,750("DiagnosticImagingX-RayContrastAgents")、美國(guó)專(zhuān)利5,573,783("RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats")、美國(guó)專(zhuān)利5,580,579("Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabilizedbyHighMolecularWeight,LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers"、美國(guó)專(zhuān)利5,585,108("FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays")、美國(guó)專(zhuān)利5,587,143("ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulateCompositions")、美國(guó)專(zhuān)利5,591,456("MilledNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer")、美國(guó)專(zhuān)利5,593,657("NovelBariumSaltFormulationsStabilizedbyNon-ionicandAnionicStabilizers")、美國(guó)專(zhuān)利5,622,938("SugarBasedSurfactantforNanocrystals")、美國(guó)專(zhuān)利5,628,981("ImprovedFormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents")、美國(guó)專(zhuān)利5,643,552("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國(guó)專(zhuān)利5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances")、美國(guó)專(zhuān)利5,718,919("NanoparticlesContainingtheR(-)EnantiomerofIbuprofen")、美國(guó)專(zhuān)利5,747,001("AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions")、美國(guó)專(zhuān)利5,834,025("ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions")、美國(guó)專(zhuān)利6,045,829"NanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers")、美國(guó)專(zhuān)利6,068,858("MethodsofMakingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers")、美國(guó)專(zhuān)利6,153，225("InjectableFormulationsofNanoparticulateNaproxen")、美國(guó)專(zhuān)利6,165,506("NewSolidDoseFormofNanoparticulateNaproxen")、美國(guó)專(zhuān)利6,221,400("MethodsofTreatingVirus(HIV)ProteaseInhibitors")、美國(guó)專(zhuān)利6,264,922("NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions")、美國(guó)專(zhuān)利6,267,989("MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticleCompositions")、美國(guó)專(zhuān)利6,270,806("UseofPEG-DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNanoparticulateCompositions")、美國(guó)專(zhuān)矛J6,316,029("RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm"、美國(guó)專(zhuān)利6,375,986("SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccmate")、美國(guó)專(zhuān)利6,428,814("BioadhesiveNanoparticulateCompositionsHavingCationicSurfaceStabilizers")、美國(guó)專(zhuān)利6,431,478("SmallScaleMill")、美國(guó)專(zhuān)利6,432,381("MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract")、美國(guó)專(zhuān)利6,582,285("ApparatusforSanitaryWetMilling"和美國(guó)專(zhuān)利6,592,903("NanoparticulateDispersionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"、美國(guó)專(zhuān)利6,656,504("NanoparticulateCompositionsComprisingAmorphousCyclosporine"、美國(guó)專(zhuān)利6,742,734("SystemandMethodforMillingMaterials")、美國(guó)專(zhuān)利6,745,962("SmallScaleMillandMethodThereof')、美國(guó)專(zhuān)利6,811,767("Liquiddropletaerosolsofnanoparticulatedrugs")、美國(guó)專(zhuān)利6,908,626("Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics"、美國(guó)專(zhuān)利6,969,529("Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers"、美國(guó)專(zhuān)利6,976,647("SystemandMethodforMillingMaterials")和美國(guó)專(zhuān)利6,991,191("MethodofUsingaSmallScaleMill"),這些全部特別地引入作為參考。此外美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)20020012675Al(公布于2002年1月31日"ControlledReleaseNanoparticulateCompositions")描述了纟內(nèi)米顆粒組合物，并且特別將其引入作為參考。這些參考文獻(xiàn)都沒(méi)有描述納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇與至少一抗組胺藥的結(jié)合。無(wú)定形小顆粒組合物例如描述于以下文獻(xiàn)中美國(guó)專(zhuān)利4,783,484("ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent")、美國(guó)專(zhuān)利4,826,689("MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganicCompounds")、美國(guó)專(zhuān)利4,997,454("MethodforMakingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds")、美國(guó)專(zhuān)利5,741,522("Ultrasmall,Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods")禾口美國(guó)專(zhuān)利5,776,496("UltrasmallPorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter")，全部這些特別？1入本文作為參考。需要用于治療哞喘的改善組成的組合物。目前的抗組胺藥組合物和皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物具有顯著的副作用。具有改善的生物利用率和較低的劑量的組合物因此是非常令人期望的。本發(fā)明滿(mǎn)足了這些需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一類(lèi)組合物，其包括至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一抗組胺藥。所述納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的有效平均粒度小于約2000nm。這類(lèi)組合物還可以包括至少一用于納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的表面穩(wěn)定劑。所述組合物可用于預(yù)防和長(zhǎng)期治療成人和兒科患者的哮喘以及緩解成人和兒科患者的變應(yīng)性結(jié)膜炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的癥狀。在單一制劑中將抗組胺藥與納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)合導(dǎo)致功效改善。另外，病人的順應(yīng)性得到提高，因?yàn)閮H僅需要一種劑型。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，所述組合物可以與至少一藥用可接受的賦形劑或載體結(jié)合。任何合適的劑型可用于本發(fā)明的組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物被配制成外用、眼用、氣溶膠、鼻用或可注射的劑型。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，描述了至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的氣溶膠劑型。這種氣溶膠組合物使得能夠局部施用抗組胺藥和納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇，這產(chǎn)生了更少的肝臟毒性，因?yàn)橄啾扔诳诜?，肝臟將暴露于更少量的藥物。納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的有效平均粒度小于約2000nm。這類(lèi)組合物還可以包括至少一用于納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的表面穩(wěn)定劑。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物，其包括至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇，可被配制成吸入、鼻用、外用或者眼用的制劑。吸入制劑可以是液體分散體氣溶膠或干燥粉末氣溶膠。通常利用含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的本發(fā)明組合物的、通過(guò)霧化器或劑量計(jì)量型吸入器提供的液體組合物是單獨(dú)的溶液、混懸液或分散體的形式，或者是與其它物質(zhì)如賦形劑的結(jié)合。本發(fā)明的干燥粉末組合物可以是單獨(dú)的干燥粉末的形式，或者是與其它物質(zhì)如賦形劑的結(jié)合。鼻用制劑的形式可以是本發(fā)明組合物的溶液或者合適的溶劑、分散體或懸浮體。眼用制劑的形式可以是溶液、合適的溶劑、液相中的分散體或懸浮體。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明組合物的分散體，所述本發(fā)明組合物包括至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇，其中所述組合物分散在液體或氣體中。液體分散體包括至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇、水、分散劑如乳化劑或表面活性劑和任選的推進(jìn)劑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了一種制備納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑的方法。所述方法包括以下步驟(1)在液體分散介質(zhì)中將皮質(zhì)類(lèi)固醇分散；和(2)用機(jī)械方法將皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度減小到小于約2000nm的有效平均粒度。在粒度減小之前、之中或之后，可以將表面穩(wěn)定劑添加到分散介質(zhì)中。優(yōu)選地，在粒度減小過(guò)程期間，將液體分散介質(zhì)的pH值維持在約3-約8的范圍內(nèi)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度降低后，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物中。本發(fā)明的又一方面提供了一種治療需要其的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的方法，所述方法包4奮將本發(fā)明的含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的組合物施用于哺乳動(dòng)物。本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防和長(zhǎng)期治療成人和兒科患者的哮喘、支氣管疾病和鼻部問(wèn)題，以及緩解成人和兒科患者的變應(yīng)性結(jié)膜炎以及季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性皮膚狀況(接觸性皮炎)、蕁麻滲、血管神經(jīng)性水腫、瘙癢(特應(yīng)性皮炎、蟲(chóng)咬)、鎮(zhèn)靜和過(guò)敏性或類(lèi)過(guò)敏性反應(yīng)的癥狀。應(yīng)當(dāng)理解的是以上概述和以下詳述都是示范性的和說(shuō)明性的，都意圖提供對(duì)如所要求保護(hù)的本發(fā)明的進(jìn)一步的解釋。通過(guò)以下發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明，其它目的、優(yōu)點(diǎn)和新穎特征對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明A.綜述本發(fā)明組合物包括至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇。納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的有效平均粒度小于約2000nm。這類(lèi)組合物還可以包括至少一用于納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的表面穩(wěn)定劑。在本發(fā)明組合物中可以包含任何抗組胺藥。示范性的抗組胺藥包括但不局限于鹽酸氮簟斯汀、馬來(lái)酸氯苯那敏、馬來(lái)酸溴苯那敏、氯雷他定、阿司咪唑、雙氯芬酸、特非那定和它們的鹽、前體藥物和酯以及其組合。任何皮質(zhì)類(lèi)固醇可用于本發(fā)明組合物中。示范性的皮質(zhì)類(lèi)固醇包括但不局限于氟替卡松、布地奈德、曲安西龍、莫米松、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、雙丙酸倍氯米松、地塞米松、triamincinolone、倍氯米松、膚輕松(fluocinolone)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、氟尼縮松半水合物、糠酸莫米松一水合物和其組合。與常規(guī)的、非納米顆粒形式的皮質(zhì)類(lèi)固醇相比，以及與不含皮質(zhì)類(lèi)固醇組分的抗組胺藥制劑相比，含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的本發(fā)明的組合物的優(yōu)點(diǎn)包括但不局限于(1)增加的水溶性；(2)增加的生物利用率；(3)由于增強(qiáng)的生物利用率造成的較小的劑型大小或體積；(4)由于增強(qiáng)的生物利用率造成的較低的治療劑量；(5)降低風(fēng)險(xiǎn)的不期望的副作用；(6)增強(qiáng)的病人便利性和順應(yīng)性；(7)無(wú)不良副作用的較高劑量的可能性；(8)更有效預(yù)防和治療成人和兒科患者的哮喘；和(9)更有效緩解成人和兒科患者的變應(yīng)性結(jié)膜炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的癥狀。本發(fā)明還包括含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇以及一種或多種無(wú)毒生理學(xué)可接受的載體、助劑或媒介體(總稱(chēng)為載體)的本發(fā)明的組合物。這些組合物可以配制成用于腸胃外注射(例如，靜脈內(nèi)、肌肉或皮下)，以固體、液體或氣溶膠形式用以經(jīng)口服，陰道、鼻、直腸、耳、目艮、局部(粉末、軟膏或滴劑)、頰含(buccal)、池內(nèi)、腹膜內(nèi)或外用方式施用等。B.定義如同下面和整篇申請(qǐng)中所述，本文中使用若干定義來(lái)描述本發(fā)明。本文使用的術(shù)語(yǔ)"小于約2000nm的有效平均粒度"意味著當(dāng)用例如沉降場(chǎng)流動(dòng)分級(jí)、光子相關(guān)譜、光散射、盤(pán)式離心和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它技術(shù)測(cè)量時(shí)，按重量計(jì)至少50%的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的尺寸小于約2000亂如本文中使用的，"約"應(yīng)該被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，并將隨其所用之處的上下文而有一定程度的變化。如果根據(jù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)用的上下文，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，其使用不是清楚的，那么"約"意思是不超過(guò)所述特定術(shù)語(yǔ)的正負(fù)10%。