專利名稱：用于浸漬涂覆膠囊半分體的涂覆劑的制作方法
技術領域：
根據權利要求，本發(fā)明涉及用于以浸漬方法耐胃液性涂覆由水溶性或水可溶脹性聚合物材料構成的膠囊半分體的涂料組合物。
背景技術：
Huyghebaert 等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences 2^2004)617-623，描述了耐胃液性涂覆由羥丙基甲基纖維素(HPMC)構成的膠囊的替代方法，其中獲得即可使用的耐胃液性膠囊部件。在介紹部分中報道，耐胃液性涂覆的HPMC膠囊早已用于飲食性食品增補劑工業(yè)作為明膠的素食替代物。還提及到，雖然由有機溶液制成的硬明膠膠囊的耐胃液性涂層是可能的，但是難以執(zhí)行并且可能導致膠囊脆變，這可能導致涂層的差的粘附。這可以通過施加中間層而克服，但是這是耗時且復雜的。此外，由水性制劑的涂覆方法由于毒理學和安全相關方面的考慮具有優(yōu)于由有機溶液的涂覆方法的優(yōu)點。然而，由水性制劑涂覆明膠膠囊由于明膠的水溶性而是非常苛刻的并造成長加工時間，這在總體上導致高成本。另外據報道，與明膠膠囊相反，HPMC膠囊可以由水性制劑較容易地耐胃液性涂覆。 然而，在此必要的是，另外在膠囊半分體之間施加密封，例如經由待手工施加的明膠溶液， 以避免膠囊的不密封性和內容物在胃中就已經不受控排出。另一種技術是在膠囊半分體之間施加水-乙醇混合物并在40-60°C下將各部分彼此焊接。在使用基于(甲基)丙烯酸酯共聚物或聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，增塑劑例如檸檬酸三乙酯，和其它助劑，例如滑石的水性制劑(EUDRAGIT FS 30D、EUDRAGIT L 30D-55、 Aquoat AS-HF或Sureteric )的條件下，可以向HPMC膠囊提供耐胃液性膜。在這種涂覆技術的情況下可以省去單獨的密封步驟。尤其是，已經涂有(甲基)丙烯酸酯共聚物的HPMC 膠囊在它們的性能總體方面描述為是尤其有利的。另外提及的是，用于耐胃液性涂覆膠囊的浸漬方法是非常耗時的并可能帶來許多的實際問題。尤其是，這些問題在于不均勻的涂層和不令人滿意的耐胃液性能。

發(fā)明內容
問題和解決方案填充有活性成分或食品成分的，尤其是由明膠或羥丙基甲基纖維素構成的膠囊早已用于藥學、食品增補劑和化妝品領域。所述活性成分應理解為尤其是指制藥學活性成分、 食品增補劑或具有呈現(xiàn)化妝效果的活性成分，所謂的藥用化妝品。旨在防止膠囊內容物在胃中已經釋放的耐胃液性涂層同樣早就是已知的。耐胃液性涂層偶爾在專業(yè)行話中也被稱為腸溶性包衣。盡管膠囊半分體(例如由明膠構成)在浸漬方法中以高精度制備，但是這樣的膠囊的耐胃液性涂層幾乎僅僅以噴霧法制備。以浸漬方法施加耐胃液性涂層的嘗試迄今證明是不令人滿意的。視為目的的是提供可以以浸漬方法施加的用于膠囊半分體的耐胃液性(腸溶性)涂層的涂料組合物。另外，所述涂料組合物應該不包含有機溶劑。所述涂料組合物應該確保被封閉的膠囊在胃液中的密封性而無需為此必須為膠囊提供額外的密封。所述涂料組合物應該具有足夠的可流動性以能夠以浸漬方法施加，但是同時允許短的干燥時間。所述經干燥的涂層應該是足夠彈性的并具有均勻的層厚度。在腸的環(huán)境中，應該發(fā)生膠囊的快速溶解。所述目的由用于以浸漬方法耐胃液性涂覆由水溶性或水可溶脹性聚合物材料構成的膠囊半分體的呈水性分散體或溶液形式的涂料組合物達到，該涂料組合物包含由至少一種耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一種耐胃液性或水不溶性的其它 (甲基)丙烯酸酯共聚物形成的聚合物混合物，以及影響所述分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性的助劑，其特征在于所述分散體或溶液的固體含量大于25重量％且粘度是 150-1500mPa · s，其中由所述分散體或溶液制備的經干燥的膜具有至少200%的斷裂伸長率，且由在浸漬方法中用所述分散體或溶液涂覆的兩個膠囊半分體組成的膠囊在PH值1. 2 的0. IN HCl中在兩小時后不溶解，但是隨后在pH值6. 8的緩沖劑中在少于30分鐘內完全溶解。發(fā)明詳述根據權利要求，本發(fā)明涉及用于以浸漬方法耐胃液性涂覆由水溶性或水可溶脹性聚合物材料構成的膠囊半分體的涂料組合物。膠囊半分體和膠囊膠囊半分體可以是膠囊的上半部分或下半部分。上半部分和下半部分彼此配合以致它們可以按鎖合方式插入彼此中并形成封閉的膠囊。膠囊因此由上半部分和下半部分構成，所述下半部分可以按常規(guī)作為容器用活性成分填充，然后通過彼此插入用上半部分牢固地封閉。填充的膠囊尤其被設計用于口服。