專利名稱：2，5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗劑的制作方法
2,5- 二取代的芳基磺酰胺CCR3拮抗劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2009年4月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/171，775的優(yōu)先權(quán)，在此引入該相關(guān)申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容作為參考。領(lǐng)域本文提供的是用于調(diào)控CCR3活性的2，5- 二取代的芳基磺酰胺及其藥物組合物。 本文還提供的是它們用于治療、預(yù)防或緩解CCR3-介導(dǎo)的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法。背景CC趨化因子受體3(CCR3)是一種七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，其與各種C-C趨化因子結(jié)合，包括嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(CCLll)、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-3(CCL26)、 MCP-3 (CCL7)、MCP-4 (CCL13)和RANTES (CCL5)。CCR3已知是一種在過(guò)敏性炎性細(xì)胞上表達(dá)的主要趨化因子受體，包括嗜紅細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、肥大細(xì)胞和II型T輔助CD4+細(xì)胞 (Combadiere 等人，J. Biol. Chem. 1995，270，16491-16494 ；Post 等人，J. Immunol. 1995， 155,5299-5305)。嗜紅細(xì)胞嗜紅細(xì)胞牽連到多種過(guò)敏性疾病的發(fā)病機(jī)制，如支氣管哮喘(Durham 和 Kay, Clin. Allergy 1985,15,411-418 ；Kroegel 等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1994，93，725-734)、過(guò)敏性鼻炎(Durham, Clin. Exp. Allergy 1998,28 Suppl. 2， 11-16)、過(guò)敏性皮炎(Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999，104，S99-108)和嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(Bischoff等人，Am. J. Gastro. 1999，94，3521-3529)。已經(jīng)證明，活化的嗜紅細(xì)胞釋放主要堿性蛋白(MBP)，其阻斷神經(jīng)上的抑制性M2膽堿受體(M2Rs)，增加乙?；憠A釋放， 加強(qiáng)迷走神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管狹窄(Evans等人，J. Clin. Invest. 1997，100，2254-2262)。許多報(bào)告表明，CCR3在過(guò)敏性病癥起著重要作用，例如，有報(bào)道說(shuō)，在過(guò)敏性和非過(guò)敏性哮喘患者中，CCR3和其配體、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-2、RANTES和MCP-4的mRNA和蛋白水平均有增加(Ying等人，J. Immunol. 1999,99, 6321-6329)。也已經(jīng)證明，在實(shí)驗(yàn)性哮喘的急性模型中，CCR3基因缺失損害嗜紅細(xì)胞聚集(Humbles 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002，99，1479-1484 ;Ma 等人，J. Clin. Invest. 2002，109，621-628 ；Pope 等人，J. Immunol. 2005，175，5341-5350 ；Fulkerson 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006，103，16418-16423)。此外，有研究表明，CCR3 拮抗劑，如抗CCR3單克隆抗體，阻斷CCR3配體結(jié)合到CCR3轉(zhuǎn)染體或嗜紅細(xì)胞，從而阻斷C-C趨化因子誘導(dǎo)的嗜紅細(xì)胞的趨化作用，如嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、RANTES或MCP-3 (Heath等人， J. Clin. Invest. 1997，99，178-184 ；Grimaldi 等人，J. Leukocyte Biol. 1999，65，846-853 ； Justice 等人，Am. J. Physiol. 2003，284，L168-L178)。因此，CCR3 拮抗劑潛在地用于治療炎性疾病，如過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性哮喘。此外，CCR3拮抗劑也潛在地用于阻斷一些微生物造成的CCR3表達(dá)細(xì)胞感染，如HIV，因?yàn)镃CR3已知是一些微生物的進(jìn)入共受體。

發(fā)明內(nèi)容
本文提供的是一種式I的2，5- 二取代的芳基磺酰胺
權(quán)利要求
1. 一種式I的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有式II的結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R5是氧代；Cp6烷基，任選地被1、2或3個(gè)鹵素所取代；或-C(0)0Rla。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R5是氧代、甲基或甲氧基羰基。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中ρ是0、1或2。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是1。
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是1或2。
8.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-0-、-S-、-S(O)-或-S(0)2_。
9.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-NRla-。
10.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-C(Rla)(Rld)-.