如本文中使用的，"穩(wěn)定的"皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒包含但不限于具有一種或多種下述參數(shù)的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒(l)隨著時(shí)間的過(guò)去，所述皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒沒(méi)有因?yàn)轭w粒相互間的引力而顯著絮凝或凝聚或在粒度方面明顯增加；(2)隨著時(shí)間過(guò)去，皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的物理結(jié)構(gòu)沒(méi)有改變，例如從無(wú)定形相轉(zhuǎn)變?yōu)榫啵?3)皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒是化學(xué)穩(wěn)定的；和/或(4)在制備本發(fā)明的納米顆粒過(guò)程中，在皮質(zhì)類(lèi)固醇的熔點(diǎn)或熔點(diǎn)以上，皮質(zhì)類(lèi)固醇沒(méi)有經(jīng)歷加熱步驟。術(shù)語(yǔ)"常規(guī)的"或"非納米顆粒"活性劑或抗組胺藥和/或皮質(zhì)類(lèi)固醇應(yīng)指被增溶的或有效平均粒度大于約2000nm的活性劑如抗組胺藥和/或皮質(zhì)類(lèi)固醇。如本文中所定義的納米顆?；钚詣┑挠行骄６刃∮诩s2000nm。如本文中使用的短語(yǔ)"水溶性差的藥物"，是指水中溶解度小于約30mg/mL,小于約20mg/mL,小于約10mg/mL,或小于約1mg/mL的藥物。如本文中所使用的，短語(yǔ)"治療有效量"，是指對(duì)于在需要所述治療的有意義數(shù)量受試者中施用所述藥物以提供特定藥理學(xué)響應(yīng)的藥物劑量。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，在特定情形下，對(duì)特定受試者所施用的治療有效量的藥物，即使所述劑量被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是治療有效量的，在治療本文中所述狀況/疾病方面將不總是有效。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"顆粒"是指以離散顆粒、丸粒、珠?；驁F(tuán)粒存在為特征的物質(zhì)狀態(tài)，而不管其大小、形狀或形態(tài)如何。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"多顆粒"是指多個(gè)離散或聚集的顆粒、丸粒、珠粒、團(tuán)?；蚱浠旌衔?，而不管其大小、形狀或形態(tài)如何。C.抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的特點(diǎn)本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物具有很多增強(qiáng)的藥理學(xué)特性。1.增加的生物利用率在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，在相同活性劑的相同劑量下，相比于先有常規(guī)的非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物，抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物顯示出增加的生物利用率，并且需要較少的劑量。2.抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的藥物動(dòng)力學(xué)特征不受攝入該組合物的受試者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)的影響在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，描述了抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇的藥物動(dòng)力學(xué)特征基本上不受攝取該組合物的受試者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)的影響。這意味著相對(duì)于禁食，當(dāng)在進(jìn)食狀態(tài)下施用抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物時(shí)，藥物吸收量或皮質(zhì)類(lèi)固醇吸收速率幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有明顯的差別?；旧舷澄镉绊懙膭┬偷囊嫣幇ㄔ黾恿耸茉囌叩谋憷?，從而提高了受試者的順應(yīng)性，因?yàn)樗鍪茉囌卟恍枰_保他們?cè)谟惺澄锘驔](méi)有食物的條件下服藥。這是重要的，因?yàn)樵谑茉囌邔?duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇順應(yīng)性較差的情況下，可能會(huì)觀(guān)察到該藥物用來(lái)治療的醫(yī)學(xué)狀況的增強(qiáng)，例如，變應(yīng)性鼻炎加重。本發(fā)明還優(yōu)選地提供了抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物，其當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，具有所希望的藥物動(dòng)力學(xué)特征。抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的所希望的藥物動(dòng)力學(xué)特征優(yōu)選地包括但不局限于(1)當(dāng)對(duì)施用后的哺乳動(dòng)物受試者的血漿進(jìn)行分析時(shí)，以相同劑量施用，皮質(zhì)類(lèi)固醇的Cmax大于相同的非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的Cmax;和/或(2)當(dāng)對(duì)施用后的哺乳動(dòng)物受試者的血漿進(jìn)行分析時(shí)，以相同劑量施用，皮質(zhì)類(lèi)固醇的AUC大于相同的非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的AUC;和/或(3)當(dāng)對(duì)施用后的哺乳動(dòng)物受試者的血漿進(jìn)行分析時(shí)，以相同劑量施用，皮質(zhì)類(lèi)固醇的Tmax小于相同的非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的T咖x。如本文中使用的，所希望的藥物動(dòng)力學(xué)特征是在該皮質(zhì)類(lèi)固醇的首次劑量后所測(cè)量的藥物動(dòng)力學(xué)特征。在一種實(shí)施方案中，以相同劑量施用，在與相同的非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的比較藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，優(yōu)選的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物顯示出所述皮質(zhì)類(lèi)固醇的Tmax不大于非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇所顯示的Tmax的約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約30%、約25%、約20%、約15%、約10°/?；蚣s5%。在另一實(shí)施方案中，在與相同的非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的比較藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，以相同劑量施用，本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物顯示出所述皮質(zhì)類(lèi)固醇的Cmax大于非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇所顯示出的Cmax至少約50%、至少約100%、至少約200%、至少約300%、至少約400%、至少約500%、至少約600%、至少約700%、至少約800%、至少約900%、至少約1000%、至少約1100%、至少約1200%、至少約1300%、至少約1400%、至少約1500°/。、至少約1600%、至少約1700%、至少約1800%或至少約1900%。在又一個(gè)實(shí)施方案中，在與相同的非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑的比較藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，以相同劑量施用，本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物顯示出皮質(zhì)類(lèi)固醇的AUC大于非納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇所顯示出的AUC至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%、至少約200%、至少約225%、至少約250%、至少約275%、至少約300%、至少約350%、至少約400%、至少約450%、至少約500%、至少約550%、至少約600%、至少約750%、至少約700%、至少約750%、至少約800%、至少約850%、至少約900%、至少約950%、至少約1000%、至少約1050%、至少約1100%、至少約1150%或者至少約1200%。3.相對(duì)于禁食狀態(tài)，在進(jìn)食狀態(tài)下施用時(shí)本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的生物等效性本發(fā)明還包括一種組合物，其包含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇，其中當(dāng)施用于禁食狀態(tài)的受試者時(shí)，所迷皮質(zhì)類(lèi)固醇的AUC和Cmax生物等效于當(dāng)施用于進(jìn)食狀態(tài)的受試者時(shí)的皮質(zhì)類(lèi)固醇的AUC和Cmax。相對(duì)于禁食狀態(tài)，在進(jìn)食狀態(tài)下施用時(shí)，含抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的組合物的皮質(zhì)類(lèi)固醇的吸收差異優(yōu)選地小于約100%、小于約95%、小于約90%、小于約85%、小于約80%、小于約75%、小于約70%、小于約65%、小于約60%、小于約55%、小于約50%、小于約45%、小于約35%、小于約35%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%、或小于約3%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇，其中在禁食狀態(tài)下對(duì)受試者施用該組合物的皮質(zhì)類(lèi)固醇組分生物等效于在進(jìn)食狀態(tài)下對(duì)受試者施用該組合物的皮質(zhì)類(lèi)固醇組分，特別是正如由美國(guó)食品與藥物管理局(USFDA)和相應(yīng)的歐洲管理4幾構(gòu)(EMEA)所給出的Cmax和AUC指南所定義的。根據(jù)USFDA指南，如果AUC和Cmax的90%置信區(qū)間(CI)處在0.80至1.25之間(就調(diào)節(jié)目的而言，Tmax測(cè)量與生物等效性不相關(guān))，則兩種產(chǎn)品或方法是生物等效的。根據(jù)歐洲EMEA指南，為了顯示出兩種化合物或施用狀況之間的生物等效性，AUC的90%CI必須在0.80至1.25之間，而Cmax的90%CI必須在0.70至1.43之間。4.本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的溶解曲線(xiàn)在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗組胺藥/皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物具有出人意料顯著的溶解曲線(xiàn)?？菇M胺藥和/或皮質(zhì)類(lèi)固醇的快速的溶解是優(yōu)選的，因?yàn)楦斓娜芙馔ǔ?dǎo)致更快的作用起效和更大的生物利用率。為改善抗組胺藥和/或皮質(zhì)類(lèi)固醇的溶解曲線(xiàn)和生物利用率，增加藥物的溶解度使得可以獲得接近于100%的水平是有用的。本發(fā)明的抗組胺藥/皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物優(yōu)選地具有其中在約5分鐘內(nèi)至少約20%的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物被溶解的溶解曲線(xiàn)。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，至少約30%或至少約40%的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物在約5分鐘內(nèi)溶解。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物在約IO分鐘內(nèi)溶解。最后，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，至少約70%、至少約80%、至少約90%、或約至少約100%的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物在約20分鐘內(nèi)溶解。溶解優(yōu)選地在形成區(qū)別的介質(zhì)中測(cè)量。所述溶解介質(zhì)將對(duì)于在胃液中具有非常不同的溶解曲線(xiàn)的兩種產(chǎn)物產(chǎn)生兩種非常不同的溶解曲線(xiàn)，即，該溶解介質(zhì)預(yù)計(jì)了組合物的體內(nèi)溶解度。示范性的溶解介質(zhì)是0.025M的含表面活性劑十二烷基硫酸鈉的水介質(zhì)。確定被溶解的數(shù)量可以通過(guò)分光光度法來(lái)進(jìn)行。旋動(dòng)葉片法(歐洲藥典)可用于測(cè)量溶解度。5.本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的再分散性曲線(xiàn)在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物被配制成包括粉末在內(nèi)的固體劑型，其再分散使得被再分散的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的有效平均粒度小于約2微米。這是重要的，因?yàn)槿绻?dāng)施用時(shí)，對(duì)于組合物的皮質(zhì)類(lèi)固醇組分來(lái)說(shuō)，抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物沒(méi)有再分散成納米顆粒粒度，那么該劑型可能丟掉通過(guò)將皮質(zhì)類(lèi)固醇配制成納米顆粒粒度而獲得的益處。實(shí)際上，本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物受益于皮質(zhì)類(lèi)固醇的小粒度；如果在施用時(shí)，皮質(zhì)類(lèi)固醇沒(méi)有再分散成小粒度，由于納米顆粒體系極高的表面自由能和實(shí)現(xiàn)總自由能降低的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力的作用，形成了"結(jié)塊"或聚集的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒。隨著所述聚集顆粒的形成，所述劑型的生物利用率可能下降。此外，當(dāng)施用于哺乳動(dòng)物如人或動(dòng)物時(shí)，本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物顯示出納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的驚人的再分散，如通過(guò)生物相關(guān)的水介質(zhì)中的重構(gòu)/再分散所驗(yàn)證的，使得再分散的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的有效平均粒度小于約2微米。這種生物相關(guān)的水介質(zhì)可以是顯示出所要求的離子強(qiáng)度和pH的任何水介質(zhì)，所述的離子強(qiáng)度和pH構(gòu)成了介質(zhì)生物相關(guān)性的基礎(chǔ)。所要求的pH和離子強(qiáng)度是在人體中存在的生理情況的代表。這種生物相關(guān)的水介質(zhì)可以是例如顯示出所要求的pH值和離子強(qiáng)度的電解質(zhì)水溶液或任何鹽、酸或堿的水溶液或其組合。生物相關(guān)的pH是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，在胃中，pH范圍是從略小于2(但一般大于1)直至4或5。在小腸中，pH可以為4-6。在結(jié)腸中，它可以是6-8。生物相關(guān)的離子強(qiáng)度也是本領(lǐng)域眾所周知的。禁食狀態(tài)胃液的離子強(qiáng)度為約O.IM，而禁食狀態(tài)腸液的離子強(qiáng)度為約0.14。伊H口見(jiàn)Lindahl等的"CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen,"Pharm.Res.，14(4):497-502(1997)。據(jù)信試驗(yàn)溶液的pH和離子強(qiáng)度比特定的化學(xué)內(nèi)容物更為關(guān)鍵。因此，可以通過(guò)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、鹽、單或多偶合酸-堿對(duì)(即弱酸和該酸的相應(yīng)鹽)、單質(zhì)子和多質(zhì)子電解質(zhì)等的許多種組合來(lái)獲得合適的pH和離子強(qiáng)度值。典型的電解質(zhì)溶液可以是，^旦不限于，濃度為約0.001-約0.1N的HC1溶液，濃度為約0.001-約0.1M的NaCl溶液，和其混合物。例如，電解質(zhì)溶液可以是^f旦不限于約O.IN或更稀的HC1,約0.01N或更^希的HC1,約O.OOIN或更稀的HC1,約O.IM或更稀的NaCl,約0.01M或更稀的NaCl,約O.OOIM或更稀的NaCl,以及其混合物。在這些電解質(zhì)溶液中，0.01NHC1和/或O.lMNaCl最代表禁食人體生理?xiàng)l件，歸于近側(cè)胃腸道的pH和離子強(qiáng)度條件。0.001NHC1、0.01NHC1和0.1NHC1的電解液濃度分別相當(dāng)于pH為3、2和1。因而，0.01NHC1溶液模擬了胃中存在的典型的酸性條件。0.1MNaCl的溶液提供了整個(gè)身體(包括胃腸液)中存在的離子強(qiáng)度狀況的合理近似，不過(guò)可以使用高于0.1M的濃度來(lái)模擬人胃腸道內(nèi)的進(jìn)食狀況。