例如由明膠構成而沒有耐胃液性涂層的膠囊在胃中就已經溶解。膠囊半分體，上或下半部分，尤其由水溶性或水可溶脹性聚合物材料構成。優(yōu)選兩個膠囊半分體都由明膠或羥丙基甲基纖維素構成。優(yōu)選明膠。不太常見，但是也作為可能的膠囊半分體用材料提及的是聚合物，例如，淀粉、果膠或瓊脂。通常，膠囊由一致的，尤其是由相同或同樣的材料構成。因此，優(yōu)選地，兩個膠囊半分體(上和下半分體)例如一致地由明膠，尤其是相同或同樣的明膠構成。由水溶性或水可溶脹性聚合物材料構成的膠囊或膠囊半分體廣泛地常用于施用制藥學活性成分或食品增補劑。特別地可以提及藥學和食品增補劑(營養(yǎng)食品)領域，其中化妝品領域(就食品增補劑或潛在活性成分(藥用化妝品)而言)可以被包括在內。膠囊半分體是經耐胃液性涂覆的。“經耐胃液性涂覆”是指膠囊半分體已經在它們的外側上耐胃液性涂覆。封閉的膠囊因此由外部保護以防溶解在胃液(pH值1-大約5) 中。耐胃液的涂層在腸液區(qū)域(大于PH值5)中快速溶解，使得位于其下面的膠囊材料同樣溶解并釋放內容物。由以浸漬方法用所述分散體或溶液耐胃液性涂覆的兩個膠囊半分體組成的膠囊在pH值1. 2的0. IN HCl (根據USP而沒有添加酶的人工胃液)中在兩小時后不溶解，隨后根據USP在pH值6. 8的緩沖劑中(要么在將所述pH值1. 2介質再緩沖到pH值6. 8后，要么通過將所述膠囊轉移到pH值6. 8緩沖劑中)完全溶解。適合的測試方法是本領域技術人員常用的并可以參見例如USP 32。使用沉錘將所述膠囊保持在液體表面下。膠囊的尺寸在本發(fā)明范圍內，封閉的膠囊可以具有大約5_50mm的總長度。上半部分的直徑可以在大約4-12mm的范圍內。下半部分的直徑可以在大約2_10mm的范圍內。上半部分的長度可以在大約4-20mm的范圍內并且下半部分的長度可以在8_30mm的范圍內。填充體積可以在大約0. l-2ml之間。膠囊可以例如劃分成000-5的標準化尺寸(在這方面參見例如=Fahrig W.禾口 Hofer U. (1983) :Die Kapsel, Grundlagen, Technologie und Biopharmazie einer modernen Arzneiform[現(xiàn)代藥物劑型的膠囊、原理、技術和生物藥劑學]， Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart)。尺寸000的封閉膠囊例如在大約9. 9mm的上半部分直徑和大約9. 5mm的下半部分直徑情況下具有大約^mm的總長度。上半部分的長度為大約14mm，下半部分的長度為 22mm。填充體積為大約1.。尺寸5的封閉膠囊例如在大約4. 8mm的上半部分直徑和大約4. 6mm的下半部分直徑的情況下具有大約IOmm的總長度。上半部分的長度為大約5. 6mm，下半部分的長度為 9. 4mm。填充體積為大約0. 13ml。層厚度根據本發(fā)明的涂料組合物優(yōu)選經調節(jié)滿足得到在經干燥的狀態(tài)下具有20-100， 尤其是40-80 μ m的層厚度的涂層膜。在這方面，膠囊半分體可以已經制備以致在外側的壁厚在每種情況下減小了耐胃液性涂層的預期層厚度，以致在浸漬涂覆后再次得到標準壁厚。如果，例如，常用的標準膠囊具有由明膠制成的具有100 μ m的壁厚的上半部分和下半部分，則耐胃液性涂覆的膠囊的壁厚在制備中減小到例如大約60 μ m。然后，在浸漬方法中， 施加在經干燥的狀態(tài)下具有大約40 μ m的層厚度的耐胃液性涂層。所得的上半部分和下半部分然后再次具有100 μ m的壁厚并可以采用與標準膠囊相同的方式進一步加工而無需改變機器設置。耐胃液性涂層的密封功能通過以浸漬方法的制備，膠囊下半分體(下半部分)獲得連續(xù)的耐胃液性涂層，該耐胃液性涂層在封閉狀態(tài)下部分地被上半部分覆蓋。由膜的彈性和它的均勻性促進地，耐胃液性涂層的被覆蓋部分在此承擔密封功能，該密封功能有效地防止胃液穿透下半部分和上半部分之間的可能的間隙。浸漬方法因此提供優(yōu)于以噴霧法涂覆封閉膠囊的優(yōu)點，所述噴霧法中不發(fā)生覆蓋，由此，上半部分邊緣處的接合點總是帶來潛在的不密封性的危險。因此，在很多情況下，在以噴霧法耐胃液性涂覆封閉膠囊之前，施加密封性封條或采取密封接合點的其它措施。當以浸漬方法應用根據本發(fā)明的涂料組合物時，這種措施不是必要的，這是另一個優(yōu)點。例如，膠囊材料的密封性可以如下證實將標記物，例如染料或易于檢測并易溶于水的活性成分，裝填入經涂覆的膠囊半分體或膠囊中，并觀察它在0. IN HCl或在根據USP 的pH值1. 2的人工胃液中在2小時的潛伏期間排出入所述介質或保留在膠囊中。在此，應沒有標記物可在所述介質中檢測到或應在所述介質中可檢測到標記物的僅非常少的部分， 少于10%。
