專利名稱：新型苯基吡啶衍生物及含有該衍生物的醫(yī)藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有血管緊張素II拮抗作用及PPAR Y活化作用的新型苯基吡啶衍生物及含有該衍生物的醫(yī)藥。
背景技術(shù)：
近年來，隨著生活水平的提高，生活方式也發(fā)生了變化，即，由于高熱量、高膽固醇飲食的攝入、肥胖、運動不足、老齡化等原因，造成糖尿病、高血壓、血脂異常、肥胖等能成為 動脈硬化性疾病致病因子的疾病迅速增長。雖然上述疾病是相對獨立的致病因子，但是已經(jīng)明確發(fā)現(xiàn)由于上述疾病的疊加可引起動脈硬化性疾病進(jìn)一步頻繁發(fā)病和加重。因此，出現(xiàn)了將同時具有多種動脈硬化性疾病致病因子的病癥稱為代謝綜合征的概念，而以解釋其原因和開發(fā)其治療方法為目標(biāo)的研究一直在努力進(jìn)行。血管緊張素II (以下簡稱為All)是作為由腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RA系統(tǒng))產(chǎn)生的內(nèi)源性升壓物質(zhì)而被發(fā)現(xiàn)的多肽。藥理學(xué)上抑制血管緊張素II的作用認(rèn)為與高血壓等循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療或預(yù)防有關(guān)，作為RA系統(tǒng)的抑制藥物，抑制從血管緊張素I(AI)向血管緊張素II轉(zhuǎn)化的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin Converting Enzyme (ACE))的抑制劑正在應(yīng)用于臨床。此外，之后開發(fā)了可口服的AII受體拮抗劑(Angiotensin ReceptorBlocker ARB)，已有氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦等作為降壓藥應(yīng)用于臨床。進(jìn)一步，在臨床或基礎(chǔ)試驗中有大量文獻(xiàn)報道稱ARB不僅單純地具有降壓作用，還具有抗炎癥作用、內(nèi)皮功能改善作用、心血管重構(gòu)抑制作用、氧化應(yīng)激抑制作用、生長因子抑制作用、胰島素抵抗改善作用等各種各樣的作用，因此也用于心血管疾病、腎病、動脈硬化等(非專利文獻(xiàn)1、2)。特別是近年來，還報道了不基于降壓作用的ARB的腎臟保護(hù)作用(非專利文獻(xiàn)3)。另一方面，屬于核受體超級家族的過氧化物酶體增殖物激活受體(PeroxisomeProliferator-Activated Receptors PPARs)現(xiàn)在以確定有 α、Y 及 δ 三種亞型。其中，PPARy為在脂肪組織中最大量表達(dá)的亞型，在脂肪細(xì)胞的分化或糖脂質(zhì)代謝中具有重要作用。目前，已知吡格列酮及羅格列酮等噻唑烷二酮衍生物(TZD)作為具有PPARy活化作用的糖尿病治療藥物應(yīng)用于臨床，顯示胰島素抵抗、葡萄糖耐受、脂質(zhì)代謝的改善等作用。近年來，進(jìn)一步有報道稱TZD經(jīng)過活化PPAR Y，顯示出降壓作用、抗炎癥作用、內(nèi)皮功能改善作用、生長因子抑制作用、干擾RA系統(tǒng)的作用等多種作用。由于上述多方面的作用，特別有文獻(xiàn)報道了糖尿病性腎病中TZD顯示出不依賴于血糖控制的腎臟保護(hù)作用(非專利文獻(xiàn)4、5、6、7、8)。然而，另一方面，有由于TZD經(jīng)過PPARy激動作用會誘發(fā)體液潴留、體重增加、外周水腫、肺水腫等副作用的擔(dān)憂(非專利文獻(xiàn)9、10)。近年來，有報道稱，替米沙坦具有PPAR Y活化作用(非專利文獻(xiàn)11)。此外，有報道稱厄貝沙坦具有同樣的作用(非專利文獻(xiàn)12)。由于上述化合物同時具有RA系統(tǒng)抑制作用及PPAR Y活化作用，而且沒有增加所擔(dān)心的由TZD所致的體液潴留、體重增加、外周水腫、肺水腫或充血性心臟衰竭的風(fēng)險，因此可期待其作為循環(huán)系統(tǒng)疾病(高血壓、心臟病、心絞痛、腦血管疾病、腦循環(huán)障礙、缺血性末梢循環(huán)障礙、腎病等)及糖尿病相關(guān)疾病(2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、高胰島素血癥等)的綜合預(yù)防和/或治療劑(專利文獻(xiàn)I)。其中對于糖尿病性腎病，經(jīng)過RA系統(tǒng)抑制作用及PPAR Y活化作用的綜合腎臟保護(hù)作用，可期待其協(xié)同的預(yù)防和/或治療效果。作為具有上述作用的化合物，嘧啶及三嗪衍生物(專利文獻(xiàn)I)、咪唑并吡啶衍生物(專利文獻(xiàn)2)、吲哚衍生物(專利文獻(xiàn)3)、咪唑衍生物(專利文獻(xiàn)4)、稠環(huán)衍生物(專利文獻(xiàn)5)均有文獻(xiàn)報道，但本發(fā)明的苯基吡啶衍生物未有過記載或暗示。另一方面，專利文獻(xiàn)6中，公開了下式㈧所示的化合物，作為優(yōu)選的W-Y環(huán)類，列舉了聯(lián)苯，即使在實施例中也僅是全部具體記載了聯(lián)苯衍生物。上述專利文獻(xiàn)6中公開的化合物結(jié)合到吡啶基甲基的環(huán)與本發(fā)明的化合物不同。進(jìn)一步，專利文獻(xiàn)6中沒有關(guān)于作為藥理活性的PPARy活化作用及糖尿病、肥胖或代謝綜合征的治療的記載或暗示。
權(quán)利要求
1.一種如下通式(I)所示的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物，其中，通式(I)所示的化合物為選自于由下列化合物所組成的組中的化合物 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6_ 丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6_ 丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-乙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6_ 丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-異丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6_ 丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-異丙基嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(IH-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-環(huán)丙基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4 (3H)-酮、5-{{6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-環(huán)丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-環(huán)丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-環(huán)戊基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6-丁基-2-環(huán)己基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6_ 丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4 (3H)-酮、 5-{{6-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基}甲基}-6_ 丁基-2-甲基-3-{5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基}嘧啶-4 (3H)-酮、 3- {2- {5- {[4- 丁基-2-甲基-6-氧代-I-(吡啶-2-基)-I，6- 二氫嘧啶_5_基]甲基}吡啶_2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3- {2- {5- {[4- 丁基-2-甲基-I- (4-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-I，6- 二氫嘧啶_5_基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3-{2-{5-{[4_ 丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基_6_氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3-{2-{5-{[4_ 丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基_6_氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3-{2-{5-{[4_ 丁基-2-乙基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3-{2-{5-{[4_ 丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-乙基_6_氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3- {2- {5- {[4- 丁基-2-異丙基-I- (5-甲氧基嘧啶-2-基)_6_氧代-I，6- 二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3-{2-{5-{[4-丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-異丙基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3- {2- {5- {[4- 丁基-2-環(huán)丙基-I- (5-甲氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-I，6- 二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3-{2-{5-{[4_ 丁基-2-環(huán)丙基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3- {2- {5- {[4- 丁基-2-環(huán)丁基-I- (5-甲氧基嘧啶-2-基)_6_氧代-I，6- 二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3- {2- {5- {[4- 丁基-2-環(huán)丁基-I- (5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-I，6- 二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮 3-{2-{5-{[4-丁基-2-環(huán)戊基-I-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3- {2- {5- {[4- 丁基-2-環(huán)己基-I- (5-乙氧基嘧啶-2-基)_6_氧代-I，6- 二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 .3-{2-{5-{[4-丁基-2-甲基-I-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]嘧啶_2_基)-6-氧代-1，.6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 3- {2- {5- {[4- 丁基-2-甲基-I- {5- [2-(甲磺酰基)乙氧基]嘧啶-2-基)-6-氧代-I，.6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基}苯基} -1，2，4-噁二唑-5 (4H)-酮、 . 5-{{5-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6_ 丁基-2-甲基_3_(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)_酮、 . 5-{{5-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6_ 丁基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮、 .5- {{5- [2- (1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基} -6- 丁基-3- (3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮、 .5-{{5-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6_ 丁基-3-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮、 . 