顯示出期望的pH和離子強(qiáng)度的鹽、酸、堿或其組合的示范性的溶液包括但不限于磷酸/磷酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣、乙酸/乙酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鉤、碳酸/碳酸氪鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化4丐，以及檸檬酸/檸檬酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化4丐。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的再分散的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒(再分散于水介質(zhì)、生物相關(guān)介質(zhì)或任何其它合適介質(zhì)中)的有效平均粒度小于約2000nm、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約650nm、小于約600nm、小于約550nm、小于約500nm、小于約450nm、小于約400nm、小于約350nm、小于約300nm、小于約250nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約75nm、或小于約50nm，如通過(guò)光散射方法、顯微技術(shù)或其他合適方法測(cè)量的。適于測(cè)量有效平均粒度的所述方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知?？梢允褂萌魏伪绢I(lǐng)域已知的合適的方法來(lái)測(cè)試再分散性。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利6,375,986(SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCompositionofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)的實(shí)施例部分。6.與其它活性劑聯(lián)合使用的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物可以另外包含一種或多種可用于治療哮喘、季節(jié)性鼻炎或相關(guān)狀況的化合物。本發(fā)明的組合物可以與這些其它活性劑共同配制，或是本發(fā)明組合物可以與所述活性劑一起共同施用或順序施用。D.組合物本發(fā)明提供了包含至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一表面穩(wěn)定劑的組合物。表面穩(wěn)定劑優(yōu)選吸附或締合于皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的表面。本文中有用的表面穩(wěn)定劑不與皮質(zhì)類(lèi)固醇顆?；蛘咦陨戆l(fā)生化學(xué)反應(yīng)。優(yōu)選地，表面穩(wěn)定劑的各個(gè)分子基本上沒(méi)有分子間交聯(lián)鍵。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含兩種或多種表面穩(wěn)定劑。本發(fā)明還包括含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇以及一種或多種無(wú)毒生理學(xué)可接受的載體、助劑或媒介體(總稱(chēng)為載體)的組合物。這些組合物可以配制成用于選自以下方式的施用經(jīng)口月良、肺、直腸、目艮科(opthalmic)或眼(ocular)、耳、結(jié)腸、腸胃夕卜(例如，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)，腹膜內(nèi)注射、池內(nèi)、陰道內(nèi)、局部、頰含、鼻或外用方式施用。本發(fā)明的組合物也能夠被配制為各種劑型，如液體分散體、固態(tài)分散體、液體填充的膠嚢、凝膠、氣溶膠(包括干燥粉末和液體分散體氣溶膠以及肺和鼻用氣溶膠)、軟膏、乳膏、冷凍干燥制劑、片劑、膠嚢、多顆粒填充的膠嚢、多顆粒組成的片劑或者壓片。本發(fā)明的組合物還可以被配制成各種劑型，如控釋制劑、速融制劑、延遲釋放制劑、延長(zhǎng)釋放制劑、脈動(dòng)釋放制劑或混合型即釋和控釋制劑。本發(fā)明的抗組胺藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇可以是晶相、無(wú)定形相、半晶相、半無(wú)定形相或其組合。1.抗組胺藥任何抗組胺藥、其鹽、前體藥物、酯或其組合可被用于本發(fā)明組合物中?？菇M胺藥的實(shí)例包括但不局限于，鹽酸氮蕈斯汀(OPTIVAR)、馬來(lái)酸氯苯那敏(CHLOR-TRIMETON,PIRITON)、氯雷他定(CLARITIN,ALAVERT)、阿司咪唑(HISMANAL)、雙氯芬酸(VOLTAREN,CATAFLAM)、特非那定(SELDANE)和馬來(lái)酸溴苯那敏(例如，Allent(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、AndehistSyrup(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、BromadrinePD(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromadrine(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromfed(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromfed-PD(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromfenex(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、BromfenexPD(含馬來(lái)酸澳苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Bromphemrqmine-PSE(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Dallergy-JR(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、DexaphenSA(含馬來(lái)酸右溴苯那敏和硫酸偽麻黃堿)、DimetappCold&Fever(含馬來(lái)酸溴苯那壽丈、對(duì)乙酰氨基酚和鹽酸偽麻黃石咸)、DimetappElixir(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、DnxoralAllergy/Sinus(含馬來(lái)酸右溴苯那敏、對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿)、DrixoralCold&Allergy(含馬來(lái)酸右溴苯那敏和硫酸偽麻黃堿)、DrixoralCold&Flu(含馬來(lái)酸右溴苯那敏、對(duì)乙酰氨基酚和硫酸偽麻黃堿)、Lodrane(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、LodmneLD(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Respahist(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Rondec⑧Symp(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、Ultrabrom(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃堿)、UltrabromPD(含馬來(lái)酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃^咸)。另外的抗組胺藥包括(i)第一代抗組胺藥，包括piperoxam、乙二胺藥物(美吡拉敏(吡拉明)、安他唑啉)、乙醇胺藥物(苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯馬斯汀和茶苯海明)、烷基胺藥物(非尼拉敏、chlorenamine(氯苯那敏)、dexchlorphenamine、溴苯那敏和曲普利啶)、哌。秦藥物(賽克力。秦、羥。秦和美克洛嗪)、三環(huán)藥物(異丙嗪、阿利馬嗪(異丁嗪)、賽庚啶和阿扎他定)；(ii)第二代Hr抗組胺藥，包括阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利溱、氯雷他定、咪唑斯汀、特非那定、氮萆斯汀、左卡巴斯汀和奧洛他定；(iii)第三代抗組胺藥，包括左西替利。秦、地氯雷他定和非索非那定；(iv)其它組胺釋放的抑制劑，包括色甘酸鹽(咳樂(lè))和奈多羅米、Hr受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁)、和H3-和H4-受體拮抗劑(噻普酰胺、clobenpropit、英普咪定)。2.皮質(zhì)類(lèi)固醇任何皮質(zhì)類(lèi)固醇可用于本發(fā)明組合物中。示范性的皮質(zhì)類(lèi)固醇包括但不局限于氟替卡松、丙酸氟替卡松、布地奈德、曲安西龍、曲安奈德、莫米松、氟尼縮松、氟尼縮松半水合物、地塞米松、triamincinolone、倍氯米松、雙丙酸倍氯米松、氟輕松、醋酸氟輕松、倍他米松、莫米松、糠酸莫米松一水合物、可的松、氬化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和其組合。3.表面穩(wěn)定劑在本發(fā)明的含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的組合物中可以使用一種以上表面穩(wěn)定劑的組合。合適的表面穩(wěn)定劑包括但不限于已知的有機(jī)或無(wú)機(jī)藥物賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。表面穩(wěn)定劑包括非離子型、離子型、陰離子型、陽(yáng)離子型和兩性離子型表面活性劑。表面穩(wěn)定劑的代表性實(shí)例包括但是不局限于羥丙基甲基纖維素(現(xiàn)稱(chēng)為"羥丙甲纖維素")、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯樹(shù)膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售可得的Tween,例如，Tween20⑧和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowaxes3550⑧和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽/酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、非晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(l,l,3,3-四曱基丁基)苯酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物(亦稱(chēng)泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆(例如，？1111"01^868@和？108@,其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物);poloxamines(例如，Tetronic908,亦稱(chēng)Poloxamine908,它是由環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷順序加成到乙二胺而衍生形成的四官能嵌l殳共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.));Tetronic1508(T-l508)(BASFWyandotteCorporation),TritonX-200(一種烷基芳基聚醚磺酸酯，RohnandHaas);CrodestasF-l10(蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，Crodalnc.);對(duì)異壬基苯氧基聚(縮水甘油)，也稱(chēng)作01in-10G⑧或Surfactant10-G(OlinChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda,Inc.);和SA90HCO(C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2,EastmanKodakCo.);癸酰-N-曱基葡糖酰胺(glucamide);正癸基p-D-吡喃葡糖苷；正癸基(3-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基(3-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基(3-D-麥芽糖苷；庚酰-N-曱基葡糖酰胺；正庚基(3-D-吡喃葡糖苷；正庚基(3-D-石危代葡糖普；正己基(3-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-曱基葡糖酰胺；正壬酰(3-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-曱基葡糖酰胺；正辛基p-D-吡喃葡糖普；辛基|3-D-硫代吡喃葡糖普；PEG-磷脂，PEG-膽固醇，PEG-膽固醇衍生物；PEG-維生素A，PEG-維生素E，溶菌酶，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的無(wú)規(guī)共聚物，溶菌酶等。有用的陽(yáng)離子型表面穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不局限于聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素質(zhì)(cellulosics)、藻酸鹽、磷脂和非聚合的化合物，諸如兩性離子型穩(wěn)定劑、聚-n-甲基吡啶鎮(zhèn)、氯化anthryul吡啶錯(cuò)、陽(yáng)離子型磷脂、殼聚糖、聚賴(lài)氨酸、聚乙烯基咪唑、polybrene、澳化聚異丁烯酸曱酯三甲基溴化銨(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三曱基溴化銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基異丁烯酸酯硫酸二曱酯。其他有用的陽(yáng)離子型穩(wěn)定劑包括但不局限于，陽(yáng)離子型脂質(zhì)、锍、锜和季銨化合物，諸如硬脂基三曱基氯化銨、千基二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰油三曱基氯化銨或溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯化銨或溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥乙基氯化銨或溴化銨、C12-15二甲基羥乙基氯化銨或溴化銨、椰油二曱基羥乙基氯化銨或溴化銨、十四烷基三曱基曱硫酸銨、月桂基二甲基千基氯化銨或溴化銨、月桂基二曱基(氧乙烯基)4氯化銨或溴化銨、N-烷基(C12-18)二甲基千基氯化銨、N-烷基(C14-18)二甲基千基氯化銨、N-十四烷基二甲基爺基氯化銨一水合物、二曱基二癸基氯化銨、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、三曱基卣化銨、烷基三曱基銨鹽和二烷基二曱基銨鹽、月桂基三甲基氯化銨、乙氧基化烷基酰胺基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基芐基氯化銨一水合物、N-烷基(C12-14)二曱基1-萘基甲基氯化銨和十二烷基二甲基千基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三曱基氯化銨、烷基節(jié)基甲基氯化銨、烷基千基二曱基溴化銨、C12,C15,C17三曱基溴化銨、十二烷基千基三乙基氯化銨、聚二烯丙基二曱基氯化銨(DADMAC)、二曱基氯化銨、烷基二甲基卣化銨、三(十六烷基)甲基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(ALIQUAT336)、POLYQUAT、四丁基溴化銨、千基三曱基溴化銨、膽堿酯(諸如脂肪酸的膽堿酯)、苯扎氯銨、司拉氯銨(stearalkoniumchloride)類(lèi)化合物(諸如硬脂基三曱基氯化銨和二硬脂基二曱基氯化銨)、十六烷基澳化吡啶祭t或氯化吡啶銪、季銨化的聚氧乙基烷基胺的卣化物鹽、MIRAPOL和ALKAQUAT(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶4翁鹽；胺，諸如烷基胺、二烷基胺、鏈烷醇胺、聚乙烯多胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶，胺鹽，諸如十二烷基胺乙酸鹽、十八烷基胺乙酸鹽、烷基吡咬^f翁鹽和烷基咪唑錄T鹽，和氧化胺；imideazohnium鹽；質(zhì)子化的季型丙烯酰胺；曱基化的季型聚合物，諸如聚[二烯丙基二曱基氯化銨]和聚[N-曱基乙烯基氯化吡啶錯(cuò)];和陽(yáng)離子型瓜爾膠。這種示例性的陽(yáng)離子型表面穩(wěn)定劑和其它有用的陽(yáng)離子型表面穩(wěn)定劑描述于以下文獻(xiàn)中丄Cross和E.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker,1994);P.和D.Rubingh(纟扁者)，CationicSurfactants:PhysicalChemistry(MarcelDekker,1991);和J.Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry,(MarcelDekker,1990)。非聚合的表面穩(wěn)定劑是任何非聚合的化合物，如苯扎氯銨、碳餘l化合物、銹化合物、氧錯(cuò)化合物、卣鎮(zhèn)化合物、陽(yáng)離子型有機(jī)金屬化合物、季磷化合物、吡啶錯(cuò)化合物、苯胺錯(cuò)化合物、銨化合物、羥基銨化合物、伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和通式NRlR2R3R4(+)的季銨化合物。對(duì)于通式NRlR2R3R4(+)的化合物來(lái)說(shuō)(1)R1-R4都不是CH3;(ii)Rl-R4中的一個(gè)是CH3;(iii)Rl-R4中的三個(gè)是CH3;(iv)Rl-R4全部都是CH3;(v)Rl-R4中的兩個(gè)是CH3,Rl-R4中的一個(gè)是C6H5CH2，且Rl-R4中的一個(gè)是7個(gè)或更少個(gè)碳原子的烷基鏈；(vi)Rl-R4中的兩個(gè)是CH3，Rl-R4中的一個(gè)是C6H5CH2，且Rl-R4中的一個(gè)是19個(gè)或更多個(gè)碳原子的烷基鏈；(vii)Rl-R4中的兩個(gè)是CH3，Rl-R4中的一個(gè)是基團(tuán)C6H5(CH2)n,其中n〉l;(viii)Rl-R4中的兩個(gè)是CH3，Rl-R4中的一個(gè)是C6H5CH2,且Rl-R4中的一個(gè)含至少一個(gè)雜原子；(ix)Rl-R4中的兩個(gè)是CH3，Rl-R4中的一個(gè)是C6H5CH2，且R1陽(yáng)R4中的一個(gè)含至少一個(gè)由素；(x)R卜R4中的兩個(gè)是CH3,Rl-R4中的一個(gè)是C6H5CH2，且Rl-R4中的一個(gè)含至少一個(gè)環(huán)狀片段；(xi)Rl-R4中的兩個(gè)是CH3，Rl-R4中的一個(gè)是苯環(huán)；或(xii)Rl-R4中的兩個(gè)是CH3并且R1-R4中的兩個(gè)是純粹的脂族片段。