水性分散體或溶液根據本發(fā)明的涂料組合物呈水性分散體或溶液形式。術語“水性分散體或溶液”以廣義理解，并旨在包括所有過渡狀態(tài)，尤其是還有所謂的聚合物/膠體溶液。水性分散體由固相和液相構成。固相和液相合計100重量％。水性分散體或溶液的液相基本上或完全基于分散劑或溶劑水。液相因此包含至少 95重量％，優(yōu)選至少98重量％，尤其是100重量％的水。有機溶劑，例如乙醇、異丙醇或丙酮可以存在至多5重量％，優(yōu)選至多2重量％。這可以在個別情況下用于降低表面張力或防止微生物污染。然而，優(yōu)選地，不存在有機溶劑。術語“分散體或溶液”是指這樣的事實，即所含有的物質可以以它們的全體按分散形式、溶解形式存在或也可以部分地以分散或溶解形式在中間狀態(tài)中存在。水性分散體或溶液優(yōu)選具有6. 0-10.0，尤其是6. 5-9.0的pH值。在這種pH值范圍中，所含有的(甲基) 丙烯酸酯共聚物主要呈分散或至少部分溶解的形式。增塑劑一般以溶解形式存在。其它添加劑或助劑，例如滑石，可以按分散形式存在。固體含量水性分散體或溶液的固體含量大于25重量％，優(yōu)選大于30重量％，尤其是32-36 重量％。為了對比，以噴霧法使用的分散體或溶液的固體含量一般僅大約20重量％。固體含量尤其與粘度一起用于控制尚未以浸漬方法涂覆的膠囊半分體的良好可潤濕性和在浸漬方法后經涂覆的膠囊半分體的可接受的干燥時間之間的平衡。如果固體含量太低，則干燥時間變得太長，此外，通常不能建立足夠粘度。如果固體含量太高，則這可能導致在浸桿上液滴形成并導致總體上不均勻的涂層。因此，層厚度的精確調節(jié)是不可能的。粘度水性分散體或溶液的粘度是150-1500，優(yōu)選180-1000，尤其是200-350mPa. s。粘度可以例如，使用Brookfield(布氏)旋轉粘度計測定。測定方法是本領域技術人員常用的(參見例如ISO 3219 1993)。斷裂伸長率經干燥的聚合物膜的彈性可以基本上由其斷裂伸長率表征。由根據本發(fā)明的分散體或溶液制備的經干燥的膜(例如通過流延)具有至少200%，優(yōu)選至少250%的斷裂伸長率。斷裂伸長率]可以根據DIN 53455對樣品膜進行測定。(甲基)丙烯酸酯共聚物水性分散體或溶液包含由至少一種耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物和至少一種耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物形成的聚合物混合物。至少一種第一(甲基)丙烯酸酯共聚物是指一種或多種第一(甲基)丙烯酸酯共聚物。至少一種其它(甲基)丙烯酸酯共聚物是指一種或多種其它(甲基)丙烯酸酯共聚物。聚合物混合物包含至少兩種(甲基)丙烯酸酯共聚物或由至少兩種(甲基)丙烯酸酯共聚物組成。優(yōu)選地，聚合物混合物包含兩種(甲基)丙烯酸酯共聚物或由兩種(甲基)丙烯酸酯共聚物組成。所述耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物和所述耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選按21至12的比例存在。所述耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物和所述耐胃液性或水不溶性的其它 (甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選占所述分散體中存在的固體的至少45重量％，尤其優(yōu)選至少 60重量％，尤其是至少70重量％。耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物理解為是指在胃液的pH值范圍(pH值1. 0-5. 0) 內不可溶，但是在腸液的PH值范圍(大于pH值5.0，尤其是pH值5. 5-8.0)內溶解的那些 (甲基)丙烯酸酯共聚物。特別地，耐胃液性涂覆的藥物劑型在0. IN HCl中在2小時的過程內釋放所存在的活性成分的至多10%。耐胃液性的(甲基)丙烯酸酯共聚物與這樣的(甲基)丙烯酸酯共聚物同義，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物由丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1-C4-烷基酯組成并具有至少5 %，優(yōu)選5-70 %，尤其是8-60 %含陰離子基團的單體基團， 通常是甲基丙烯酸基團。