專利名稱：制備苯并呋喃的方法
制備苯并呋喃的方法一種通過?；?-(2-羥基-5-硝基苯基)-1-芳基-乙酮以及隨后使用堿和質(zhì)子酸或路易斯酸的組合處理而制備2-烷基-3-芳?；?5-硝基苯并呋喃的方法。該方法可用于制備決奈達(dá)隆(Dronedarone)。此外，還提供用于制備決奈達(dá)隆的新中間體。本發(fā)明涉及制備式I的2-烷基-3-芳?；?5-硝基-苯并呋喃的化學(xué)方法及它們作為中間體制備藥物的用途。例如，式I的2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃(在式I中Rl為正丁基，R2為OMe，即式Ia化合物)為制備式II的N-(2-正丁基-3- {4- [3- ( 二丁基氨基)-丙氧基]-苯甲?；鶀-苯并呋喃-5-基)-甲磺酰胺(決奈達(dá)隆)的關(guān)鍵中間體。
權(quán)利要求
1.式VII化合物或其鹽，
2.一種制備式I化合物或其鹽的方法，
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述堿C為三乙基胺、三正丁基胺、三正丙基胺、N-甲基咪唑、二異丙基乙基胺或金雀花堿；和所述路易斯酸為四氯化鈦(TiCl4)、氯化鋁(AlCl3)、氯化鋅(ZnCl2)、溴化鋅(ZnBr2)、氯化亞鐵和氯化鐵(FeCl2和!^eCl3)、乙酰丙酮亞鐵和乙酰丙酮鐵(Fe[aCaC]2和i^[aCaC]3)、 乙酸亞鐵和乙酸鐵( [OAc] 2)和！^e [OAc] 3)、二氯化錳(MnCl2)、二溴化錳(MnBr2)、乙酸錳和三乙酸錳(Mn
2*Mn
3)、三乙酰丙酮錳和乙酰丙酮錳(Mn[acac]3* Mn[acac]2)、四氯化鋯(ZrCl4)、三氟甲磺酸鈧(Sc [OSO2CF3]3)、三氯化鈧(ScCl3)、四氯化錫(SnCl4)、三氟甲磺酸鉍(Bi [OSO2CFJ3)、三氟甲磺酸銦(In [OSO2CF3] 3)和三氯化鈰(CeCl3)。
4.式VIII化合物或其鹽，
5.一種制備式I化合物或其鹽的方法
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述堿B為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙 (三甲基甲硅烷基)氨基鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀、二異丙基氨基鋰、氫氧化四烷基銨或乙酸四烷基銨、1，3-二烷基-咪唑銪.羧酸鹽、1，1，3，3-四甲基-胍、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基-胍、1，1，2，3，3-五甲基胍、1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3.0]壬-5-烯、1， 8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] -i^一碳-7-烯、7-甲基-1，5，7-三氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯、1， 5，7-三氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯或2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜磷雜苯；在所述氫氧化四烷基銨或乙酸四烷基銨中，各個(gè)烷基殘基中的烷基彼此獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基或癸基，且其中一個(gè)或多個(gè)烷基殘基可被芐基置換；在所述1，3_ 二烷基-咪唑4翁羧酸鹽中，各個(gè)烷基殘基彼此獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或丁基，且其中羧酸鹽為乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、特戊酸鹽或戊酸鹽；和所述酸為乙酸、2-氯-乙酸、甲氧基-乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或特戊酸或至少兩種前述酸的混合物。
7.權(quán)利要求5和/或6的方法，其中分離式VIII化合物，然后與酸反應(yīng)。
8.權(quán)利要求5和/或6的方法，其中原位制備式VIII化合物而無需分離，然后與酸反應(yīng)。
9.一種制備式I化合物或其鹽的方法
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述堿B為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙 (三甲基甲硅烷基)氨基鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀、二異丙基氨基鋰、氫氧化四烷基銨或乙酸四烷基銨、1，3-二烷基-咪唑錈羧酸鹽、1，1，3，3-四甲基-胍、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基-胍、1，1，2，3，3-五甲基胍、1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯、1， 8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] -i^一碳-7-烯、7-甲基-1，5，7-三氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯、1， 5,7-三氮雜雙環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯或2-叔丁基亞氨基-2- 二乙基氨基_1，3- 二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜磷雜苯；在所述氫氧化四烷基銨或乙酸四烷基銨中，各個(gè)烷基殘基中的烷基彼此獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基、丁基或癸基，且其中一個(gè)或多個(gè)烷基殘基可被芐基置換；在所述1，3_ 二烷基-咪唑4翁羧酸鹽中，各個(gè)烷基殘基彼此獨(dú)立地為甲基、乙基、丙基或丁基，且其中羧酸鹽為乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、特戊酸鹽或戊酸鹽；所述堿C為三乙基胺、三正丁基胺、三正丙基胺、N-甲基咪唑、二異丙基乙基胺或金雀花堿；和所述路易斯酸為四氯化鈦(TiCl4)、氯化鋁(AlCl3)、氯化鋅(ZnCl2)、溴化鋅(ZnBr2)、氯化亞鐵和氯化鐵(FeCl2和!^eCl3)、乙酰丙酮亞鐵和乙酰丙酮鐵(Fe[aCaC]2和i^[aCaC]3)、 乙酸亞鐵和乙酸鐵( [OAc] 2)和！^e [OAc] 3)、二氯化錳(MnCl2)、二溴化錳(MnBr2)、乙酸錳和三乙酸錳(Mn
2*Mn
3)、三乙酰丙酮錳和乙酰丙酮錳(Mn[acac]3* Mn[acac]2)、四氯化鋯(ZrCl4)、三氟甲磺酸鈧(Sc [OSO2CF3]3)、三氯化鈧(ScCl3)、四氯化錫 (SnCl4)、三氟甲磺酸鉍(Bi [OSO2CFJ3)、三氟甲磺酸銦(In [OSO2CF3] 3)和三氯化鈰(CeCl3)。
11.權(quán)利要求9和/或10的方法，其中分離式VIII化合物，然后與堿C和路易斯酸反應(yīng)。
12.權(quán)利要求9和/或10的方法，其中原位制備式VIII化合物而無需分離，然后與堿C和路易斯酸反應(yīng)。
13.權(quán)利要求2、3和5-12中任一項(xiàng)的方法，其還包括反應(yīng)混合物中的潛在地剩余量的未反應(yīng)的式VII和VIII化合物通過使用堿的水溶液進(jìn)行堿性水解以式IV的2-(2-羥基-5-硝基苯基)-1-芳基-乙酮
14.一種制備式VII化合物或其鹽的方法
15.式V化合物，
16.一種制備式VII化合物或其鹽的方法
17.權(quán)利要求14或16的方法，其中堿A為三乙基胺、二異丙基乙基胺、三正丁基胺、吡啶、4-甲基氨基吡啶、NaOH、K0H、 Na2CO3和K2CO3,在一種實(shí)施方案中，堿A優(yōu)選Na2CO3和K2C03。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過?；?-(2-羥基-5-硝基苯基)-1-芳基-乙酮以及隨后使用堿和質(zhì)子酸或路易斯酸的組合處理該酯而制備2-烷基-3-芳?；?5-硝基苯并呋喃的方法。該方法可用于制備決奈達(dá)隆。此外，本發(fā)明還提供了用于制備決奈達(dá)隆的新中間體。
文檔編號(hào)A61P9/06GK102459146SQ201080023131
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者G.克雷奇馬, K.羅森, T.奧爾普, V.克拉夫特 申請(qǐng)人:賽諾菲