這些化合物包括但不限于二十二烷基千基二甲基氯化銨、氯化benzethomum、十六烷基氯化吡咬i翁、二十二烷基三甲基氯化銨、十二烷基芐基二甲基氯化銨、十六烷基芐基二甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三曱基氯化銨、十六烷基氫氟化胺、氯化氯烯丙基六亞曱基四胺(Quaternium-15)、二硬脂基二曱基氯化銨(Quaternium-5)、十二烷基二甲基乙基節(jié)基氯化銨(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18鋰蒙脫石、二曱基氨乙基氯鹽酸鹽、半胱氨酸鹽酸鹽、二乙醇銨POE(10)油基醚磷酸鹽、二乙醇銨POE(3)油基醚磷酸鹽、牛脂基卡基二曱基氯化銨、二曱基二(十八烷基)銨膨潤(rùn)土、司拉氯銨、溴化杜滅芬、地那銨苯曱酸鹽、十四烷基千基二甲基氯化銨、十二烷基三曱基氯化銨、乙二胺二鹽酸鹽、鹽酸胍、鹽酸吡哆醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡甲胺、甲千索氯銨、十四烷基三甲基溴化銨、油基三甲基氯化銨、polyquaternium-l、鹽酸普魯卡因、椰油基甜菜堿、硬脂基千基二甲基銨膨潤(rùn)土、硬脂基爺基二甲基銨鋰蒙脫石、十八烷基三羥基乙基丙二胺二氫氟酸鹽、牛脂基三甲基氯化銨和十六烷基三甲基溴化銨。這些表面穩(wěn)定劑的大多數(shù)是已知的藥物賦形劑，在TheAmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain聯(lián)合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(ThePharmaceuticalPress,2000)中有詳細(xì)說(shuō)明，特別引入本文作為參考。聚維酮聚合物聚維酮聚合物是用于配制可注射的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑的示范性的表面穩(wěn)定劑。聚維酮聚合物，亦稱(chēng)"polyvidon(e)"、"povidonum"、TVP"和"聚乙烯吡咯烷酮"，以Kollidon(BASFCorp.)和Plasdone(ISPTechnologies,Inc.)的商品名銷(xiāo)售。它們是多分散的大分子，化學(xué)名稱(chēng)為l-乙烯基(ethenyl)-2-吡咯烷酮聚合物和1-乙烯基(vinyl)-2-吡咯烷酮聚合物。聚維酮聚合物作為商業(yè)產(chǎn)品被制備成平均分子量從約10,000到約700,000道爾頓的一系列產(chǎn)品。要用作施用給哺乳動(dòng)物的藥物化合物的表面改性劑，聚維酮聚合物的分子量必須小于約40,000道爾頓，因?yàn)榇笥?0,000的分子量將難以從體內(nèi)清除。聚維酮聚合物用例如Reppe方法制備，包括(l)利用Reppe丁二烯合成法，由乙炔和甲醛得到1,4-丁二醇；(2)在20(TC將1,4-丁二醇于銅上脫氬，形成y-丁內(nèi)酷；(3)使y-丁內(nèi)酯與氨反應(yīng)，生成吡咯烷酮。隨后用乙炔處理，得到乙烯基吡咯烷酮單體。在h20和NH3存在下，通過(guò)加熱進(jìn)行聚合。參見(jiàn)TheMerckIndex,10thEdition,pp.7581(Merck&Co.,Rahway,NJ;1983)。分子i不^r對(duì)于每種特定的市售可^的品級(jí)，所述^^;的分子量大約圍繞一平均值變化。因?yàn)殡y以直接確定聚合物的分子量，所以最常用的將不同分子量等級(jí)分類(lèi)的方法是利用基于粘度測(cè)量值的K值。各種不同等級(jí)的聚維酮聚合物的K值代表平均分子量的函數(shù)，其得自粘度測(cè)量值，并且根據(jù)Fikentscher公式計(jì)算。分子量的重均值Mw是通過(guò)測(cè)量各個(gè)分子的重量的方法如光散射法而確定的。表1提供了幾種市售可得的聚維酮聚合物的分子量數(shù)據(jù)，所述聚維酮聚合物都是可溶的。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>*因?yàn)榉肿恿看笥?0,000道爾頓，此種聚維酮聚合物不宜用作腸胃外施用(即，注射)的藥物化合物的表面穩(wěn)定劑。〃Mv是粘均分子量，Mn是數(shù)均分子量，Mw是重均分子量。Mw和Mn通過(guò)光散射和超離心方法測(cè)定，Mv通過(guò)粘度測(cè)量來(lái)確定。根據(jù)表1中提供的數(shù)據(jù)，示范性的有用的市售可得的用于可注射制劑的聚維酮聚合物包括但不限于PlasdoneC-15、Kollidon12PF、Kollidon17PF⑧和Kollidon25。4.納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇粒度如本文中使用的，根據(jù)如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)粒度測(cè)量技術(shù)所測(cè)量的重均粒度來(lái)確定粒度。所述技術(shù)包括例如沉降場(chǎng)流動(dòng)分級(jí)、光子相關(guān)語(yǔ)法、光散射和盤(pán)式離心法。本發(fā)明組合物包括至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇，其有效平均粒度小于約2000nm(即2微米)。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇納米顆粒的有效平均粒度小于約1900nm,小于約1800nm,小于約1700nm,小于約1600nm,小于約1500nm,小于約1400nm,小于約1300nm,小于約1200nm,小于約1100nm,小于約1000nm，小于約900nm,小于約800nm,小于約700nm,小于約650nm，小于約600nm，小于約550nm,小于約500nm,小于約450nm,小于約400nm,小于約350nm，小于約300nm,小于約250nm,小于約200nm,小于約150nm，小于約100nm，小于約75nm或小于約50nm,如通過(guò)光散射方法、顯微技術(shù)或其他合適方法測(cè)量的。"小于約2000nm的有效平均粒度"是指按重量計(jì)算，至少50%的所述皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的粒度小于有效平均值，即小于約2000nm。如果"有效平均粒度"小于約1900nm，那么，當(dāng)通過(guò)如上所述的技術(shù)進(jìn)行測(cè)量時(shí)，至少約50%的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的大小為小于約1900nm。對(duì)于上述其它粒度，同樣如此。在其他的實(shí)施方案中，至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少約99%的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的粒度小于有效平均值，即小于約2000nm、小于約1900nm、小于約1800nm等。在本發(fā)明中，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的D50值是按重量計(jì)算，50%的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒所低于的粒度。同樣地，D90和D95是按重量計(jì)算，分別90%和95%的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒所低于的粒度。5.抗組胺藥、納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和表面穩(wěn)定劑的濃度抗組胺藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇以及至少一表面穩(wěn)定劑的相對(duì)數(shù)量可以在4艮大范圍內(nèi)變化。單獨(dú)組分的最優(yōu)數(shù)量例如取決于所選擇的特定的抗組胺藥、所選擇的特定的皮質(zhì)類(lèi)固醇、所選擇的表面穩(wěn)定劑的物理和化學(xué)性質(zhì)，如親水親酯平衡(HLB)、熔點(diǎn)和穩(wěn)定劑的水溶液的表面張力等。優(yōu)選地，皮質(zhì)類(lèi)固醇的濃度可以如下變化約99.5wt。/。-約0.001wt%,約95wt。/。-約0.1wt%,或約90wt。/。-約0.5wt%,基于皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一表面穩(wěn)定劑的總重量，不包括其它賦形劑。從劑量和成本效率觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，活性成分的較高的濃度通常是優(yōu)選的。優(yōu)選地，皮質(zhì)類(lèi)固醇的表面穩(wěn)定劑的濃度可以如下變化約0.5wt%-約99.999wt%,約5.0wt。/。-約99.9wt%，或約10wty。-約99.5wt%,基于皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一表面穩(wěn)定劑的總干重，不包括其它賦形劑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，特別是對(duì)于氣溶膠組合物，本發(fā)明組合物中的至少一抗組胺藥的量可以為約0.1-約10wt%,并且至少一皮質(zhì)類(lèi)固醇的量可以為約0.01-約10wt%。當(dāng)在氣溶膠中配制時(shí)，本發(fā)明的組合物可以包括選自以下濃度的抗組胺藥約10mg/mL或以上，約100mg/mL或以上，約200mg/mL或以上，約400mg/mL或以上，或約600mg/mL。當(dāng)配制成氣溶膠時(shí)，本發(fā)明的組合物可包括選自以下濃度的抗組胺藥約10mg/mL或以上，約100mg/mL或以上，約200mg/mL或以上，約400mg/mL或以上，或約600mg/mL。6.其他的藥物賦形劑本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)給藥途徑和所希望的劑型，還可以含有一種或多種粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、泡騰劑和其它賦形劑。這些賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知的。填充劑的實(shí)例是乳糖一水合物、無(wú)水乳糖和各種淀粉；粘合劑的實(shí)例是各種纖維素和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纖維素和硅酸化微晶纖維素(ProSolvSMCCTM)。合適的潤(rùn)滑劑，其包括對(duì)要被壓縮的粉末的流動(dòng)性起作用的試劑，是膠體二氧化硅，例如Aerosil200、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸4丐和珪膠。甜。未劑的實(shí)例是任何天然或人工甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己氨磺酸鹽、天冬甜素和乙酰舒泛(acsulfame)。矯味劑的實(shí)例是Magnasweet(MAFCO商標(biāo))、泡泡糖香料和水果香料等。防腐劑的實(shí)例是山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、苯曱酸及其鹽、對(duì)羥基苯甲酸的其它酯如對(duì)羥基苯甲酸丁酯、醇如乙醇或苯甲醇、酚類(lèi)化合物如苯酚、和季銨化合物如苯扎氯銨。合適的稀釋劑包括藥用可接受的惰性填料，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氬4丐、糖類(lèi)和/或上述任何物質(zhì)的混合物。稀釋劑的實(shí)例包括微晶纖維素，例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖，例如乳糖一水合物、無(wú)水乳糖和PharmatoseDCL21;磷酸氬《丐如Emcompress;甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖和葡萄糖。合適的崩解劑包括輕度交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、玉蜀黍(com)淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米(maize)淀粉及改性淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聚維酮(cross-povidone),淀粉羥乙酸鈉及其混合物。泡騰劑的實(shí)例是泡騰配對(duì)物，例如有機(jī)酸與碳酸鹽或碳酸氬鹽。合適的有機(jī)酸包括例如檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、己二酸、丁二酸和藻酸以及酸酐和酸鹽(acidsalts)。合適的碳酸鹽和碳酸氬鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸鉀、碳酸氬鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴(lài)氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽?；蛘?，可以只存在泡騰配對(duì)物中的碳酸氬鈉組分。7.本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的氣溶膠劑型本發(fā)明包括本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的干燥粉末氣溶膠和本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的液體分散體氣溶膠。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，用于水分散體氣溶膠的含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的氣溶膠液滴或者用于干燥粉末氣溶膠的含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的干燥粉末聚集體的總氣體動(dòng)力學(xué)中位凄史直徑(massmediaaerodynamicdiameter)小于或等于約100微米。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，用于水分散體氣溶膠的含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的氣溶膠液滴或者用于干燥粉末氣溶膠的含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的干燥粉末聚集體的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑(MMAD):(1)約30-約60微米；(2)約0.1-約10微米；(3)約2-約6微米；或(4)小于約2微米。使用本發(fā)明的組合物，可以將水溶性較差的或者基本不溶于水的皮質(zhì)類(lèi)固醇輸送至下肺部(deeplung)以及上肺部(叩perlung)。使用微粉化的皮質(zhì)類(lèi)固醇?xì)馊苣z制劑時(shí)，這是不可能的或者是萬(wàn)難的。下肺部輸送需要MMAD小于或等于約2微米。具有這種氣體動(dòng)力學(xué)直徑并且密度約為1的藥物顆粒將具有小于或等于約2微米的幾何直徑。氣體動(dòng)力學(xué)直徑和幾何粒度之間的關(guān)系由以下公式表示氣體動(dòng)力學(xué)直徑=幾何直徑(密度)1/2參見(jiàn)Edwards等的第11欄第18-46行；以及P.Byron，"AerosolFormulation,Generation,andDeliveryUsingNonmeteredSystems,"RespiratoryDrugDelivery,144-151,于145(CRCPress,1989)。使用噴射研磨(即,用于獲得微粉化藥物的方法)實(shí)現(xiàn)小于或等于約2微米的幾何粒度是困難的或者是不可能的。通過(guò)將納米顆粒大小的皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒結(jié)合到各種MMAD大小的聚集體中，本發(fā)明克服了這種困難，因而使得藥物靶向呼吸道的各種區(qū)域，包括下肺部的輸送。下肺部輸送是用于系統(tǒng)給藥的藥物所需要的，因?yàn)橄路尾枯斔褪沟盟幬锟梢越?jīng)肺泡而快速吸收進(jìn)入血流中，因而能夠快速起效。鼻用制劑可以是分散在合適的溶劑中的本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的溶液的形式或者是液相中的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物和表面穩(wěn)定劑的分散體或懸浮體以及干燥粉末。所述溶液包括本發(fā)明組合物和合適的溶劑和任選的一種或多種助溶劑。水是典型的溶劑。然而，所述組合物未必單獨(dú)地溶于水中，在這種情況下，可能必須使用一種或多種助溶劑來(lái)形成溶液。合適的助溶劑包括但不局限于短鏈醇，特別是乙醇。本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇?xì)馊苣z使得可以快速鼻部吸收。當(dāng)輸送至鼻粘膜時(shí)，這種氣溶膠組合物溶解并且相比于微粉化藥物氣溶膠組合物更迅速和完全地被吸收，微粉化藥物氣溶膠組合物可能在藥物溶解和吸收前由粘膜纖毛機(jī)構(gòu)清除。鼻用制劑還可以是分散體或懸浮體的形式。在這些類(lèi)型的制劑中，本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的形式可以是水中的活性劑的分散體或懸浮體，有或者沒(méi)有一種或多種助懸劑。合適的助懸劑是表面活性劑、乳化劑或表面改性劑，并且可以選自已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)藥物賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，對(duì)于含水氣溶膠制劑來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的濃度為約0.05mg/mL至高達(dá)約600mg/mL(各種活性劑的濃度)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，對(duì)于干燥粉末氣溶膠制劑來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的濃度為約0.05mg/g至高達(dá)約990mg/g(各種活性劑的濃度)，取決于期望的劑量。