丙烯酸或甲基丙烯酸Wc1-C4-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選地，所述第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物是陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物。優(yōu)選地，所述第一(甲基)丙烯酸酯共聚物根據ISO 11357-2，第3. 3. 3點的玻璃化轉變溫度大于70°C。優(yōu)選地，第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40-60重量％甲基丙烯酸和60-40重量％甲基丙烯酸甲酯或60-40重量％丙烯酸乙酯形成的聚合產物(型號 EUDRAGIT LlOO 或 EUDRAGIT L100-55)。適合的尤其是EUDRAGIT L100-55，其是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸形成的共聚物。同樣適合的是由20-40重量％甲基丙烯酸和80-60重量％甲基丙烯酸甲酯形成的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物(型號EUDRAGIT S)。其它(甲基)丙烯酸酯共聚物所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是耐胃液性或水不溶性的。如果所述其它 (甲基)丙烯酸酯共聚物是耐胃液性聚合物，則它不同于所述第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物。其它陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選地，所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是不同于所述第一耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物的耐胃液性的陰離子聚合物。優(yōu)選地，所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物根據ISO 11357-2，第3. 3. 3點的玻璃化轉變溫度是至多70°C，優(yōu)選至多60°C，尤其是至多 50°C，例如 40-600C ο尤其適合的是，例如，由10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸形成的聚合產物(類型EUDRAGIT FS)。具體地合適的例如是EUDRAGIT FS (其是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、65重量％ 丙烯酸甲酯和10重量％甲基丙烯酸形成的共聚物)。EUDRAGIT FS 30D是包含30重量％ EUDRAGIT FS的分散體。對于本發(fā)明目的也適合的是(甲基)丙烯酸酯共聚物(參見WO 2003/072087)，其由以下組分組成
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20-34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20-69重量％丙烯酸甲酯和0-40重量％丙烯酸乙酯和/或任選地0-10重量％其它可乙烯基共聚單體，條件是所述(甲基)丙烯酸酯共聚物根據ISO 11357-2，第3. 3. 3點的玻璃化轉變溫度是至多60°C。這種(甲基)丙烯酸酯共聚物尤其具有非常好的斷裂伸長率性能。所述共聚物尤其由以下組分的自由基聚合的單元組成20-34，優(yōu)選25-33，尤其優(yōu)選觀_32重量％甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸，20-69，優(yōu)選35-65，尤其優(yōu)選35_55重量％丙烯酸甲酯，和任選地，0-40，優(yōu)選5-35，尤其優(yōu)選15-35重量％丙烯酸乙酯，條件是該共聚物根據ISO 11357-2，第3. 3. 3點的玻璃化轉變溫度(Tmg)(在沒有添加增塑劑的情況下在小于IOOppm的殘余單體含量(REMO)，加熱速率10°C /min，氮氣氣氛下測量)是至多60°C，優(yōu)選40-60°C，尤其優(yōu)選45-55°C。該共聚物優(yōu)選基本上至完全由單體甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯按上面給出的數(shù)量比例組成。