專利名稱：作為激酶抑制劑的取代雜環(huán)化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的喹啉和喹唑啉激酶抑制劑以及它們的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物、前藥和代謝物，它們的制備，以 及這樣的化合物用于治療激酶介導(dǎo)的疾病和病癥(例如癌癥)的用途。
背景技術(shù)：
蛋白激酶代表了催化靶蛋白質(zhì)底物的磷酸化的一大酶家族。磷酸化通常是磷酸基團(tuán)從ATP到蛋白質(zhì)底物的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。磷酸基團(tuán)與蛋白質(zhì)底物的通常的結(jié)合點(diǎn)包括例如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。蛋白質(zhì)激酶家族中的激酶的實(shí)例非限制性地包括abll (v-ablAbelson 鼠白血病病毒致癌基因同源體 I)、Akt> Aik、bcr-abll、c_kit、c_Met、c_src、c-fms、CDKI-10、cRafI、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fe s、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt_l、Fps、Fyn、Hck、IGF-1R、Jak、KDR、Lck、Kyn、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。由于激酶在多種細(xì)胞過程中具有活性，它們已成為重要的治療祀點(diǎn)。表皮生長因子(EGF)是廣泛分布的生長因子，其能夠在癌癥中刺激癌細(xì)胞增殖、阻斷凋亡、激活侵入和轉(zhuǎn)移以及刺激血管發(fā)生(Citri等人，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 7 505，2006 ;Hynes 等人，Nat. Rev. Cancer 5 :341,2005) EGF 受體(EGFR 或 ErbB)是屬于包括四種相關(guān)受體的家族的跨膜酪氨酸激酶受體。大部分的人上皮癌以生長因子和該家族的受體的功能性活化為特征(Ciardiello等人，New Eng. J. Med. 358 :1160，2008)，從而EGF和EGFR是癌癥治療的天然靶點(diǎn)。EGFR家族的成員之一是ErbB2 (還稱作neu或HER-2)。經(jīng)常發(fā)現(xiàn)ErbB2基因在乳腺癌或卵巢癌以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中被擴(kuò)增。在細(xì)胞模型和動物模型中進(jìn)行的轉(zhuǎn)染研究已證明ErbB2的過表達(dá)導(dǎo)致致腫瘤性增加、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移可能性增加以及對激素治療劑和化療劑的敏感性改變(Pegram 等人，Oncogene, 15，537-547，1997)。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供式I化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或前藥，或其代謝物
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自任選地被取代的烷氧基、任選地被取代的氘化烷氧基和任選地被取代的氨基羰基。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中R9和Rw獨(dú)立地選自鹵素、任選地被取代的C2-C6炔基和任選地被取代的氘化C2-C6炔基。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R11是取代芐氧基或吡啶基甲氧基。
5.式II化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Rki是Cl、乙炔基或乙炔基-d。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中R11是3-氟芐氧基或吡啶-2-基甲氧基。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R13和R14獨(dú)立地選自CH3和CD30
9.式III化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物
10.選自以下的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物 (E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)_4_ (二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)_4_ (甲基-d3-甲基氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉_6_基)-4-(甲基-d3_(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)_4_ (甲基-d3_(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基氨基)-I-乙氧基喹唑啉-6-基)_4_ ( 二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟節(jié)氧基)苯基氨基)-3-氰基_7_乙氧基喹啉-6-基)~4~ (二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-氟節(jié)氧基)苯基氨基)-3-氰基_7_ (2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基 )-3-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)-4-(甲基-d3-甲基氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- (3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 _2_烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 _2_烯酰胺、 (E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- (3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)_4_ ( 二甲基氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺。
(E) -N- (3-氰基-7-乙氧基-4- (3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 _2_烯酰胺、 (E) -4- (二甲基-d6-氨基)-N- (7-乙氧基-4- (3-乙炔基-d-苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺，和 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-苯基氨基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺。
11.選自以下的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基-d-4-(吡啶_2_基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-甲基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、 (E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-甲氧基-(13-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹啉-6-基)-4-( 二甲基氨基)丁-2-烯酰胺、 (E) -N- (2-氯-4- (3-氰基-6- (4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰氨基)_7_乙氧基喹啉-4-基氨基)苯基)吡啶酰胺，和 (E)-N-(4-(3-氯-4-(3-吡啶-2-基脲基)苯基氨基)_3_氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-( 二甲基-d6-氨基)丁-2-烯酰胺。
12.選自以下的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物 (E)-4-( 二甲基-d6-氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-乙炔基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -4- ( 二甲基-d6-氨基)-N- (7-乙氧基-4- (3-乙炔基-d-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-(甲基-d3-(甲基)氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-甲基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E)-4-( 二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-(3-甲氧基-d3-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (2-氯-4- (6- (4- (二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰氨基)_7_乙氧基喹唑啉_4_基氨基)苯基)吡啶酰胺、 (E)-N-(7-乙酰氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)-4- ( 二甲基-d6-氨基)丁 -2-烯酰胺、 (E) -N- (4- (3-氯-4- (3-吡啶-2-基脲基)苯基氨基)_7_乙氧基喹唑啉_6_基)_4_ (二甲基_d6_氨基)丁 -2-烯酰胺，和 (E) -4- ( 二甲基-d6-氨基)-N- (7-乙氧基-d5-4- (3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)丁 -2-烯酰胺。
13.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中所述化合物是鹽酸鹽、苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。
14.藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述組合物用于治療由蛋白激酶調(diào)節(jié)的疾病。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述組合物用于治療過度增殖性疾病和/或血管發(fā)生疾病。
17.權(quán)利要求14的藥物組合物，其還包含抗腫瘤劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑或它們的組合。
18.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述組合物適于口服給藥、腸胃外給藥或靜脈內(nèi)給藥。
19.調(diào)節(jié)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，其包括向哺乳動物個體給藥治療有效量的權(quán)利要求I、5或9的化合物。
20.治療或預(yù)防EGFR和/或ErbB2介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括向哺乳動物個體給藥治療有效量的權(quán)利要求1、5或9的化合物。
21.治療腫瘤的方法，其包括向有此需要的哺乳動物個體給藥治療有效量的權(quán)利要求I、5或9的化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述腫瘤選自非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、白血病、結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)癌、實(shí)體瘤癌、腦癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤、胰腺癌、非霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述腫瘤是非小細(xì)胞肺癌或乳腺癌。
24.權(quán)利要求21的方法，其還包括給藥一種或多種抗癌劑。
25.治療或預(yù)防過度增殖性病癥和/或血管發(fā)生病癥的方法，其包括向哺乳動物個體給藥治療有效量的權(quán)利要求1、5或9的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療蛋白激酶介導(dǎo)的疾病和病癥的新的喹啉類和喹唑啉類化合物、它們的衍生物、藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物和水合物。本發(fā)明化合物具有通式(I)，其中R1-R11和X如說明書定義。
文檔編號A61K31/517GK102625797SQ201080027836
公開日2012年8月1日 申請日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月25日
發(fā)明者張大為 申請人:邁德藥物研發(fā)技術(shù)有限公司