本發(fā)明特別包括濃縮的抗組胺藥和納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇?xì)馊苣z，其定義為包括如下濃度的本發(fā)明組合物對(duì)于含水氣溶膠制劑來(lái)說(shuō)，約10mg/mL至高達(dá)約600mg/mL的抗組胺藥和約10mg/mL至高達(dá)約600mg/mL的皮質(zhì)類(lèi)固醇，對(duì)于干燥粉末氣溶膠制劑來(lái)說(shuō)，約10mg/g至高達(dá)約990mg/g的抗組胺藥和約10mg/g至高達(dá)約990mg/g的皮質(zhì)類(lèi)固醇。這種制劑在短給藥時(shí)間內(nèi)(即小于約15秒，相比之下，常規(guī)肺部霧化器療法中存在有高達(dá)4-20分鐘的給藥時(shí)間)向合適面積的肺部或者鼻腔提供了有效的輸送。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，氣溶膠劑型可以在如小于約5分鐘、小于約4分鐘、小于約3分鐘、小于約2分鐘、小于約1分鐘、小于約45秒、小于約30秒、小于約15秒或者小于約10秒的時(shí)間期間內(nèi)輸送治療量的抗組胺藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇。a.本發(fā)明的組合物的含水氣溶月交用于鼻或者肺部給藥的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體的一種實(shí)施方案是氣溶膠。本發(fā)明的含水制劑包括至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一表面穩(wěn)定劑在一水媒介體中的膠態(tài)分散體，其被配制成使用空氣噴射或者超聲霧化器的氣溶膠。使用這種含水氣溶膠的優(yōu)點(diǎn)可以通過(guò)比較本發(fā)明組合物的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇與這種藥物的微粉化顆粒的大小以及由常規(guī)霧化器產(chǎn)生的液滴的大小而得到很好的理解。常規(guī)的微粉化材料通常直徑為約2-約5微米或者更大，并且大約和醫(yī)用霧化器所產(chǎn)生的液滴大小相同。相反，在這樣的氣溶膠中，本發(fā)明的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物實(shí)質(zhì)上小于所述液滴的大小。因而，含本發(fā)明的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的氣溶膠改善了藥物輸送的效率。所述氣溶膠每單位劑量包括較高數(shù)量的皮質(zhì)類(lèi)固醇納米顆粒，導(dǎo)致各個(gè)氣溶膠化液滴包括至少一藥物顆粒(即，至少一皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒)。因而，在施用相同劑量的本發(fā)明組合物的情況下，更多的肺部或者鼻腔表面面積被含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的氣溶膠制劑所覆蓋。使用這些含水氣溶膠的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們?cè)试S不溶于水的本發(fā)明組合物，例如皮質(zhì)類(lèi)固醇，通過(guò)含水制劑而輸送到下肺部。常規(guī)的微粉化皮質(zhì)類(lèi)固醇太大以致不能到達(dá)外周肺部，不管霧化器所產(chǎn)生的液滴的大小如何。含本發(fā)明組合物的含水氣溶膠允許形成極小(約0.5-約2微米)含水液滴的霧化器將水溶性差的或水不溶性的納米顆粒形式的活性劑如皮質(zhì)類(lèi)固醇輸送到肺泡。這種裝置的一種實(shí)例是CircularTM氣溶膠(WestmedCorp.,Tucson,Ariz.)。本發(fā)明的含水氣溶膠的又一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于超聲霧化器可用于將本發(fā)明的水溶性差的或不溶于水的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇輸送到肺部。不同于常規(guī)的微粉化皮質(zhì)類(lèi)固醇，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇易于被氣溶膠化并且顯示出良好的體外沉淀特性。這些含水氣溶膠的特有的優(yōu)點(diǎn)是它們?cè)试S不溶于水的或水溶性差的活性劑如皮質(zhì)類(lèi)固醇由超聲霧化器氣溶膠化，所述超聲霧化器要求含本發(fā)明組合物的納米顆粒通過(guò)極細(xì)孔口以控制氣溶膠化液滴的大小。雖然常規(guī)的藥物材料被預(yù)期阻塞細(xì)孔，但是所述納米顆粒小^艮多并且可以毫無(wú)困難地通過(guò)所述微孔。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，基本上全部的本發(fā)明的含水氣溶膠的液體分散體液滴包括至少一抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆?；蚱浣M合。b.本發(fā)明組合物的干燥粉末氣溶膠可以通過(guò)噴霧干燥本發(fā)明的含水納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體來(lái)制備干燥粉末吸入制劑。在納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體的噴霧干燥之前、之中或之后，可以將至少一抗組胺藥添加到分散體中。或者，可以通過(guò)冷凍干燥本發(fā)明的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體來(lái)制備含本發(fā)明的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的干燥粉末。在納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體的冷凍干燥之前、之中或之后，可以將至少一抗組胺藥添加到分散體中。噴霧干燥的和冷凍干燥的納米顆粒粉末的結(jié)合可用于干燥粉末吸入器(DPIs)和壓力式劑量計(jì)量型吸入器(pMDIs)。干燥粉末吸入器(DPIs),其涉及干燥粉末的解聚集作用和氣溶膠化，通常依靠一股吸入的被抽過(guò)裝置而輸送藥物劑量的空氣。這種裝置描述在例如以下的文獻(xiàn)中，美國(guó)專(zhuān)利4,807,814(其涉及一種具有吸入段和噴射段的氣動(dòng)粉末噴射器)；SU628930(摘要，其描述了具有直立式空氣流動(dòng)管的手持式粉末分散器)；Fox等人，PowderandBulkEngineering,33-36頁(yè)(March1988)(其描述了在文氏管節(jié)流上游具有直立式空氣進(jìn)口管的文氏管?chē)娚淦?；EP347779(其描述了具有可拆卸膨脹室的手持式粉末分散器)和美國(guó)專(zhuān)利5,785,049。這些參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考并且它們涉及用于藥物的干燥粉末輸送裝置。干燥粉末吸入制劑還可以通過(guò)氣溶膠制劑來(lái)輸送。所述粉末可以包括本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的可吸入聚集體，或者含至少一包埋的本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的稀釋劑的可吸入顆粒。含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的粉末可以通過(guò)利用噴霧干燥或冷凍干燥(凍干)除去水而由納米顆粒的水分散體制備。在噴霧干燥或者冷凍干燥之前、之中或之后，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體中。噴霧干燥相比于冷凍千燥，花費(fèi)時(shí)間更少，價(jià)格更低廉，因此是更價(jià)值有效的。干燥粉末氣溶膠輸送裝置必須能夠精確、精密和可重復(fù)地輸送預(yù)定量的本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。此外，這種裝置必須能夠完全將干燥粉末分散成可呼吸大小的單個(gè)顆粒。干燥抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物可一皮用于DPIs和pMDIs中。(在本發(fā)明的范圍內(nèi)，"干燥"是指組合物具有小于約5%的水)。納米顆粒氣溶膠制劑描述于Bosch等的美國(guó)專(zhuān)利6,811,767中，該專(zhuān)利被特別引入本文作為參考。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，基本上全部的干燥粉末的聚集體包括至少一抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆?；蚱浣M合。i.含抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的噴霧干燥的粉末含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的粉末能夠通過(guò)噴霧干燥本發(fā)明的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物和表面穩(wěn)定劑的水分散體而形成干燥粉末來(lái)制備，所述干燥粉末由聚集的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物組成。在噴霧干燥之前、之中或之后，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物中。聚集體可以具有適于下肺部輸送的大小，其為約l-約2微米。通過(guò)增加本發(fā)明組合物在噴霧干燥分散體中的濃度或者通過(guò)增加噴霧千燥器形成的液滴大小，可以增加聚集體粒度以便靶向另外的輸送位點(diǎn)，例如上支氣管區(qū)域或者鼻粘膜?；蛘?，本發(fā)明的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物和表面穩(wěn)定劑的水分散體可以包含溶解的稀釋劑如乳糖或甘露醇，其當(dāng)噴霧干燥時(shí)，形成可吸入的稀釋劑顆粒，其每個(gè)包含至少一包埋的納米顆粒藥物和附著于其上的表面改性劑。稀釋劑納米顆?？梢跃哂羞m于下肺部輸送的粒度，其為約l-約2微米。另外，通過(guò)增加噴霧干燥前溶解的稀釋劑在水分散體中的濃度或者通過(guò)增加噴霧干燥器形成的液滴大小，可以增加稀釋劑粒度以便靶向另外的輸送位點(diǎn)，例如上支氣管區(qū)域或者鼻粘膜。噴霧干燥的粉末可以單獨(dú)地或者與冷凍千燥的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇粉末結(jié)合而用于DPIs或pMDIs中。另外，含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的噴霧干燥的粉末可以重構(gòu)(reconstituted)并且用于噴射或超聲霧化器中以形成具有可呼吸的液滴大小的水分散體，其中各個(gè)液滴包括至少一抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒或者其組合。濃縮的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體也可以;故用于本發(fā)明的這些方面中。ii.含抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的冷凍千燥粉末納米顆粒分散體形式的本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物也可被冷凍干燥以獲得適于鼻或肺部輸送的粉末。在冷凍干燥之前、之中或之后，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體中。所述粉末可以包含具有表面穩(wěn)定劑的聚集的本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。所述聚集體也可以具有在可呼吸范圍內(nèi)的大小，即約2-約5微米?？梢垣@得較大的聚集體粒度，以便靶向另外的輸送位點(diǎn)如鼻粘膜。通過(guò)冷凍干燥本發(fā)明組合物和表面穩(wěn)定劑的水分散體，所述水分散體還包含溶解的稀釋劑如乳糖或甘露醇，也可以獲得合適粒度的冷凍干燥的粉末。在這些情況中，冷凍干燥的粉末由每個(gè)包含至少一包埋的抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆?；蚱浣M合的稀釋劑可呼吸顆粒組成。冷凍干燥的粉末可以單獨(dú)地或者與噴霧干燥的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇粉末結(jié)合而用于DPIs或pMIs中。另外，含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的冷凍干燥粉末可以重構(gòu)并且用于噴射或超聲霧化器中以形成具有可呼吸的液滴大小的水分散體，其中各個(gè)液滴包括至少一抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒或者其組合。濃縮的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體也可以被用于本發(fā)明的這些方面中。c.基于推進(jìn)劑的氣溶膠本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的基于推進(jìn)劑的MDIs(劑量計(jì)量型吸入器)的方法和組合物。pMDIs(壓力式劑量計(jì)量型吸入器)可以包括(1)離散的抗組胺藥顆粒、離散的皮質(zhì)類(lèi)固醇納米顆粒和表面穩(wěn)定劑，(2)抗組胺藥、納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒和表面穩(wěn)定劑的聚集體，(3)含包埋的抗組胺藥和納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒和表面穩(wěn)定劑的運(yùn)動(dòng)稀釋劑顆粒，或(4)溶劑和/或推進(jìn)劑中的藥物或其組合的溶液。pMDIs能夠被用于把向鼻腔，肺部的導(dǎo)向氣道(conductingairways)或肺泡。相比于常規(guī)的制劑，本發(fā)明提供了向下肺部區(qū)域的增加的輸送，因?yàn)橄啾扔谖⒎刍幬铮晃氲钠べ|(zhì)類(lèi)固醇納米顆粒小于常規(guī)的微粉化材料(<2微米)并且被分布于更大的粘膜或肺泡表面區(qū)域。pMDIs中所用的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物可以使用氯化或者非氯化的推進(jìn)劑。濃縮的氣溶膠溶液或抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇?xì)馊苣z制劑還可凈皮用于pMDIs中。眼用制劑的形式是在合適溶劑中含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的溶液或者液相中的其分散體或懸浮體和穩(wěn)定劑，其細(xì)節(jié)如上所述。E.制備抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑的方法可以使用本領(lǐng)域已知的任何合適的方法來(lái)制備抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。制備納米顆?；钚詣┙M合物的方法包括例如研磨、均化、沉淀或超臨界流體粒子生成技術(shù)。制備納米顆?；钚詣┙M合物的示范性的方法描述于美國(guó)專(zhuān)利5,145,684中。制備納米顆?；钚詣┙M合物的方法還描述于以下文獻(xiàn)中美國(guó)專(zhuān)利5,518，187("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances");美國(guó)專(zhuān)利5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances");美國(guó)專(zhuān)利5,862,999("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances");美國(guó)專(zhuān)利5,665,331("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers");美國(guó)專(zhuān)利5,662,883("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers");美國(guó)專(zhuān)利5,560,932("MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents");美國(guó)專(zhuān)利5,543,133("ProcessofPreparingX畫(huà)RayContrastCompositionsContainingNanoparticles");美國(guó)專(zhuān)利5,534,270("MethodofPreparingStableDrugNanoparticles");美國(guó)專(zhuān)利5,510,118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles")禾口美國(guó)專(zhuān)利5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"),全部這些特別引入本文作為參考。所形成的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物或分散體可與至少一抗組胺藥結(jié)合并且然后以固體、半固體或液體劑型制劑的形式4吏用，例如液體分散體、凝膠、氣溶膠、油膏、乳膏、控釋制劑、速融制劑、冷凍干燥制劑、片劑、膠嚢、延遲釋放制劑、延長(zhǎng)釋放制劑、脈動(dòng)釋放制劑、混合型即釋和控釋制劑等。在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種制備本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑的方法。所述方法包括以下步驟(l)在液體分散介質(zhì)中將期望劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇分散，在所述液體分散介質(zhì)中所述藥物的溶解性差；和(2)用機(jī)械方法將皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度減小到小于約2000nm的有效平均粒度。在皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度減小之前、之中或之后，可以將表面穩(wěn)定劑添加到分散介質(zhì)中。在粒度減小過(guò)程期間，可以將液體分散介質(zhì)維持在生理pH水平，例如約3.0-約8.0;在粒度減小過(guò)程期間，更優(yōu)選為約5.0-約7.5。