然而，在不導致主要性能損害的情況下還可以存在少量(0-10重量％，例如1-5重量％ )其它可乙烯基共聚單體，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羥乙酯。玻璃化轉變溫度在此理解為尤其是指根據ISO 11357-2，第3. 3. 3點的中點溫度 Tmg。所述測量在沒有添加增塑劑的情況下在小于IOOppm的殘余單體含量(REMO)下，在 IO0C /min的加熱速率和氮氣氣氛下進行。對于本發(fā)明目的也適合的是(甲基)丙烯酸酯共聚物(參見WO 2004/096185)，其由如下物質組成20-33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5-30重量％丙烯酸甲酯和20-40重量％丙烯酸乙酯和大于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和任選地0-10重量％其它可乙烯基共聚單體，其中所述單體的比例總計100重量％，條件是該共聚物根據ISO 11357-2，第3.3.3點的玻璃化轉變溫度(中點溫度Tmg) 是55-70°C。由于它們的良好的機械性能，這種類型的共聚物尤其適合于粒料壓制以獲得片劑。上述共聚物尤其由以下組分的自由基聚合的單元組成20-33重量％，優(yōu)選25-32重量％，尤其優(yōu)選觀_31重量％甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸，5-30重量％，優(yōu)選10- 重量％，尤其優(yōu)選15-25重量％丙烯酸甲酯，20-40重量％，優(yōu)選25-35重量％，尤其優(yōu)選觀_32重量％丙烯酸乙酯，和大于10至30重量％，優(yōu)選15-25重量％，尤其優(yōu)選18_22重量％甲基丙烯酸丁酯，
其中所述單體組成經選擇滿足所述共聚物的玻璃化轉變溫度為55-70°C，優(yōu)選 59-66 0C，尤其優(yōu)選 60-65 °C。所述共聚物優(yōu)選基本上至完全，以90、95或99至100重量％，由在如上所述的數(shù)量范圍內的單體甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯組成。然而，在不必定導致?lián)p害主要性能的情況下，也可以存在少量(0-10重量％，例如 1-5重量％ )其它可乙烯基共聚單體，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或它們的衍生物。水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物在本發(fā)明范圍內，水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物理解為是指在1-14的整個 PH值范圍內水不溶性或僅僅水可溶脹的那些(甲基)丙烯酸酯共聚物。它們優(yōu)選是“中性”(甲基)丙烯酸酯共聚物?！爸行浴崩斫鉃槭侵杆?甲基)丙烯酸酯共聚物主要或完全由中性單體組成，例如以大于95重量％，以大于98重量％，以大于99重量％或以100重量％。因此，術語“中性”不完全排除聚合物中存在離子基團。含有小于5重量％，優(yōu)選小于2重量％，優(yōu)選小于1重量％離子基團，尤其是陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物在本發(fā)明范圍內視為“中性，，或視為“基本上中性”。這些中性或基本上中性，或任選地僅以小程度離子性的聚合物是水不溶性的或僅僅水可溶脹的并且沒有耐胃液性能。所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選可以是水不溶性聚合物，其是由20-40重量％丙烯酸乙酯、60-80重量％甲基丙烯酸甲酯和少于5重量％，優(yōu)選少于2重量％，優(yōu)選少于1重量％的甲基丙烯酸形成的聚合產物(型號EUDRAGIT NE或EUDRAGIT NM)。例如，EUDRAGIT NE是適合的，其是由30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物。影響分散體或溶液的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性的助劑。分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性或斷裂伸長率通常不能僅僅通過聚合物混合物而進入所要求的范圍。