11.如權(quán)利要求9或10所述的化合物，其中Rla是氫、C1^6烷基、C3_7環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中Rla是氫、甲基、乙基、丙基、戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-氧代-IH-咪唑并[l，5-c]咪唑-2(3H)_基。
13.如權(quán)利要求10 12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rld是氫。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有式III的結(jié)構(gòu)
15.如權(quán)利要求1或14所述的化合物，其中Rla是氫或CV6烷基。
16.如權(quán)利要求1、14或15所述的化合物，其中Rlb是氫或CV6烷基。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中儼是乙基。
18.如權(quán)利要求1和14 17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Rle是氫或CV6烷基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中儼是乙基。
20.如權(quán)利要求1、14或15所述的化合物，其中Rlb和Rle與它們連接的氮原子一起形成雜芳基或雜環(huán)基。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中Rlb和Rle與它們連接的氮原子一起形成5 7元雜環(huán)基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中所述雜環(huán)基是吡咯烷基或哌啶基。
23.如權(quán)利要求1 22中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是鹵素或Cp6烷基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R1是氟、氯或甲基。
25.如權(quán)利要求1 M中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是鹵素或Cp6烷基。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R2是氟、氯或甲基。
27.如權(quán)利要求沈所述的化合物，其中R1和R2是氟。
28.如權(quán)利要求沈所述的化合物，其中R1和R2是氯。
29.如權(quán)利要求沈所述的化合物，其中R1和R2是甲基。
30.如權(quán)利要求1 四中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氰基或硝基。
31.如權(quán)利要求1 30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是0。
32.如權(quán)利要求1 30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是S。
33.如權(quán)利要求1所述的化合物，選自
34.如權(quán)利要求1 33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是鹽酸鹽。
35.一種藥物組合物，含有如權(quán)利要求1 34中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
36.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，還含有第二種治療劑。
37.如權(quán)利要求35或36所述的藥物組合物，其中所述組合物配制成單次劑量給予。
38.如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述組合物配制成口服、胃腸外或靜脈劑型。
39.如權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其中口服劑型是片劑或膠囊劑。
40.一種治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中CCR3-介導(dǎo)的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括給予對(duì)象治療有效量的如權(quán)利要求1 34中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求 35 39中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
41.一種治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中嗜紅細(xì)胞相關(guān)的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括給予對(duì)象治療有效量的如權(quán)利要求1 34中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求35 39中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
42.一種治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中嗜堿細(xì)胞相關(guān)的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括給予對(duì)象治療有效量的如權(quán)利要求1 34中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求35 39中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
43.一種治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中肥大細(xì)胞相關(guān)的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括給予對(duì)象治療有效量的如權(quán)利要求1 34中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求35 39中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
44.一種治療、預(yù)防或緩解對(duì)象中炎性疾病的一種或多種癥狀的方法，包括給予對(duì)44中任一項(xiàng)象治療有效量的如權(quán)利要求1 34中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求 35 39中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
45.如權(quán)利要求40 所述的方法，其中所述紊亂、疾病或病癥選自哮喘、過(guò)敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘、過(guò)敏性鼻炎、永久性過(guò)敏性鼻炎、季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎、接觸過(guò)敏、接觸性皮炎、結(jié)膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、嗜酸細(xì)胞性支氣管炎、食物過(guò)敏、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、炎癥性腸道疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、肥大細(xì)胞增多癥、超IgE綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、痤瘡、多發(fā)性硬化癥、移植排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺疾病、 Churg-Strauss綜合征、鼻竇炎、嗜堿性白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮癬、濕疹、COPD(慢性阻塞性肺紊亂)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和心血管紊亂。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述紊亂、疾病或病癥是哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎、慢性阻塞性肺疾病或過(guò)敏性結(jié)膜炎。
47.如權(quán)利要求40 46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物經(jīng)口服、胃腸外或局部給予。
48.如權(quán)利要求40 47中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物與第二種治療劑聯(lián)合給予。
49.一種調(diào)控CCR3活性的方法，包括使CCR3受體與如權(quán)利要求1 34中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求35 39中任一項(xiàng)所述的藥物組合物接觸。
全文摘要
本文提供的是用于調(diào)控CCR3活性的2，5-二取代的芳基磺酰胺及其藥物組合物。本文還提供的是它們用于治療、預(yù)防或緩解CCR3-介導(dǎo)的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102459178SQ201080027739
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者埃里克·迪安·巴烏姆, 泰·緯·利, 瑪麗·尚塔爾·S-Y·特蘭 申請(qǐng)人:埃克希金醫(yī)藥品有限公司