優(yōu)選地，用于粒度減小過(guò)程的分散介質(zhì)是水介質(zhì)，然而，可以使用其中活性成分溶解性差的任何分散介質(zhì)，如紅花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。在至少一皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度降低后，可以將至少一抗組胺藥添加到組合物中。使用粒度減小方法，將皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度減小到小于約2000nm的有效平均粒度。為皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度減小而提供機(jī)械力的有效方法包括球磨研磨、介質(zhì)研磨和均化，例如利用Microfluidizer(MicrofluidicsCorp.)。球磨研磨是一種使用研磨介質(zhì)、藥物、穩(wěn)定劑和液體的低能量研磨方法。材料被置于以最佳速度旋轉(zhuǎn)的研磨容器中，使得研磨介質(zhì)階式落下并且通過(guò)撞擊使得藥物粒度減小。所用的介質(zhì)必須具有高密度，因?yàn)橛糜诹６葴p小的能量是由重力和研磨介質(zhì)的質(zhì)量提供的。在至少一皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度降低后，可以將至少一抗組胺藥添加到組合物中。1.使用研磨的皮質(zhì)類(lèi)固醇粒度減小介質(zhì)研磨是高能量研磨方法。將皮質(zhì)類(lèi)固醇、表面穩(wěn)定劑和液體置于儲(chǔ)存器內(nèi)，在含有研磨介質(zhì)和轉(zhuǎn)軸/葉輪的小室內(nèi)再循環(huán)。轉(zhuǎn)軸攪動(dòng)研磨介質(zhì)，其使皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒受到?jīng)_擊和剪切力作用，從而減小了皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度?？梢詫⑵べ|(zhì)類(lèi)固醇添加到液體介質(zhì)，其中所述皮質(zhì)類(lèi)固醇基本上不溶解，從而形成預(yù)混物。表面穩(wěn)定劑可以存在于預(yù)混物中，或者其可以在粒度減小后添加到皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體中。通過(guò)使預(yù)混物經(jīng)歷機(jī)械設(shè)備而使分散體中的平均皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒粒度減小到小于約2000nm,從而能夠直接使用該預(yù)混物。優(yōu)選的是當(dāng)使用球磨機(jī)來(lái)研磨時(shí)，直接使用預(yù)混物?；蛘撸褂煤线m的攪動(dòng)，例如Cowles型混合器，可以將皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一表面穩(wěn)定劑分散在液體介質(zhì)中，直至觀(guān)察到均質(zhì)的分散體，其中沒(méi)有肉眼可見(jiàn)的大的皮質(zhì)類(lèi)固醇聚集體。優(yōu)選的是當(dāng)使用再循環(huán)介質(zhì)磨機(jī)進(jìn)行研磨時(shí)，預(yù)混物經(jīng)受這樣一種預(yù)研磨分散步驟。用于使皮質(zhì)類(lèi)固醇粒度減小的機(jī)械設(shè)備可以采取分散研磨機(jī)的形式。合適的分散研磨機(jī)包括球磨機(jī)、立式磨機(jī)(attritormill)、振動(dòng)磨機(jī)、介質(zhì)磨機(jī)諸如砂磨機(jī)和珠磨機(jī)。介質(zhì)磨機(jī)是優(yōu)選的，因?yàn)樾枰鄬?duì)較短的研磨時(shí)間來(lái)提供期望的粒度的減小。對(duì)于介質(zhì)研磨，預(yù)混物的表觀(guān)粘度優(yōu)選為約100-約1000厘泊，對(duì)于球磨石開(kāi)磨，預(yù)混物的表見(jiàn)粘度優(yōu)選為約1直至約IOO厘泊。這樣的范圍往往提供了有效的皮質(zhì)類(lèi)固醇粒度減小和介質(zhì)侵蝕之間的最佳平衡。皮質(zhì)類(lèi)固醇研磨時(shí)間可以在很大范圍內(nèi)改變，并且這主要取決于特定的機(jī)械設(shè)備和所選的加工條件。對(duì)于球磨機(jī)，可能要求最多5天或更長(zhǎng)一些的加工時(shí)間?；蛘?，借助于高剪切介質(zhì)磨機(jī)，短于l天的加工時(shí)間是可能的(停留時(shí)間為l分鐘直至數(shù)小時(shí))。在不明顯使皮質(zhì)類(lèi)固醇分子降解的溫度下，可以使皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的粒度減小。通常優(yōu)選加工溫度為小于約30-小于約40°C。如果期望的話(huà)，可以借助傳統(tǒng)冷卻設(shè)備來(lái)冷卻加工設(shè)備。例如，考慮通過(guò)夾套或者將磨機(jī)腔室浸入水水中來(lái)控制溫度。通常，本發(fā)明的方法是在環(huán)境溫度和對(duì)于研磨方法來(lái)說(shuō)安全和有效的加工壓力的條件下方便地進(jìn)4于的。環(huán)境加工壓力是球磨機(jī)、立式磨機(jī)和振動(dòng)磨機(jī)所典型使用的。研磨介質(zhì)皮質(zhì)類(lèi)固醇粒度減小步驟的研磨介質(zhì)可選自剛性介質(zhì)，優(yōu)選球形或顆粒狀的，平均尺寸小于約3mm,更優(yōu)選小于約lmm。這種介質(zhì)令人想望地可以提供具有較短加工時(shí)間的本發(fā)明的顆粒并且使磨機(jī)有較小的磨損。不認(rèn)為研磨介質(zhì)的材料選擇是關(guān)鍵的。氧化鋯如用氧化鎂穩(wěn)定的95"/。ZrO、硅酸鋯、陶瓷、不銹鋼、二氧化鈦、氧化鋁、用釔穩(wěn)定的95°/。ZrO、玻璃研磨介質(zhì)和聚合物研磨介質(zhì)是示范性的研磨材料。研磨介質(zhì)可以包括顆粒，其優(yōu)選基本上是球狀的，例如珠粒，基本上由聚合樹(shù)脂或其它合適的材料組成?；蛘?，研磨介質(zhì)可以包括具有粘附于其上的聚合樹(shù)脂涂層的芯。聚合樹(shù)脂的密度可以為約0.8-約3.0g/cm3。通常，合適的聚合樹(shù)脂在化學(xué)和物理上是惰性的，基本上不含金屬、溶劑和單體，并具有足夠的硬度和脆性，使其能避免在研磨期間碎裂或粉碎。合適的聚合樹(shù)脂包括交聯(lián)聚苯乙烯，如用二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚縮醛，例如Delrin(E.I.duPontdeNemoursandCo.);氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon⑧(E丄duPontdeNemoursandCo.)和其它含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纖維素醚和酯，例如乙酸纖維素；聚羥基異丁烯酸酯；聚羥乙基丙烯酸酯；和含硅氧烷聚合物，例如聚硅氧烷等。聚合物可以是生物可降解的。示范性的可生物降解的聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚酐、聚(異丁烯酸羥乙酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(N-?；u脯氨酸)S旨、聚(N-棕櫚酰羥脯氨酸)酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己內(nèi)酯)、和聚(磷腈)。對(duì)于可生物可:受:;產(chǎn)物，其可以從身體中;非出。'''、''、研磨介質(zhì)優(yōu)選尺寸為約0.01-約3mm。對(duì)于精細(xì)研磨來(lái)說(shuō)，研磨介質(zhì)的尺寸優(yōu)選地為約0.02-約2mm,更優(yōu)選地為約0.03-約lmm。在優(yōu)選的研磨方法中，連續(xù)地制造皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒。這種方法包括將活性的皮質(zhì)類(lèi)固醇連續(xù)加入到研磨室中，使所述化合物與研磨介質(zhì)接觸，同時(shí)在研磨室內(nèi)使粒度減小，并從研磨室中連續(xù)取出活性納米顆粒o在二級(jí)加工中利用常規(guī)的分離技術(shù)，例如利用簡(jiǎn)單過(guò)濾，經(jīng)過(guò)篩網(wǎng)過(guò)濾器或?yàn)V網(wǎng)篩分等，將研磨介質(zhì)與研磨過(guò)的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分離。也可以使用其它的分離技術(shù)例如離心。無(wú)菌產(chǎn)品制造可注射的組合物的發(fā)展要求制造無(wú)菌產(chǎn)品。本發(fā)明的制造方法與用于無(wú)菌混懸液的典型的已知制造方法類(lèi)似。典型的無(wú)菌混懸液的制造工藝流程圖如下(介質(zhì)調(diào)節(jié))丄混配丄粒度減小丄裝瓶丄(冷凍干燥)和/或(末端殺菌)如括號(hào)內(nèi)任選步驟所示，一些加工取決于粒度減小的方法和/或殺菌的方法。例如，對(duì)于不使用介質(zhì)的研磨方法，不需要介質(zhì)調(diào)節(jié)。如果由于化學(xué)和/或物理不穩(wěn)定性造成末端殺菌不是可行的，則可以使用無(wú)菌加工。2.使用均化的皮質(zhì)類(lèi)固醇粒度減小均化是一種未使用研磨介質(zhì)的技術(shù)。皮質(zhì)類(lèi)固醇、表面穩(wěn)定劑和液體(或者藥物和液體，表面穩(wěn)定劑在粒度減小后加入)組成工藝物流，其被推進(jìn)到工藝段中，所述工藝段在Microfluidize^中被叫為互作用腔(InteractionChamber)。待處理的產(chǎn)物-故引入泵中，然后4,出。Microfluidize^的起動(dòng)閥將泵中的空氣排出。一旦泵中充滿(mǎn)產(chǎn)物，起動(dòng)閥被關(guān)閉并且產(chǎn)物被推壓穿過(guò)互作用腔?；プ饔们坏膸缀谓Y(jié)構(gòu)產(chǎn)生強(qiáng)有力的剪切、沖擊和空化作用力，這是皮質(zhì)類(lèi)固醇粒度減小的原因。具體地說(shuō)，在互作用腔內(nèi)，受壓的產(chǎn)物;故分成兩股物流并—皮加速到才及高的速度。所形成的射流隨后在相互作用區(qū)域中彼此互射和碰撞。所形成的產(chǎn)物具有^f艮細(xì)和均勻的粒度或液滴大小。Microflmdize^還提供了熱交換器以使產(chǎn)物冷卻。美國(guó)專(zhuān)利5,510,118提及了使用Microfluidize^的方法，該專(zhuān)利特意引入本文作為參考。3.使用沉淀的皮質(zhì)類(lèi)固醇粒度減小形成期望的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體的另一方法是通過(guò)微量沉淀。這是在一種或多種表面穩(wěn)定劑和一種或多種增強(qiáng)膠體穩(wěn)定性表面活性劑的存在下(不含任何痕量有毒溶劑或被增溶的重金屬雜質(zhì))，制備本發(fā)明組合物的納米顆粒的穩(wěn)定分散體的方法。所述方法例如包括(1)在混合的同時(shí)，在合適的溶劑中溶解本發(fā)明的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物；(2)在混合的同時(shí)，將步驟(1)的制劑添加到含至少一表面穩(wěn)定劑的溶液中而形成透明溶液；和(3)在混合的同時(shí)，使用合適的非溶劑將步驟(2)的制劑沉淀。該方法之后可以是，通過(guò)借助傳統(tǒng)方法透滲析或滲濾和濃縮分散體，除去任何所形成的鹽，如果存在的話(huà)。所形成的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物可與至少一抗組胺藥結(jié)合并然后用于液體霧化器中或者被加工以形成用于DPI或pMDI的干燥粉末。4.非水不加壓研磨體系在非水不加壓研磨體系中，非水液體被用作濕研磨介質(zhì)以制備納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物，所述非水液體的蒸氣壓在室溫下為約latm或更少并且在所述非水液體中納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物基本上是不可溶的。在該方法中，在非水介質(zhì)中研磨含皮質(zhì)類(lèi)固醇和表面穩(wěn)定劑的漿液以形成納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。合適的非水介質(zhì)的實(shí)例包括乙醇、三氯單氟甲烷、(CFC-ll)、和二氯四氟乙烷(CFC-114)。使用CFC-ll的優(yōu)點(diǎn)在于它可以在僅稍冷室溫下進(jìn)行處理，而CFC-114要求更加受控的條件以避免蒸發(fā)。當(dāng)研磨完成后，可以除去液體介質(zhì)并且在真空或加熱下將其回收，得到干燥的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。然后可以將干燥納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物裝入合適的容器中，并且填充最終的推進(jìn)劑。示范性的最終產(chǎn)品推進(jìn)劑，其理想地不包含氯化烴，包括HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)。雖然出于環(huán)境的原因，非氯化推進(jìn)劑可能是優(yōu)選的，但是在本發(fā)明的這方面中，也可以使用氯化推進(jìn)劑。5.非水加壓研磨體系在非水加壓研磨體系中，非水液體介質(zhì)^皮用于研磨過(guò)程中以制備納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物，所述非水液體介質(zhì)的蒸氣壓在室溫下明顯大于latm。如果研磨介質(zhì)是合適的卣化烴推進(jìn)劑，所得的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體可以被直接裝入合適的pMDI容器(添加至少一抗組胺藥之后)?；蛘?，研磨介質(zhì)可以被除去并且在真空下或者加熱進(jìn)行回收以獲得含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的干燥組合物。在添加至少一抗組胺藥以備pMDI使用。6.制備氣溶膠制劑的方法用于氣溶膠給藥的本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物可以例如通過(guò)以下方式制備(1)使本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的水分散體霧化，其中本發(fā)明的組合物包含至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一表面穩(wěn)定劑，其中納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇通過(guò)研磨、均化、沉淀或超臨界流體粒子生成技術(shù)而獲得；(2)使本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的聚集體的干燥粉末氣溶膠化，所述組合物包含至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一表面穩(wěn)定劑(所述氣溶膠化組合物還可以包含稀釋劑)，其中納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇通過(guò)研磨、均化、沉淀或超臨界流體粒子生成技術(shù)而獲得；或者(3)使本發(fā)明組合物的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇聚集體的懸浮體在非水推進(jìn)劑中氣溶膠化，其中本發(fā)明的組合物包含至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一表面穩(wěn)定劑，其中納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇通過(guò)研磨、均化、沉淀或超臨界流體粒子生成技術(shù)而獲得。本發(fā)明納米顆粒組合物和表面穩(wěn)定劑的聚集體，其還可以包括稀釋劑，能夠在不加壓或者加壓非水體系中制備。濃縮氣溶膠制劑也可以通過(guò)這種方法制備。7.噴霧干燥的粉末氣溶膠制劑噴霧干燥是在液體介質(zhì)中使粒度減小之后用于獲得含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒的粉末的方法。通常，當(dāng)液體介質(zhì)的蒸氣壓在室溫下小于約latm時(shí)，使用噴霧干燥。噴霧-干燥器是用于液體蒸發(fā)和粉末收集的裝置。液體樣品，溶液或懸浮體，被裝入噴霧嘴中。嘴部形成直徑為約20-約100pm的樣品液滴，其然后由載氣運(yùn)輸至干燥室中。載氣溫度通常為約80-約200°C。液滴經(jīng)快速液體蒸發(fā)，留下千燥顆粒，其收集于旋風(fēng)分離器設(shè)備下的特別的儲(chǔ)存器中。如果液體樣品由納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和至少一表面穩(wěn)定劑的水分散體組成，那么所收集的產(chǎn)物將由納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和表面穩(wěn)定劑的球狀聚集體組成。如果液體樣品包括納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和表面穩(wěn)定劑的水分散體，其中惰性稀釋劑材料被溶解(如乳糖或甘露醇)，那么所收集的產(chǎn)物將由包含包埋的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的稀釋劑(例如乳糖或甘露醇)顆粒組成。在噴霧干燥之前、之中或之后，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇分散體中。所收集的產(chǎn)物的最終大小能夠被控制并且取決于液體樣品中的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物、抗組胺藥、和/或稀釋劑的濃度以及噴霧干燥器嘴部所產(chǎn)生的液滴大小。對(duì)于下肺部輸送來(lái)說(shuō)，期望的是所收集的產(chǎn)物的大小為直徑小于約2微米，對(duì)于輸送至導(dǎo)向氣道來(lái)說(shuō)，期望的是所收集的產(chǎn)物的大小為直徑是約2-約6微米，對(duì)于鼻部輸送來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的是所收集的產(chǎn)物的大小是約5-約100pm。所收集的產(chǎn)物可然后用于常規(guī)的DPIs以便肺部或鼻部輸送，分散于推進(jìn)劑中以便用于pMDIs中，或者顆?？稍谒兄貥?gòu)以便用于霧化器中。在有些情況下，可能期望的是將惰性載體添加到噴霧干燥的材料中以改善最終產(chǎn)物的計(jì)量性能。這可能特別是當(dāng)噴霧干燥粉末是微細(xì)的(小于約5微米)或者當(dāng)預(yù)定劑量是極小的(由此，劑量計(jì)量變得困難)時(shí)候的情形。通常，所述載體顆粒(亦稱(chēng)增量劑)太大以致不能輸送至肺部以及簡(jiǎn)單地塞滿(mǎn)口腔和咽喉，并被吞咽。所述載體典型地由糖如乳糖、甘露醇或海藻糖組成。