因此，水性分散體或溶液還包含助劑，它們與聚合物混合物一起影響或提高分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性并調控在所要求的范圍內。所述參數(shù)的比較強的影響可以尤其經由增塑劑或堿性物質的添加達到。這些助劑優(yōu)選占所述分散體中存在的固體的至多30重量％，尤其是至多20重量％。這些助劑的含量可以是，例如，所述分散體中存在的固體的5-30重量％，優(yōu)選10-20重量％。增塑劑增塑劑可以有助于影響和/或提高分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性。適合作為增塑劑的物質一般具有100-20000的分子量(Mw)并在分子中含有一個或多個親水基團，例如羥基、酯基或氨基。檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油是適合的。適合的增塑劑的實例是檸檬酸烷基酯、丙二醇、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇300-35000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。增塑劑的使用量可以在1-30重量％，優(yōu)選5-25重量％的范圍內，基于聚合物混合物。 優(yōu)選具有高的分子量的聚乙二醇，尤其是聚乙二醇20000或聚乙二醇35000，它們可以大大地提高分散體或溶液的粘度。優(yōu)選地，聚乙二醇20000或聚乙二醇35000的使用量是5_25重量％，尤其是10-20重量％，基于所述聚合物混合物。此外，可以將基于所述聚合物混合物計用量5-15重量％ 的其它增塑劑，例如檸檬酸三乙酯，與聚乙二醇20000或聚乙二醇35000組合。堿性物質堿性物質可以有助于影響和/或提高分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性。為了制備耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物的水溶液，酸基團的部分或完全中和一般是必要的。例如，可以將所述第一或任選地還有其它耐胃液性(甲基)丙烯酸酯共聚物逐漸地攪拌加到水中并在這種情況下通過添加堿性物質，例如NaOH、Κ0Η、氫氧化銨或有機堿，例如三乙醇胺，部分或完全地中和。也可能使用所述共聚物的粉末，在所述粉末中為了(部分)中和的目的，在所述粉末的制備過程中已經添加了堿，例如NaOH，使得所述粉末是已經(部分)中和的聚合物。尤其優(yōu)選氫氧化鈉溶液或NaOH。其它適合的堿性物質是，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸三鈉、檸檬酸三鈉或氨或生理學相容的胺，例如三乙醇胺或三(羥甲基)氨基甲烷，陽離子堿性氨基酸，組氨酸、精氨酸和/或賴氨酸，天然或合成低聚物或聚合物(例如含3-100，優(yōu)選5-25個組氨酸、 精氨酸或賴氨酸的單元)，聚組氨酸、聚精氨酸、聚賴氨酸、陽離子或兩性離子磷脂，例如磷脂酰膽堿、核糖核苷、核糖的碳原子1上的羥基官能團與堿，腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶(對應于RNA中的出現(xiàn)情況)的雜環(huán)氨基官能團的縮合產物，或脫氧核糖核苷，脫氧核糖的碳原子1上的羥基官能團與堿，腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶 (對應于DNA中的出現(xiàn)情況)的雜環(huán)氨基官能團的縮合產物。優(yōu)選至少(甲基)丙烯酸酯共聚物的陰離子基團的3-12m0l%的中和度。優(yōu)選地， 中和過程用呈1.5-2N氫氧化鈉溶液形式的氫氧化鈉進行。較高濃度的氫氧化鈉溶液防止固體含量方面的太大的降低。部分中和伴隨著分散體或溶液的增稠，即粘度增加。影響和/或提高分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性的助劑的總含量的堿性物質的數(shù)量比例與增塑劑相比更可能是低的。然而，堿性物質尤其是對粘度的影響是較大的，使得這種比較小的量就已經帶來顯著的效果。優(yōu)選使用增塑劑和堿性物質的組合。不是增塑劑或堿的其它制藥學常用的助劑如果合適，不是增塑劑或堿，但是也可用于食品增補劑和化妝品領域的其它制藥學常用的助劑可以按例如，至多25重量％，至多10重量％，或至多5重量％的量存在，基于所述分散體或溶液的總固體含量。與增塑劑或堿相比，這些其它制藥學常用的助劑僅以較低程度影響或根本不影響所述分散體或溶液的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性。