專利名稱：用于治療眼部病癥的眼內(nèi)緩釋藥物遞送系統(tǒng)和方法
用于治療眼部病癥的眼內(nèi)緩釋藥物遞送系統(tǒng)和方法交叉引用本申請(qǐng)要求2009年3月25日提交的美國(guó)非臨時(shí)專利申請(qǐng)第12/411，250號(hào)的權(quán)益，所述非臨時(shí)專利申請(qǐng)的全部公開內(nèi)容以該特定引用的方式并入本文。本發(fā)明涉及用于治療眼部病癥的眼內(nèi)系統(tǒng)和方法。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及緩釋藥物遞送系統(tǒng)(即并入藥物的微球體和/或植入物)向眼睛前房(即前房?jī)?nèi)施用)和/或前玻璃體腔的局部施用以治療眼房高眼內(nèi)壓(即高眼壓病)，其可為青光眼癥狀或具青光眼風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可為一個(gè)含有藥物的植入物(即單一、整體型緩釋藥物遞送系統(tǒng))或多個(gè)含有藥物的植入物或多個(gè)含有藥物的微球體(與“微粒”同義)。藥物遞送系統(tǒng)在治療上可用于治療眼部疾病或病癥，諸如高眼內(nèi)壓和/或青光眼。青光眼是一種以眼房眼內(nèi)壓(IOP)增加為特征的眼部疾病。未得到治療的青光眼可導(dǎo)致失明。青光眼可為原發(fā)性或繼發(fā)性青光眼。成年人中的原發(fā)性青光眼(先天性青光眼)可為開角型或急性或慢性閉角型。繼發(fā)性青光眼由之前存在的眼部疾病引起，諸如葡萄膜炎、眼內(nèi)腫瘤或擴(kuò)散型白內(nèi)障。已使用各種高血壓劑來(lái)降低IOP和治療青光眼。例如，某些前列腺素及其類似物和衍生物，諸如PGF2 α衍生物(有時(shí)稱為前列腺素F2 α類似物)拉坦前列素(latanoprost，以商標(biāo)名Xalatan 出售)已用于治療高眼壓癥和青光眼。眼內(nèi)前列腺素和前列胺(prostamide)植入物與微球體由例如美國(guó)專利申請(qǐng)第11/368，845號(hào)、第 11/303，462號(hào)、第10/837，260號(hào)和第12/259，153號(hào)公開。特別關(guān)注的是第12/259，153號(hào)中第36頁(yè)至47頁(yè)的實(shí)施例1至5。還關(guān)注的是美國(guó)專利申請(qǐng)第11/952，938號(hào)。另外，還關(guān)注的是美國(guó)專利5，972，326和5，965，152。青光眼的常規(guī)治療為每日施用含有抗高血壓藥的滴眼劑以降低Ι0Ρ。定期每日使用滴眼劑的患者的依從率常較低。參見(jiàn)，例如Nordstrom等人AJO 2005 ;140 :598。另外， 眼部感染可由不正確的滴眼管使用造成。因此，需要用于高眼壓癥的長(zhǎng)期(即緩釋)治療方法，其宜例如在拜訪醫(yī)生時(shí)施用。因而，提供用于眼內(nèi)治療用的緩釋眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)(包含植入物和/或微球體)來(lái)治療高IOP和/或青光眼將是有利的。艦本發(fā)明滿足此需求且提供緩釋眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)、用于制造該藥物遞送系統(tǒng)的方法和使用該藥物遞送系統(tǒng)治療眼部病癥的方法。緩釋眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)采用植入物或微球體形式，其有利地提供來(lái)延長(zhǎng)釋放一種或多種抗高血壓治療劑(例如前列腺素或前列胺， 諸如拉坦前列素)。定義本文使用以下定義?！凹s”是指合格數(shù)值、參數(shù)或特征的士 10%?！拔⑶蝮w”和“微?！蓖x，用以指代小直徑或尺寸(見(jiàn)下文)裝置或元件，該裝置或元件被構(gòu)造來(lái)、大小被設(shè)計(jì)來(lái)或另外被構(gòu)造來(lái)進(jìn)行前房?jī)?nèi)施用。微球體或微粒包括粒子、微球體或納米球體、小片段、微粒、納米粒子、細(xì)粉末及其類似物，其包含囊封或并入治療劑的生物相容性基質(zhì)。微球體通常與眼睛的生理?xiàng)l件生物相容且不會(huì)造成明顯的不良副作用。 如本文所公開來(lái)制造和使用的微球體可在前房?jī)?nèi)施用并安全地使用，而不會(huì)破壞眼睛的視力。微球體具有小于1毫米的最大尺寸，諸如直徑或長(zhǎng)度。例如，微?？删哂行∮诩s500 μ m 的最大尺寸。微球體還可具有不大于約200 μ m的最大尺寸，且優(yōu)選地具有大于30 μ m至約 50 μ m或至約75微米的最大尺寸。“植入物”為藥物遞送裝置，其比微球體大很多，且因此施用多個(gè)(即數(shù)百或數(shù)千個(gè))微球體來(lái)治療眼部病癥(諸如青光眼)，出于同一目的通常僅施用1至最多6個(gè)植入物。