其它惰性物質(zhì)，包括多糖和纖維素質(zhì)，也可用作載體。含本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的噴霧干燥的粉末可用于常規(guī)的DPIs中，分散在推進(jìn)劑中以便用于pMDIs中，或者在液體介質(zhì)中重構(gòu)以便與霧化器一起使用。8.冷凍干燥的納米顆粒組合物對(duì)于通過(guò)加熱(如熔點(diǎn)低的，即約70-約150°C)而變性或失穩(wěn)的本發(fā)明組合物或例如生物品來(lái)說(shuō)，升華相比于蒸發(fā)來(lái)說(shuō)是優(yōu)選的，以便獲得干燥粉末抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。這是因?yàn)樯A避免了與噴霧干燥有關(guān)的高加工溫度。另外，升華，亦稱(chēng)冷凍干燥或凍干，可以增加本發(fā)明組合物的存放穩(wěn)定性，特別是對(duì)于生物制品來(lái)說(shuō)。冷凍干燥的顆粒還可被重構(gòu)并用于霧化器中。冷凍干燥的本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的聚集體可以在DPIs和pMDIs中與千燥粉末中間物摻混或者單獨(dú)使用以便鼻部或者肺部輸送。升華包括冷凍產(chǎn)物并且使樣品經(jīng)受高真空條件。這使得所形成的冰從固態(tài)直接轉(zhuǎn)化為蒸氣態(tài)。所述方法是高效率的，因此相比于噴霧干燥，提供了更大的收率。所得的冷凍干燥產(chǎn)物包括本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物。本發(fā)明組合物通常以聚集體狀態(tài)存在，并且在DPIs或pMDIs中可單獨(dú)用于吸入(肺部或者鼻部)，與稀釋劑材料(乳糖、甘露醇等)聯(lián)用，或者重構(gòu)以用于霧化器。F.治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了一種使用本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物治療哺乳動(dòng)物(包括人在內(nèi))的方法，以便預(yù)防或治療與呼吸有關(guān)的疾病如哞喘，肺氣腫，呼吸窘迫綜合征，慢性支氣管炎，嚢性纖維化，慢性阻塞性肺病，器官移植排斥，結(jié)核及其他肺部感染，霉菌感染，與獲得性免疫缺損綜合癥、腫瘤和抗嘔吐藥、止痛藥、心血管藥等的系統(tǒng)給藥有關(guān)的呼吸道疾病。所述制劑和方法產(chǎn)生了改善的所施用本發(fā)明組合物對(duì)肺部和鼻部表面區(qū)域的覆蓋。所述方法包括通過(guò)任何合適的方法向受試者施用治療有效量的本發(fā)明的抗組胺藥/納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的步驟。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是通過(guò)氣溶膠劑型施用的。本發(fā)明的氣溶膠，含水的和干燥粉末的，特別有用于治療與呼吸有關(guān)的疾病如哞喘，肺氣腫，呼吸窘迫綜合征，慢性支氣管炎，嚢性纖維化，慢性阻塞性肺病，器官移植排斥，結(jié)核及其他肺部感染，霉菌感染，與獲得性免疫缺損綜合癥、腫瘤和抗嘔吐藥、止痛藥、心血管藥等的系統(tǒng)給藥有關(guān)的呼吸道疾病。所述制劑和方法產(chǎn)生了改善的所施用本發(fā)明組合物對(duì)肺部和鼻部表面區(qū)域的覆蓋。本領(lǐng)域普通技術(shù)將會(huì)理解的是有效量的抗組胺藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇可以憑經(jīng)驗(yàn)確定，并且能以純的形式或者(當(dāng)這樣的形式存在時(shí))以藥用可接受的鹽、酯或前體藥物形式加以利用。因此，所選的劑量水平取決于期望的治療效果、施用途徑、所施用的抗組胺藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇的效力、期望的治療時(shí)間持續(xù)時(shí)間以及其它因素。劑量單元組合物可以含有可用來(lái)構(gòu)成日劑量的其約數(shù)的量。然而應(yīng)該理解，對(duì)于任何特定的患者，具體的劑量水平將取決于多種因素要實(shí)現(xiàn)的細(xì)胞或生理響應(yīng)的類(lèi)型和程度；使用的具體藥物或組合物的活性；使用的具體藥物或組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時(shí)間、施用途徑和藥物的排泄速度；治療的持續(xù)時(shí)間；與具體藥劑聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的類(lèi)似因素。給出以下實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明。然而應(yīng)該理解，本發(fā)明的精神和范圍不限于這些實(shí)施例中描述的具體條件或細(xì)節(jié)，而只應(yīng)受下述權(quán)利要求的范圍的限制。本文中給出的所有參考文獻(xiàn)，包括美國(guó)專(zhuān)利，都特別引入作為參考。全部制劑組分是商業(yè)獲得的。光散射粒度測(cè)量是在HoribaLA-910激光散射粒度分布分析器(HoribaInstruments,Inc.,Irvine,CA)上進(jìn)行的。粒度分布數(shù)據(jù)基于體積統(tǒng)計(jì)學(xué)。實(shí)施例1該實(shí)施例的目的是制備曲安奈德的納米顆粒制劑。曲安奈德藥物物質(zhì)(1.12g)(PMRS)與8.95g的5%羥丙基曱基纖維素(HPMC)溶液(Pharmacoat603;Shin-Etsu)、0.24g的5%多庫(kù)酯納溶液和12.08g的無(wú)菌注射水USP相結(jié)合。粗漿液在NanoMill-01機(jī)器(美國(guó)專(zhuān)利6,431,478;ElanDrugDelivery(KingofPrussia,PA))中在1333rpm下研磨60分鐘(89%介質(zhì)負(fù)荷)，所述NanoMill-Ol機(jī)器配備有50mL的腔室并且含有0.5mm的交聯(lián)聚苯乙烯研磨介質(zhì)(PolyMill-500;DowChemical)。在加工期間，冷卻水(大約5°C)在研磨室的封套中循環(huán)。所獲得的分散體的最終組成是5%曲安奈德、2%HPMC和0.05%多庫(kù)酯納(全部值基于w/w)。所得分散體的平均曲安奈德粒度為294nm,D50為282nm,D90為407nm,D95為457nm。在l分鐘的聲處理后，分散體的平均曲安奈德粒度為292nm，D50為281nm,D90為401nm,D95為446nm。聲處理后的類(lèi)似的粒度測(cè)量表明不存在曲安奈德的聚集體。這種聚集體是不希望的。該實(shí)施例證明了納米顆粒曲安奈德組合物的成功制備，因?yàn)樗玫腄50曲安奈德粒度小于2微米。實(shí)施例2該實(shí)施例的目的是制備布地奈德的納米顆粒制劑。布地奈德藥物物質(zhì)(l.llg)(S證Pharmaceuticals,Inc.)與0.13g的聚山梨酯80和21.40g的無(wú)菌注射水USP結(jié)合。粗漿液在NanoMill-01機(jī)器中在1333rpm下研磨60分鐘(89%介質(zhì)負(fù)荷)，所述NanoMill-01機(jī)器配備有50mL的腔室并且含有0.5mm的交聯(lián)聚苯乙烯研磨介質(zhì)(PolyMill-500;DowChemical)。在加工期間,冷卻水(大約5。C)在研磨室的封套中循環(huán)。所獲得的分散體的最終組成是5%曲安奈德、0.5聚山梨酯80(全部值基于w/w)。所得分散體的平均布地奈德粒度為287nm,D50為277nm，D90為389nm,D95為437nm。在l分鐘的聲處理后，分散體的平均布地奈德粒度為327nm,D50為318nm，D90為421nm,D95為458nm。聲處理后的類(lèi)似的粒度測(cè)量表明不存在布地奈德的聚集體。這種聚集，，不希望的:—、、-、、、D50布地奈德粒度小于2微米。實(shí)施例3該實(shí)施例的目的是制備丙酸氟替卡松的納米顆粒制劑。丙酸氟替卡松藥物物質(zhì)(1.12g)(DeyLaboratories,Inc.)與8.95g的5%聚維酮溶液(PlasdoneK29-32;ISP)、0.23g的5°/。十二烷基硫酸鈉溶液和12.09g的無(wú)菌注射水USP相結(jié)合。粗漿液在NanoMill-01機(jī)器中在1333rpm下研磨60分鐘(89%介質(zhì)負(fù)荷)，所述NanoMill-01機(jī)器配備有50mL的腔室并且含有0.5mm的交聯(lián)聚苯乙烯研磨介質(zhì)(PolyMill-500;DowChemical)。在加工期間，冷卻水(大約5°C)在研磨室的封套中循環(huán)。所獲得的分散體的最終組成是5%丙酸氟替卡松、2%聚維酮K29-32和0,05%十二烷基硫酸鈉(全部值基于w/w)。所得分散體的平均丙酸氟替卡松粒度為150nm,D50為134nm,D90為251nm,D95為298nm。在l分鐘的聲處理后，分散體的平均丙酸氟替卡松粒度為165nm,D50為151nm，D90為253nm,D95為291nm。聲處理后的類(lèi)似的粒度測(cè)量表明不存在丙酸氟替卡松的聚集體。這種聚集體是不希望的。該實(shí)施例證明了納米顆粒丙酸氟替卡松組合物的成功制備，因?yàn)樗玫腄50丙酸氟替卡松粒度小于2微米。該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物。納米顆粒曲安奈德(0.40g;實(shí)施例1)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(1.60g)結(jié)合，獲得2.00g含1%曲安奈德和1%鹽酸氮簞斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。曲安奈德的初始平均粒度為577nm,D50為350nm,D90為1263nm,D95為1811nm。在1分鐘的聲處理后，曲安奈德納米顆粒的平均大小為425nm,D50為333nm,D90為748nm,D95為1034nm。該實(shí)施例證明了含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物的成功制備，因?yàn)閮煞N活性劑結(jié)合后，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇保持了小于2微米的D50粒度。該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒曲安奈德(0.40g;實(shí)施例1)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(0.16g)和水(1.44g)結(jié)合，獲得2.00g含1%曲安奈德和0.1%鹽酸氮實(shí)施例4實(shí)施例在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。曲安奈德的初始平均粒度為990nm，D50為312nm,D90為834nm,D95為6527nm。在1分鐘的聲處理后，曲安奈德納米顆粒的平均大小為309nm,D50為295nm,D90為433nm,D95為490nm。聲處理后的類(lèi)似的粒度測(cè)量表明不存在丙酸氟替卡松的聚集體。這種聚集體是不希望的。該實(shí)施例證明了含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物的成功制備，因?yàn)閮煞N活性劑結(jié)合后，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇保持了小于2微米的D50粒度。然而，這種制劑不如實(shí)施例4中所給出的制劑一樣優(yōu)選，因?yàn)樵诼曁幚砬癉90粒度為6527,聲處理1分鐘后，D90粒度為490nm,表明在該組合物中存在若干曲安奈德的聚集體。實(shí)施例6該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒曲安奈德(O.lOg;實(shí)施例1)與1.25%鹽酸氮簞斯汀溶液(4.00g)和水(0.90g)結(jié)合，獲得5.00g含0.1。/o曲安奈德和1%鹽酸氮簞斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均曲安奈德粒度為158,669nm，D50為129,570nm,D90為363,714nm,D95為436,656nm。在1分鐘的聲處理后，曲安奈德納米顆粒的平均大小為642nm,D50為318nm,D90為618nm,D95為2132nm。聲處理后的類(lèi)似的粒度測(cè)量表明不存在丙酸氟替卡松的聚集體。這種聚集體是不希望的。由于在聲處理前所得組合物包括D50粒度大于約2微米的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物，這種以所用的皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的濃度的抗組胺藥和納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的特定結(jié)合是不成功的。實(shí)施例7該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒曲安奈德(0.10g;實(shí)施例1)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(0.40g)和水(4.50g)結(jié)合，獲得5.00g含0.1。/。曲安奈德和0.1%鹽酸氮簟斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均曲安奈德粒度為56,732nm,D50為10,634nm,D90為175,996nm,D95為233，293nm。在l分鐘的聲處理后，曲安奈德納米顆粒的平均大小為599nm,D50為307nm,D90為550nm,D95為1277nm。由于在聲處理前所得組合物包括D50粒度大于約2微米的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物，這種以所用的皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的濃度的抗組胺藥和納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的特定結(jié)合是不成功的。實(shí)施例8該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒布地奈德(0.40g;實(shí)施例2)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(1.60g)結(jié)合，獲得2.00g含1%布地奈德和1%鹽酸氮簞斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度為306nm,D50為292nm,D90為427nm,D95為482nm。在1分鐘的聲處理后，布地奈德顆粒的平均大小為292nm,D50為280nm,D90為401nm,D95為446nm。該實(shí)施例證明了含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物的成功制備，因?yàn)閮煞N活性劑結(jié)合后，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇保持了小于2微米的D50粒度。實(shí)施例9該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒布地奈德(0.40g;實(shí)施例2)與1.25%鹽酸氮簟斯汀溶液(0.16g)和水(1.44g)結(jié)合，獲得2.00g含1%布地奈德和0.1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度為291nm,D50為279nm，D90為398nm,D95為443nm。在1分鐘的聲處理后，布地奈德納米顆粒的平均大小為286nm，D50為276nm,D90為387nm，D95為435nm。該實(shí)施例證明了含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物的成功制備，因?yàn)閮煞N活性劑結(jié)合后，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇保持了小于2微米的D50粒度。實(shí)施例10該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒布地奈德(O.lOg;實(shí)施例2)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(4.00g)和水(0.90g)結(jié)合，獲得5.00g含0.1Q/。布地奈德和1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度為116,502nm,D50為122,099nm,D90為185,497nm,D95為209,080nm。在l分鐘的聲處理后，布地奈德納米顆粒的平均大小為303nm,D50為289nm,D90為422nm,D95為477nm。醇組合物，這種以所用的皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的濃度的抗組胺藥和納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的特定結(jié)合是不成功的。實(shí)施例11該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒布地奈德(0.10g;實(shí)施例2)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(0.40g)和水(4.50g)結(jié)合，獲得5.00g含0.1。/。布地奈德和0.1%鹽酸氮蕈斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度為308nm,D50為294nm,D90為430nm，D95為486nm。在1分鐘的聲處理后，布地奈德納米顆粒的平均大小為307nm,D50為294nm,D90為428nm,D95為482nm。該實(shí)施例證明了含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物的成功制備，因?yàn)閮煞N活性劑結(jié)合后，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇保持了小于2微米的D50粒度(在聲處理之前和之后)。實(shí)施例12該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒丙酸氟替卡松(0.40g;實(shí)施例3)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(1.60g)結(jié)合，獲得2.00g含1%丙酸氟替卡松和1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值W/W)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡松粒度為2024nm,D50為1166nm,D90為5086nm，D95為6360nm。