在此可提及，例如抗氧化劑，染料，調味料，光澤劑，潤滑劑，例如滑石，濕潤劑，顏料，穩(wěn)定劑，增甜劑等。它們主要充當加工助劑并預計主要是確保，例如，安全和可再現(xiàn)的制備方法、良好的長期儲存穩(wěn)定性、令人愉快的外觀或可識別性。尤其是，顏料需要特別提及。為了是遮蓋性的，必須添加顏料，例如，以較高濃度， 例如按10-25重量％的量，基于分散體或溶液的總固體含量。以這種高的數(shù)量并取決于所使用的顏料，通常觀察到對分散體的粘度或經干燥的聚合物膜的彈性有至少稍微的可測量的影響。當添加大量的顏料時，粘度將可能地增加，而經干燥的聚合物膜的彈性一般可能減小。然而，這可以經由所述其它組分的類型和用量比例的輕微偏移補償，所述其它組分就它們自身而言對分散體的粘度或經干燥的聚合物膜的彈性、聚合物混合物和，可能地，增塑劑或堿具有較大的影響。
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不是增塑劑或堿并且也不是顏料的其它助劑，如果確實存在，則一般按低得多的濃度存在，例如少于10重量％，少于5重量％或少于2重量％，基于分散體或溶液的總固體含量。因此，這些其它助劑僅僅以可忽略的方式或僅以非常低的方式影響分散體的粘度或經干燥的聚合物膜的彈性。優(yōu)選地，僅增塑劑和/或堿以及，任選地，顏料作為助劑存在。浸漬方法用于制備膠囊半分體和用于耐胃液性涂覆膠囊半分體的浸漬方法或浸漬涂覆方法是本領域技術人員已知的(在這方面參見例如=Fahrig W.和Hofer U. (1983) :Die Kapsel, Grundlagen, Technologie und Biopharmazie einer modernen Arzneiform[現(xiàn)代藥物劑型的膠囊、原理、技術和生物藥劑學]，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH Stuttgart)。通過將桿浸入粘稠溶液，例如明膠溶液，制備膠囊半分體。然后從該粘稠溶液取出該桿。該粘稠溶液在該桿上干燥。使用切割工具在該桿上正好切下膠囊半分體，然后從該桿取下。因為膠囊的配套的上和下半部分具有不同尺寸和幾何形狀，所以它們分開地制備。耐胃液性涂覆膠囊半分體的方法可以整合成如下制備膠囊半分體的浸漬方法中 在額外的操作步驟中，將在浸桿上經干燥的膠囊半分體浸入根據本發(fā)明的涂料組合物中。 類似地，使用切割工具在該桿上正好切下耐胃液性涂覆的膠囊半分體，然后從該桿取下。方法本發(fā)明另外涉及以浸漬方法利用以下步驟制備耐胃液性涂覆的膠囊半分體的方法 將在浸桿上的未涂覆的膠囊半分體浸入根據權利要求1-10中一項或多項的涂料組合物中， 取出具有耐胃液性涂覆的膠囊半分體的桿， 干燥該涂料組合物， 利用切割工具切下在所述桿上的經涂覆的膠囊半分體和 從所述桿取下該耐胃液性的經涂覆的膠囊半分體。用途本發(fā)明涉及根據本發(fā)明的涂料組合物用于以浸漬方法耐胃液性涂覆膠囊半分體的用途。該耐胃液性涂覆的膠囊半分體可以用于制備用于在藥學、食品增補劑或化妝品領域口服的填充有活性成分或食品增補劑的膠囊。
具體實施例方式實施例第一(甲基)丙烯酸酯共聚物EUDRAGIT L100-55是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸形成的共聚物。其它(甲基)丙烯酸酯共聚物EUDRAGIT FS是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％ 甲基丙烯酸形成的共聚物。EUDRAGIT FS 30D是包含30重量％ EUDRAGIT FS的分散體。
EUDRAGIT NE是由30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物。影響分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性的助劑聚乙二醇35000 (PEG 35000)和檸檬酸三乙酯(TEC)，和NaOH (用于部分中和 EUDRAGIT L100-55/EUDRAGIT L 30D55)。配方EUDRAGITigL 100-55的部分中和的再分散充當所有實施例和對比實施例的基礎。 這具有比用市售EUDRAGIT L 30D-55達到略微更高的固體濃度的目的。為此，利用螺旋漿式攪拌器經由緩慢添加將300g EUDRAGIT L100-55引入到650g 軟化水中。在攪拌30分鐘后，緩慢地添加50g 2N NaOH溶液以制備具有30. 4%的固體含量的分散體。部分中和度對應于共聚物中存在的陰離子基團的大約6mol%。使用這種基礎配方制備以下最終混合物。由此，通過浸漬與隨后干燥涂覆市售硬明膠膠囊殼。實施例1-3和對比實施例V4-V7的結果概括在下表中。表