“眼部”或“眼部位”是指眼球的任何區(qū)域，包括眼前段和后段，且其通常包括但不限于眼球中所見(jiàn)的任何功能(例如用于視力)或結(jié)構(gòu)組織，或部分或完全排列于眼球內(nèi)部或外部的組織或細(xì)胞層。眼部中的眼球區(qū)域的特定實(shí)例包括前(含水)房、后房、玻璃體腔、 脈絡(luò)膜、脈絡(luò)膜上腔、結(jié)膜、結(jié)膜下腔、鞏膜外隙、角膜內(nèi)隙、角膜外隙、鞏膜、睫狀體扁平部、 手術(shù)造成的無(wú)血管區(qū)、黃斑及視網(wǎng)膜?！把鄄坎“Y”是指影響或涉及眼睛或眼睛的一個(gè)部分或眼部的疾病、不適或病癥。 概括地講，眼睛包括眼球和構(gòu)成眼球的組織與流體、眼周肌肉(諸如斜肌和直肌)以及眼球內(nèi)或臨近眼球的視神經(jīng)部分。眼前病癥為影響或涉及眼前(即眼睛前部)部或部位的疾病、不適或病癥，該部或部位為諸如眼周肌肉、眼瞼或位于晶狀體囊或睫狀肌后壁之前的眼球組織或流體。因此， 眼前病癥主要影響或涉及結(jié)膜、角膜、前房、虹膜、后房(視網(wǎng)膜之后但在晶狀體囊后壁之前)、晶狀體或晶狀體囊以及使眼前部或部位血管化或受神經(jīng)支配的血管和神經(jīng)。因此，眼前病癥可包括以下疾病、不適或病癥，例如諸如，無(wú)晶狀體、假晶狀體、散光、瞼痙攣、白內(nèi)障、結(jié)膜疾病、結(jié)膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、干眼綜合征、眼瞼疾病、淚器疾病、淚管堵塞、近視、老花眼、瞳孔病癥、折射障礙及斜視。青光眼還可被視為眼前病癥，這是因?yàn)榍喙庋壑委煹呐R床目標(biāo)可為降低眼睛前房的房水的高血壓(即降低眼內(nèi)壓)。眼后病癥為主要影響或涉及眼后部或部位的疾病、不適或病癥，所述部或部位為諸如脈絡(luò)膜或鞏膜(在穿過(guò)晶狀體囊后壁的平面后部的位置處)、玻璃體、玻璃體腔、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)(即視神經(jīng)盤)以及使眼后部或部位血管化或受神經(jīng)支配的血管和神經(jīng)。因此，眼后病癥可包括以下疾病、不適或病癥，例如諸如，急性黃斑性視神經(jīng)網(wǎng)膜??；白塞氏病(Behcet' s disease)；脈絡(luò)膜新血管形成；糖尿病性葡萄膜炎；組織胞漿菌病；感染，諸如真菌或病毒引起的感染；黃斑變性，諸如急性黃斑變性、非滲出性老年性黃斑變性及滲出性老年性黃斑變性；水腫，諸如黃斑水腫、黃斑囊樣水腫及糖尿病性黃斑水腫；多灶性脈絡(luò)膜炎；累及眼后部位或位置的眼外傷；眼腫瘤；視網(wǎng)膜病癥，諸如視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病(包括增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病)、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病(PVR)、視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞性疾病、視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎視網(wǎng)膜??；交感性眼炎；小柳原田 (Vogt Koyanagi-Harada, VKH)綜合征；葡萄膜擴(kuò)散；起因于或受眼部激光治療影響的眼后病癥；起因于或受光動(dòng)力學(xué)療法、激光凝固法影響的眼后病癥、輻射性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜前膜病癥、視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞、缺血性前部視神經(jīng)病變、非視網(wǎng)膜病糖尿病性視網(wǎng)膜功能紊亂、色素性視網(wǎng)膜炎及青光眼。青光眼可被視為眼后病癥，這是因?yàn)橹委熌繕?biāo)將為預(yù)防或減少因視網(wǎng)膜細(xì)胞或視神經(jīng)細(xì)胞破壞或損失而致的視力下降的發(fā)生(即神經(jīng)保護(hù))。