在l分鐘的聲處理后，丙酸氟替卡松納米顆粒的平均大小為1996nm,D50為958nm，D90為5136nm,D95為6475nm。由于在聲處理前所得組合物包括D50粒度大于約2微米的皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物，這種以所用的皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的濃度的抗組胺藥和納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇的特定結(jié)合是不成功的。實(shí)施例13該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒丙酸氟替卡松(0.40g;實(shí)施例3)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(0.16g)和水(1.44g)結(jié)合，獲得2.00g含1%丙酸氟替卡松和0.1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡松粒度為549nm,D50為287nm,D90為422nm,D95為552nm。在l分鐘的聲處理后，丙酸氟替卡松納米顆粒的平均大小為217nm,D50為210nm,D90為323nm,D95為362nm。該實(shí)施例證明了含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物的成功制備，因?yàn)閮煞N活性劑結(jié)合后，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇保持了小于2微米的D50粒度(在聲處理之前和之后)。實(shí)施例14該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒丙酸氟替卡松(0.10g;實(shí)施例3)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(4.00g)和水(0.90g)結(jié)合，獲得5.00g含0.1。/。丙酸氟替卡松和1%鹽酸氮簞斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡松粒度為177nm,D50為165nm,D90為270nm，D95為306nm。在1分鐘的聲處理后，丙酸氟替卡松納米顆粒的平均大小為177nm,D50為165nm,D90為271nm,D95為307nm。該實(shí)施例證明了含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物的成功制備，因?yàn)閮煞N活性劑結(jié)合后，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇保持了小于2微米的D50粒度(在聲處理之前和之后)。實(shí)施例15該實(shí)施例的目的是制備并且表征含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的制劑。納米顆粒丙酸氟替卡松(O.lOg;實(shí)施例3)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(0.40g)和水(4.50g)結(jié)合，獲得5.00g含0.1%丙酸氟替卡松和0.1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥結(jié)合后，測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡+A粒度為1298nm,D50為340nm，D90為3752nm，D95為5026nm。在1分鐘的聲處理后，丙酸氟替卡^^納米顆粒的平均大小為1355nm,D50為380nm,D90為3769nm,D95為4957nm。該實(shí)施例證明了含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物的成功制備，因?yàn)閮煞N活性劑結(jié)合后，納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇保持了小于2微米的D50粒度(在聲處理之前和之后)。氺*承承對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯而易見(jiàn)的是在不背離本發(fā)明的精神或范圍的條件下，可以對(duì)本發(fā)明的方法和組合物進(jìn)行許多改進(jìn)和變化。因而，如果本發(fā)明的改進(jìn)和變化落入所附權(quán)利要求以及其等同物的范圍內(nèi)，本發(fā)明意圖涵蓋這些改進(jìn)和變化。權(quán)利要求1.一種組合物，其包括(a)至少一抗組胺藥；(b)至少一有效平均粒度小于約2000nm的皮質(zhì)類(lèi)固醇；和(c)至少一皮質(zhì)類(lèi)固醇。2.權(quán)利要求1的組合物，其中抗組胺藥選自鹽酸氮萆斯汀、馬來(lái)酸氯苯那敏、氯雷他定、阿司咪唑、雙氯芬酸、特非那定、馬來(lái)酸溴苯那敏、piperoxam、乙二胺藥物、乙醇胺藥物、烷基胺藥物、艱。秦藥物、三環(huán)藥物、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、特非那定、氮簟斯汀、左卡巴斯汀、奧洛他定、左西替利。秦、地氯雷他定、非索非那定、色甘酸鹽、奈多羅米、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、噻普酰胺、clobenpropit、英普咪定、其鹽、前體藥物、酯和組合。3.權(quán)利要求2的組合物，其中抗組胺藥選自美吡拉敏(吡拉明)、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯馬斯汀、茶苯海明、非尼4立每丈、chlorenamine(氣笨刃卩壽丈)、dexchlorphenamine、；臭笨刃卩每文、曲普利啶、賽克力嗪、羥嗪、美克洛嗪、異丙嗪、阿利馬嗪(異丁嗪)、賽庚啶、阿扎他定、其鹽、前體藥物、酯和組合。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇選自氟替卡松、丙酸氟替卡松、布地奈德、曲安西龍、曲安奈德、莫米松、氟尼縮松、氟尼縮松半水合物、地塞米松、triamincinolone、倍氯米松、雙丙酸倍氯米松、氟輕松、醋酸氟輕松、倍他米松、莫米松、糠酸莫米松一水合物、可的松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和其組合。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇的粒度選自小于約1900nm,小于約1800nm，小于約1700nm,小于約1600nm,小于約1500nm,小于約1400nm,小于約1300nm，小于約1200nm,小于約1100nm,小于約1000nm，小于約900nm,小于約800nm，小于約700nm,小于約650nm,小于約600nm，小于約550nm,小于約500nm，小于約450nm，小于約400nm,小于約350nm,小于約300nm,小于約250nm,小于約200nm，小于約150nm,小于約100nm,小于約75nm或小于約50nm。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其中抗組胺藥的量為約0.1-約10wt%。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇的量為約0.01-約10wt%。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其包含濃度選自約10mg/mL或以上，約100mg/mL或以上，約200mg/mL或以上，約400mg/mL或以上和約600mg/mL的抗組胺藥。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物，其包含濃度選自約10mg/mL或以上，約100mg/mL或以上，約200mg/mL或以上，約400mg/mL或以上和約600mg/mL的皮質(zhì)類(lèi)固醇。10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物，其中組合物被配制成氣溶膠，并且(a)抗組胺藥的量為約O.l-約10wt%;(b)皮質(zhì)類(lèi)固醇的量可為約0.01-約10wt%;或者(c)(a)和(b)的組合。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的組合物，其被配制成氣溶膠劑型，其中氣溶膠由含權(quán)利要求1組合物的液滴的液體分散體形成，并且所述液滴的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑選自小于或等于100微米，約30-約60微米，約0.1-約10微米，約2-約6微米，和小于約2微米。12.權(quán)利要求11的氣溶膠組合物，其中氣溶膠的基本上全部的液體分散體液滴包括(i)至少一抗組胺藥顆粒、(ii)至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒、或(iii)至少一抗組胺藥顆粒和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒。13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其被配制成含水氣溶膠，其中抗組胺藥的存在量為約0.05mg/mL至高達(dá)約600mg/mL并且皮質(zhì)類(lèi)固醇的存在量為約0.05mg/mL至高達(dá)約600mg/mL。14.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的組合物，其被配制成氣溶膠劑型，其中氣溶膠由權(quán)利要求1組合物的聚集體的干燥粉末形成，并且所述聚集體的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑選自小于或等于100微米，約30-約60微米，約0.1-約10微米，約2-約6微米，和小于約2微米。15.權(quán)利要求1-10或14中任一項(xiàng)的組合物，其被配制成干燥粉末，其中抗組胺藥的存在量為約0.05mg/g至約990mg/g并且皮質(zhì)類(lèi)固醇的存在量為約0.05mg/g至約990mg/g。16.權(quán)利要求15的組合物，其中干燥粉末的基本上全部的聚集體包括(i)至少一抗組胺藥顆粒、(ii)至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒、或(iii)至少一抗組胺藥顆粒和至少一納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇顆粒。17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其被配制成氣溶膠劑型，其中所述組合物適于在約15秒或更短時(shí)間內(nèi)以氣溶膠施用所述抗組胺藥和納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量。18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的組合物，其被配制成氣溶膠劑型，所述組合物還包括推進(jìn)劑，所述推進(jìn)劑從多劑量吸入器施用。19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物被配制成用于選自以下方式的施用經(jīng)口服、肺、耳、直腸、眼、眼科、結(jié)腸、腸胃外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部、頰含、鼻和外用方式施用。20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物還包含一種或多種藥用可接受的賦形劑、載體或者其組合。21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自非離子表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定劑和離子表面穩(wěn)定劑。22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一表面穩(wěn)定劑選自十六烷基氯化吡啶餘;、明膠、酪蛋白、磷脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯樹(shù)膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三曱基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽/酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二曱酸羥丙曱纖維素、非晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l，l,3,3-四曱基丁基)苯酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆；poloxamines、帶電的磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、鈉磺基琥珀酸的二烷基酯、十二烷基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對(duì)異壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸酰-N-曱基葡糖酰胺；正癸基p-D-吡喃葡糖苷；正癸基(3-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基p-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基P-D-麥芽糖苷；庚酰-N-曱基葡糖酰胺；正庚基-P-D-p比喃葡糖苷；正庚基(3-D-硫代葡糖苷；正己基卩-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-曱基葡糖酰胺；正壬基p-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-曱基葡糖酰胺；正辛基-卩-D-p比喃葡糖苷；辛基卩-D-硫代吡喃葡糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的無(wú)規(guī)共聚物、溶菌酶、陽(yáng)離子型聚合物、陽(yáng)離子型生物聚合物、陽(yáng)離子型多糖、陽(yáng)離子型纖維素質(zhì)、陽(yáng)離子型藻酸鹽、陽(yáng)離子型非聚合化合物、陽(yáng)離子型磷脂、陽(yáng)離子型脂質(zhì)、聚異丁烯酸曱酯三甲基溴化銨、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基異丁烯酸酯硫酸二曱酯、十六烷基三甲基溴化銨、錛化合物、季銨化合物、千基二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰油三甲基氯化銨、椰油三甲基溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯化銨、椰油甲基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二曱基羥乙基氯化銨、癸基二曱基羥乙基氯化溴化銨、dw5二曱基羥乙基氯化銨、C!W5二甲基羥乙基氯化溴化銨、椰油二曱基羥乙基氯化銨、椰油二甲基羥乙基溴化銨、十四烷基三曱基曱硫酸銨、月桂基二曱基千基氯化銨、月桂基二曱基千基溴化銨、月桂基二曱基(氧乙烯基)4氯化銨、月桂基二甲基(氧乙烯基)4溴化銨、N-烷基(dw8)二甲基芐基氯化銨、N-烷基(C^8)二甲基芐基氯化銨、N-十四烷基二曱基千基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氯化銨、N-烷基和(。12_14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、三甲基卣化銨、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、月桂基三曱基氯化銨、乙氧基化烷基酰胺基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基節(jié)基氯化銨一水合物、N-烷基(dw4)二曱基l-萘基曱基氯化銨、十二烷基二曱基芐基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、烷基芐基曱基氯化銨、烷基千基二曱基溴化銨、C!2三甲基溴化銨、C!5三曱基溴化銨、C口三甲基溴化銨、十二烷基爺基三乙基氯化銨、聚二烯丙基二甲基氯化銨、二甲基氯化銨、烷基二甲基面化銨、三(十六烷基)甲基氯化銨、癸基三曱基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三曱基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、四丁基溴化銨、節(jié)基三甲基溴化銨、膽堿酯、苯扎氯銨、司拉氯銨類(lèi)化合物、十六烷基溴化吡啶銪、十六烷基氯化吡啶錯(cuò)、季銨化的聚氧乙基烷基銨的卣化物鹽、烷基吡咬4翁鹽；胺、胺鹽、氧化胺、imideazolinium鹽、質(zhì)子化的季型丙烯酰胺、曱基化的季型聚合物和陽(yáng)離子型瓜爾膠。23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的組合物用于制造藥物的用途。24.權(quán)利要求23的用途，其中該藥物可用于治療鼻部、肺部或眼部病癥。25.—種制備抗組胺藥和納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物的方法，包括(a)使至少一種皮質(zhì)類(lèi)固醇的顆粒與至少一表面穩(wěn)定劑在一定條件下接觸一定時(shí)間，所述條件和時(shí)間使得足以提供有效平均粒度小于約2000nm的納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇組合物；和(b)向該組合物添加至少一抗組胺藥，其中在添加抗組胺藥后，皮質(zhì)類(lèi)固醇保持了小于約2000nm的有效平均粒度。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述接觸包括研磨、均化、沉淀或超臨界流體加工。全文摘要描述了含納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇和抗組胺藥的組合物。所述組合物可用于預(yù)防和長(zhǎng)期治療成人和兒科患者的哮喘以及緩解成人和兒科患者的變應(yīng)性結(jié)膜炎、季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的癥狀。在單一制劑中將抗組胺藥與納米顆粒皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)合導(dǎo)致功效改善。文檔編號(hào)A61K9/16GK101180038SQ200680017960公開(kāi)日2008年5月14日申請(qǐng)日期2006年3月23日優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日發(fā)明者C·F·維爾茨,G·利弗西奇,H·W·博施,S·詹金斯申請(qǐng)人:伊蘭制藥國(guó)際有限公司