5-{{5-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6_ 丁基-3-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮、 . 5-{{5-[2-(1Η-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基}-6-丁基-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4 (3H)-酮、 .3-{2-{6-{[4_ 丁基-1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基_6_氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 . 3-{2-{6-{[4_ 丁基-1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基_6_氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮、 . 3-{2-{6-{[4_ 丁基-1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-甲基_6_氧代-1，6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶_3-基}苯基}-I，2，4-噁二唑-5 (4H)-酮、以及 .3- {2- {6- {[4- 丁基-I- (4，6- 二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-6-氧代-I，6- 二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-3-基}苯基}-1，2，4_噁二唑-5(4H)_酮。
3.—種醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物含有權(quán)利要求I或2任意一項所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物以及制藥學(xué)上允許使用的載體。
4.一種同時具有血管緊張素II受體拮抗作用及PPAR Y活化作用的醫(yī)藥組合物，其中，所述醫(yī)藥組合物含有權(quán)利要求I或2任意一項所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
5.一種循環(huán)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和/或治療劑，其中，所述預(yù)防和/或治療劑含有權(quán)利要求I或2任意一項所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
6.如權(quán)利要求5所述的預(yù)防和/或治療劑，其中，所述循環(huán)系統(tǒng)疾病為高血壓、心臟病、心絞痛、腦血管疾病、腦循環(huán)障礙、缺血性末梢循環(huán)障礙、腎病或動脈硬化。
7.一種代謝性疾病的預(yù)防和/或治療劑，其中，所述預(yù)防和/或治療劑含有權(quán)利要求I或2任意一項所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物作為有效成分。
8.如權(quán)利要求7所述的預(yù)防和/或治療劑，其中，所述代謝性疾病為2型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性腎病、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征或高胰島素血癥。
9.一種循環(huán)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，對于有必要治療的患者，給予有效量的權(quán)利要求I或2任意一項所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物。
10.一種代謝性疾病的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，對于有必要治療的患者，給予有效量的權(quán)利要求I或2任意一項所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物。
11.權(quán)利要求I或2任意一項所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物在制備用于預(yù)防和/或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的制劑中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求I或2任意一項所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物在制備用于預(yù)防和/或治療代謝性疾病的制劑中的應(yīng)用。
13.作為同時具有血管緊張素II受體拮抗作用及PPARy活化作用的預(yù)防和/或治療劑的、權(quán)利要求I或2任意一項所述的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種同時具有血管緊張素II受體拮抗作用及PPARγ活化作用的、可作為高血壓、心臟病、動脈硬化、2型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、代謝綜合征等疾病的預(yù)防和/或治療劑的有效的新型化合物，及含有該化合物的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明涉及如下述通式(I)所示的化合物或其鹽、或它們的溶劑合物、以及含有上述成分的醫(yī)藥組合物，(式中，環(huán)A為吡啶環(huán)，環(huán)B為四唑環(huán)或噁二唑-5(4H)-酮環(huán)，X表示C-R5或氮原子，R1表示C1-6烷基，R2表示C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基，R3、R4、R5表示各自獨立的氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或可具有取代基的C1-6烷氧基)。
文檔編號A61P13/12GK102639527SQ20108004370
公開日2012年8月15日 申請日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日
發(fā)明者三浦徹, 佐藤精一, 堰本亮平, 山田肇, 扇谷忠明, 田頭潤也, 石田理惠, 青木瞳 申請人:興和株式會社