“生物可降解聚合物”是指聚合物或體內(nèi)降解的聚合物，且其中所述聚合物隨時(shí)間的侵蝕將與治療劑的釋放同時(shí)發(fā)生或在其之后發(fā)生。術(shù)語(yǔ)“生物可降解”與“生物可侵蝕” 為等效的且在本文可互換使用。生物可降解聚合物可為均聚物、共聚物或包含兩種以上不同聚合單元的聚合物。聚合物可為凝膠或水凝膠型聚合物、PLA或PLGA聚合物或其混合物或衍生物?！爸委熡行Я俊笔侵钢委熝鄄坎“Y或減少或預(yù)防眼睛損傷或損害而對(duì)眼或眼部沒(méi)有造成顯著的消極或不良副作用所需的藥劑的水平或數(shù)量。鑒于上文，治療劑(諸如拉坦前列素)的治療有效量為有效減輕眼部病癥的至少一種癥狀的量。在本發(fā)明范圍內(nèi)的植入物和微球體可在眼內(nèi)(即前房?jī)?nèi))施用含有植入物和微球體的抗高血壓劑之后，持續(xù)相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間，例如持續(xù)至少約一周或例如持續(xù)約兩個(gè)月至約六個(gè)月之間釋放抗高血壓劑。所述延長(zhǎng)釋放時(shí)間有利于獲得成功的療效。優(yōu)選地，緩釋眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)在前房?jī)?nèi)(也就是施用于眼部眼房[亦稱作前房])施用或施用于眼部后房的前部(亦稱作玻璃體腔)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案為一種藥物組合物，其供眼內(nèi)使用以治療眼部病癥。所述組合物可包含多個(gè)微球體，其由生物可侵蝕聚合物及抗高血壓藥(諸如拉坦前列素、比馬前列素(bimatoprost)和曲伏前列素(travoprost)及其鹽、酯和衍生物)制成，所述兩種物質(zhì)均由微球體所包含。微球體可包含約1重量％至約99重量％的聚合物且所述聚合物可為PLGA和/或PLA。另外，微球體可具有在約5微米至約1毫米范圍內(nèi)的平均最大尺寸，例如微球體可具有在約15微米與約55微米之間的平均直徑，且治療劑可包含約0. 1重量％ 至約90重量％的微球體，諸如在約8與15重量％之間的拉坦前列素。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可包括高粘度透明質(zhì)酸且所治療的眼部病癥可為青光眼。本發(fā)明的一詳細(xì)實(shí)施方案為供眼內(nèi)使用以治療青光眼的藥物組合物，其包含多個(gè)由PLGA和/或PLA制成的微球體、由微球體所包含的拉坦前列素及高粘度透明質(zhì)酸。本發(fā)明的另一實(shí)施方案為一種供眼內(nèi)使用以治療青光眼的藥物組合物，所述組合物包含由PLGA聚合物、PLA聚合物和PEG共溶劑制成的緩釋植入物；及由植入物所包含的拉坦前列素，其中所述植入物包含約30重量％的拉坦前列素且所述植入物可持續(xù)至少20、30、 40、50、60、70天或多達(dá)180天的時(shí)間釋放拉坦前列素。本發(fā)明的另一實(shí)施方案為一種治療青光眼的方法，所述方法包含向患有青光眼的患者眼內(nèi)施用藥物組合物，由此治療青光眼，所述藥物組合物包含上文闡明的植入物或多個(gè)由PLGA和/或PLA制成的微球體；由微球體或植入物所包含的拉坦前列素或抗高血壓 EP2激動(dòng)劑；及高粘度透明質(zhì)酸。優(yōu)選地，HA被用于多個(gè)微球體制劑，而非用于施用的單個(gè)植入物。微球體可在施用步驟之后持續(xù)至少約一周釋放抗高血壓劑。眼內(nèi)施用步驟可通過(guò)注射到眼球筋膜囊下隙(sub-tenon space)中，諸如注射到前眼球筋膜囊下隙中來(lái)進(jìn)行且所述藥物組合物通過(guò)使基線眼內(nèi)壓降低達(dá)20^^30^^40%或達(dá)50%或更多來(lái)治療青光眼。本發(fā)明包括一種通過(guò)向患有高眼內(nèi)壓患者前房?jī)?nèi)施用多個(gè)平均直徑在30與60 微米之間的緩釋生物可降解微球體來(lái)治療高眼內(nèi)壓方法，所述微球體包含約10至約30重量％抗高血壓劑及約70至約90重量％生物可降解聚合物，其中所述微球體持續(xù)約10天與約120天之間的一段時(shí)間釋放治療有效量的抗高血壓劑。生物可降解聚合物可包含聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)和/或聚乳酸聚合物(PLA)?？垢哐獕簞┛蔀槔骨傲兴?、比馬前列素和曲伏前列素及其鹽、酯和前藥?；蛘?，抗高血壓劑可為化合物A至0(其為EP2受體激動(dòng)劑)(顯示如下)以及其鹽、酯和前藥中的一種多種
權(quán)利要求
1.一種用于治療高眼內(nèi)壓方法，所述方法包括向患有高眼內(nèi)壓(IOP)的患者前房?jī)?nèi)或前玻璃體施用包含抗高血壓劑和生物可降解聚合物的緩釋植入物，其中所述植入物包含約 10至約50重量％的所述抗高血壓劑及約50至約90重量％的所述生物可降解聚合物，且其中所述植入物持續(xù)約10天與約120天之間的一段時(shí)間釋放治療有效量的所述抗高血壓劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述植入物可使IOP降低基線IOP的約20%至約 70%。