權利要求
1.用于以浸漬方法耐胃液性涂覆由水溶性或水可溶脹性聚合物材料構成的膠囊半分體的涂料組合物，所述涂料組合物呈水性分散體或溶液形式，包含由至少一種耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一種耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物形成的聚合物混合物，以及影響所述分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性的助劑，其特征在于所述分散體或溶液的固體含量大于25重量％且粘度是150-1500mPa · s，其中由所述分散體或溶液制備的經干燥的膜具有至少200%的斷裂伸長率且由在浸漬方法中用所述分散體或溶液涂覆的兩個膠囊半分體組成的膠囊在PH值1. 2的0. IN HCl中在兩小時后不溶解，但是隨后在PH值6. 8的緩沖劑中在少于30分鐘內完全溶解。
2.根據權利要求1的涂料組合物，其特征在于所述膠囊半分體由明膠或羥丙基甲基纖維素構成。
3.根據權利要求1或2的涂料組合物，其特征在于所述耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40-60重量％甲基丙烯酸和60-40重量％甲基丙烯酸甲酯或60-40重量％ 丙烯酸乙酯形成的聚合產物。
4.根據權利要求1-3中一項或多項的涂料組合物，其特征在于所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物是耐胃液性的聚合物，該聚合物是由10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸形成的聚合產物。
5.根據權利要求1-4中一項或多項的涂料組合物，其特征在于所述其它(甲基)丙烯酸酯共聚物是水不溶性聚合物，該聚合物是由20-40重量％丙烯酸乙酯、60-80重量％甲基丙烯酸甲酯和少于5%甲基丙烯酸形成的聚合產物。
6.根據權利要求1-5中一項或多項的涂料組合物，其特征在于所述影響所述分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性的助劑是增塑劑或堿性物質或它們的混合物。
7.根據權利要求6的涂料組合物，其特征在于所述增塑劑是聚乙二醇。
8.根據權利要求6的涂料組合物，其特征在于所述堿性物質是氫氧化鈉或氫氧化鈉溶液。
9.根據權利要求1-8中一項或多項的涂料組合物，其特征在于所述耐胃液性的第一 (甲基)丙烯酸酯共聚物和所述耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物按 2 1至1 2的比例存在。
10.根據權利要求1-9中一項或多項的涂料組合物，其特征在于所述耐胃液性的第一 (甲基)丙烯酸酯共聚物和所述耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物占所述分散體中存在的固體的至少45重量％。
11.根據權利要求1-10中一項或多項的涂料組合物用于以浸漬方法耐胃液性涂覆膠囊半分體的用途。
12.根據權利要求11的用途，其特征在于所述涂層具有20-100μ m的層厚度。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于以浸漬方法耐胃液性涂覆由水溶性或水可溶脹性聚合物材料構成的膠囊半分體的呈水性分散體或溶液形式的涂料組合物，其包含由至少一種耐胃液性的第一(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一種耐胃液性或水不溶性的其它(甲基)丙烯酸酯共聚物形成的聚合物混合物，以及影響所述分散體的粘度和經干燥的聚合物膜的彈性的助劑，其特征在于所述分散體或溶液的固體含量大于25重量％且粘度是150-1500mPas，其中由所述分散體或溶液制備的經干燥的膜具有至少200％的斷裂伸長率且由在浸漬方法中用所述分散體或溶液涂覆的兩個膠囊半分體組成的膠囊在pH值1.2的0.1N HCl中在兩小時后不溶解，但是隨后在pH值6.8的緩沖劑中在少于30分鐘內完全溶解。
文檔編號A61K9/48GK102448446SQ201080022662
公開日2012年5月9日 申請日期2010年6月15日 優(yōu)先權日2009年7月29日
發(fā)明者B·斯卡爾斯基, H-U·彼得萊特, M·阿斯穆斯, O·漢瑟爾 申請人:贏創(chuàng)羅姆有限公司