專利名稱：2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗劑的制作方法
2,5- 二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗劑領(lǐng)域本文提供的是用于調(diào)控CCR3活性的2，5- 二取代的芳基磺酰胺及其藥物組合物。 本文還提供的是它們用于治療、預(yù)防或緩解CCR3-介導(dǎo)的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法。背景CC趨化因子受體3(CCR3)是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，其與各種C-C趨化因子結(jié)合，包括嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(CCLll)、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-3(CCU6)、 MCP-3 (CCL7)、MCP-4 (CCL13)和RANTES (CCL5)。CCR3已知是一種在過敏性炎性細(xì)胞上表達(dá)的主要趨化因子受體，包括嗜紅細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、肥大細(xì)胞和II型T輔助CD4+細(xì)胞 (Combadiere 等人，J. Biol. Chem. 1995，270，16491-16494 ；Post 等人，J. Immunol. 1995， 155,5299-5305)。嗜紅細(xì)胞嗜紅細(xì)胞牽連到多種過敏性疾病的發(fā)病機(jī)制，如支氣管哮喘(Durham 禾Π Kay, Clin. Allergy 1985，15，411-418 ；Kroegel 等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1994，93，725-734)、過敏性鼻炎(Durham, Clin. Exp. Allergy 1998,28 Suppl. 2， 11-16)、過敏性皮炎(Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999，104，S99-108)和嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(Bischoff等人，Am. J. Gastro. 1999，94，；3521_3529)。已經(jīng)證明，活化的嗜紅細(xì)胞釋放主要堿性蛋白(MBP)，其阻斷神經(jīng)上的抑制性M2膽堿受體(M2Rs)，增加乙?；憠A釋放， 加強(qiáng)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管狹窄(Evans等人，J. Clin. Invest. 1997，100,2254-2262)。許多報(bào)告表明，CCR3在過敏性病癥起著重要作用，例如，有報(bào)道說，在過敏性和非過敏性哮喘患者中，CCR3和其配體、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-2、RANTES和MCP-4的mRNA和蛋白水平均有增加(Ying等人，J. Immunol. 1999,99, 6321-6329) 0也已經(jīng)證明，在實(shí)驗(yàn)性哮喘的急性模型中，CCR3基因缺失損害嗜紅細(xì)胞聚集(Humbles 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 2002，99，1479-1484 ;Ma 等人，J. Clin. Invest. 2002，109，621-628 ；Pope 等人，J. Immunol. 2005，175，5341-5350 ；Fulkerson 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006，103，16418-16423)。此外，有研究表明，CCR3 拮抗劑，如抗CCR3單克隆抗體，阻斷CCR3配體結(jié)合到CCR3轉(zhuǎn)染體或嗜紅細(xì)胞，從而阻斷C-C趨化因子誘導(dǎo)的嗜紅細(xì)胞的趨化作用，如嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、RANTES或MCP-3 (Heath等人， J. Clin. Invest. 1997，99，178-184 ；Grimaldi 等人，J. Leukocyte Biol. 1999，65，846-853 ； Justice 等人，Am. J. Physiol. 2003，284，L168-L178)。因此，CCR3 拮抗劑潛在地用于治療炎性疾病，如過敏性鼻炎和過敏性哮喘。此外，CCR3拮抗劑也潛在地用于阻斷一些微生物造成的CCR3表達(dá)細(xì)胞感染，如HIV，因?yàn)镃CR3已知是一些微生物的進(jìn)入共受體。

發(fā)明內(nèi)容
本文提供的是式Ia的2，5- 二取代的芳基磺酰胺
權(quán)利要求
1.一種式Ia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體
2.一種式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X是S。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3是CN。
5.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3是N02。
6.一種式II的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y是NR5。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R5是H。
9.如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中Z是=0.
10.如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中Z是CH3。
11.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y是CH2。
12.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y是CHF。
13.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y是CHCH3。
14.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y是0。
15.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y是S。
16.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y是S02。
17.如權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是H。
18.如權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是CH3。
19.如權(quán)利要求6-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2是Cl。
20.如權(quán)利要求6-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2是CH3。
21.如權(quán)利要求6-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2是CF3。
22.如權(quán)利要求6-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是H。
23.選自以下的化合物
24.一種藥物組合物，含有如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
25.一種治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中CCR3相關(guān)的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括給予對(duì)象治療有效量的如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求 24所述的組合物。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述紊亂或疾病是炎性或免疫調(diào)節(jié)性紊亂或疾病。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述紊亂或疾病是哮喘、鼻炎、過敏性疾病或自體免疫性疾病。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述紊亂或疾病是HIV、肺肉芽腫或Alsheimer病。
29.如權(quán)利要求25-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物或組合物經(jīng)口服、胃腸外或局部給予。
30.如權(quán)利要求25-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物或組合物與第二種治療劑聯(lián)合給予。
31.一種調(diào)控CCR3活性的方法，包括使CCR3受體與如權(quán)利要求1_23中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求M所述的組合物接觸。
全文摘要
本文提供的是式(I)、(Ia)或(II)的2，5-二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗劑及其藥物組合物其中X、Y、Z和R1-R5是按本文定義的。本文還提供的是它們用于治療、預(yù)防或緩解CCR3-介導(dǎo)的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法。
文檔編號(hào)A61P11/02GK102459177SQ201080027728
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者加勒特·托馬斯·波特, 泰·緯·利 申請(qǐng)人:?？讼＝疳t(yī)藥品有限公司