3.一種用于治療高眼內(nèi)壓方法，所述方法包括向患有高眼內(nèi)壓患者靠著小梁網(wǎng)前房?jī)?nèi)施用包含拉坦前列素(latanoprost)或比馬前列素(bimatoprost)及生物可降解聚合物的緩釋桿狀植入物，其中所述植入物包含約10至約50重量％的所述拉坦前列素或比馬前列素及約50至約90重量％的所述生物可降解聚合物，其中所述植入物持續(xù)約10天與約120 天之間的一段時(shí)間釋放治療有效量的所述拉坦前列素或比馬前列素。
4.一種用于治療高眼內(nèi)壓方法，所述方法包括向患有高眼內(nèi)壓患者前房?jī)?nèi)或前玻璃體施用多個(gè)平均直徑在30與60微米之間的緩釋生物可降解微球體的步驟，所述微球體包含約10至約30重量％的抗高血壓劑及約70至約90重量％的生物可降解聚合物，其中所述微球體持續(xù)約10天與約120天之間的一段時(shí)間釋放治療有效量的所述抗高血壓劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述生物可降解聚合物包含聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)和/或聚乳酸聚合物(PLA)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗高血壓劑選自由拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素(travoprost)及其鹽、酯和前藥組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述抗高血壓劑選自由化合物A至0及其鹽、酯和前藥組成的組
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述藥物遞送系統(tǒng)包含高粘度透明質(zhì)酸。
9.一種用于治療高眼內(nèi)壓方法，所述方法包括向患有高眼內(nèi)壓患者前房?jī)?nèi)施用多個(gè)平均直徑在30與60微米之間的緩釋生物可降解微球體的步驟，所述微球體包含約10至約30 重量％的拉坦前列素及約70至約90重量％的生物可降解聚合物，其中所述微球體持續(xù)約10天與約120天之間的一段時(shí)間釋放治療有效量的所述拉坦前列素。
10.一種用于治療高眼內(nèi)壓方法，所述方法包括向患有高眼內(nèi)壓患者靠著小梁網(wǎng)前房?jī)?nèi)施用包含拉坦前列素及生物可降解聚合物的緩釋桿狀植入物的步驟，其中所述植入物包含約10至約50重量％的抗高血壓劑及約50至約90重量％的生物可降解聚合物，其中所述植入物持續(xù)約10天與約120天之間的一段時(shí)間釋放治療有效量的所述拉坦前列素。
11.一種供眼內(nèi)使用來(lái)治療眼部病癥的藥物組合物，所述組合物包含多個(gè)平均直徑在 30與60微米之間的緩釋生物可降解微球體，所述微球體包含約10至約30重量％的抗高血壓劑及約70至約90重量％的生物可降解聚合物，其中所述微球體持續(xù)約10天與約120天之間的一段時(shí)間釋放治療有效量的所述抗高血壓劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述微球體包含約1重量％至約99重量％的所述聚合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述聚合物為PLGA。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述抗高血壓劑選自由拉坦前列素、比馬前列素和曲伏前列素及其鹽、酯和前藥組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述抗高血壓劑選自由化合物A至0及其鹽、 酯和前藥組成的組
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其進(jìn)一步包含高粘度透明質(zhì)酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述眼部病癥為青光眼。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗高血壓劑選自由化合物A至0及其鹽、酯
全文摘要
用于前房?jī)?nèi)或前玻璃體放置的生物相容性、生物可侵蝕性緩釋植入物和微球體包括抗高血壓劑和生物可降解聚合物，所述植入物和微球體通過(guò)持續(xù)10天與1年之間的一段時(shí)間釋放治療量的抗高血壓劑來(lái)有效治療高眼壓病(諸如青光眼)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102497865SQ201080022923
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月25日
發(fā)明者A·N·蓋布瑞麥斯科爾, J·A·伯克, L·T·斯帕達(dá), M·M·杜, M·R·羅賓遜, P·M·休斯, S·惠特卡普, W·C·奧瑞拉, 劉輝, 徐坤 申請(qǐng)人:阿勒根公司