專利名稱：包含plk1抑制劑和抗腫瘤劑的治療性組合的制作方法
包含PLK1抑制劑和抗腫瘤劑的治療性組合本發(fā)明大體上涉及癌癥治療領域，并且更具體地提供包含PLKl抑制劑和一種或多種抗腫瘤劑的抗腫瘤組合，該組合具有良好的抗腫瘤作用。癌癥是人類主要的死亡原因；外科手術、放射治療和化學治療是對抗癌癥的有用方法。具體的是，聯(lián)合化療(其旨在通過組合或聯(lián)合使用多于一種藥物來治療癌癥)是一種被廣泛接受的腫瘤病(例如癌癥)的治療方法。為了選擇越來越有效和安全的抗腫瘤組合來施用于患有癌癥的患者，人們幾經(jīng)努力并且依然在進行著努力。為了減少單個藥物在單用時的毒性作用，以及由于在某些情況下組合比任意一種藥劑單獨使用時具有更大的功效，通過施用已知的抗腫瘤化合物與一種或多種不同的抗腫瘤藥組合，增強已知的抗腫瘤化合物的抗腫瘤功效是在抗癌治療領域中強烈感受到的一種需求。PLKl的表達在所有增殖的正常組織中都可見，然而過表達卻在一系列的腫瘤(包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌和結(jié)腸癌)中才觀察得到。一旦PLKl在癌細胞中被RNAi耗竭，可觀察到增殖的抑制和降低的活力(其導致細胞周期停滯在4N DNA含量階段隨后細胞凋亡)。盡管在人類中描述了 4種不同的PLKs家族成員，但該酶活性抑制或PLKl 的耗竭就足以誘導腫瘤細胞系中的G2/M細胞周期阻滯和細胞凋亡以及異種移植物模型中的腫瘤消退。此外，對于其它的PLKs，已經(jīng)描述了腫瘤抑制基因的功能，并且報道了 PLK2和 PLK3(而不是PLK1)在非增殖的、分化的有絲分裂后細胞(如神經(jīng)元)中表達，這提示PLKl 特異性化合物可能具有更好的安全性(參見例如Strebhardt K，等人，Nat Rev Cancer 2006 ；6 (4) :321-30)。在癌癥治療中使用有絲分裂抑制劑是一種被普遍接受的用于治療廣泛人類癌癥的臨床策略(參見例如 Jackson JR，等人，Nature Reviews Cancer 2007 ;7，107-117)。紫杉烷類(紫杉醇和多西他賽)以及長春花生物堿類(長春新堿和長春堿)通過穩(wěn)定微管或使微管失穩(wěn)(在通過有絲分裂的細胞進展中具有災難性后果)而發(fā)揮作用。它們是若干腫瘤類型(包括何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、睪丸癌、神經(jīng)元細胞瘤和Wilms瘤)的一線治療藥物(長春花生物堿類)并且是在順鉬-難治性卵巢癌、乳腺癌、肺癌和食管癌中的二線治療藥物(紫杉烷類)。但是，由于微管在例如細胞遷移、吞噬和軸突運輸過程中的作用， 經(jīng)?？捎^察到這些藥劑存在某些毒性(例如外周神經(jīng)病變)。在專利申請W02008074788 (Nerviano Medical Sciences Sri.)中描述和要求保護的吡唑并喹唑啉類是PLKl的有效抑制劑，并且因此適用于治療增殖障礙，特別是癌癥。式(I)化合物是在上文指明的專利申請中所描述和要求保護的化合物之一。在該申請中也描述和要求保護了其制備、包含它的藥物組合物和在醫(yī)藥上的用途。目前令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是，在將式⑴化合物與已知的抗腫瘤劑組合施用時，式⑴ 化合物抗腫瘤作用就大大的增強。本發(fā)明提供了新的組合，其包含(a)式(I)化合物和(b) —種或多種已知的抗腫瘤劑。這些組合具體地適用于增殖障礙(尤其是癌癥)的治療。更具體地，本發(fā)明所述的組合非常適用于在治療中作為抗腫瘤劑，并且在毒性和副作用方面沒有與目前可利用的抗腫瘤藥相關的缺點。
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因此本發(fā)明的目的是一種組合，其包含(a)式⑴化合物
權(quán)利要求
1. 一種組合，其包含(a)式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述的抗代謝劑選自5-氟尿嘧啶、氮胞苷、卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、培美曲塞、甲氨蝶呤、依達曲沙、羥基脲、氟達拉濱和巰嘌呤。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合，其中所述的抗代謝劑是吉西他濱或阿糖胞苷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述的烷化劑或類烷化劑選自氮芥類(氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥)、氮丙啶類(塞替派)、亞硝基脲類(卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀)、三氮烯類(達卡巴嗪和替莫唑胺)和鉬衍生物(順鉬、奧沙利鉬、卡鉬和沙鉬)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合，其中所述的烷化劑或類烷化劑是順鉬。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述的嵌入劑是博來霉素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑選自托泊替康、SN-38、 CPTll和9-硝基喜樹堿。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合，其中所述的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑是SN-38或CPT11。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述的拓撲異構(gòu)酶II抑制劑選自多柔比星、表柔比星、伊達比星、奈莫柔比星、米托蒽醌、依托泊苷和替尼泊苷。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合，其中所述的拓撲異構(gòu)酶II抑制劑是多柔比星。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述的抗有絲分裂劑選自紫杉醇、多西他賽、伊沙匹隆、長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合，其中所述的抗有絲分裂劑是紫杉醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述的激酶抑制選自索拉非尼、達沙替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、伊馬替尼、尼洛替尼和拉帕替尼。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合，其中所述的激酶抑制劑是索拉非尼或達沙替尼。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述的蛋白酶體抑制劑是硼替佐米。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合，其中所述的抑制生長因子或其受體的抗體選自貝伐珠單抗(血管內(nèi)皮生長因子的抗體)、西妥昔單抗、帕尼單抗、馬妥珠單抗、尼妥珠單抗(表皮生長因子受體的抗體)、曲妥珠單抗和培妥珠單抗(ErbB2的抗體)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合，其中所述的抑制生長因子或其受體的抗體是貝伐珠單抗。
18.—種藥物組合物，其包含與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1至17任何一項所述的組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17任何一項所述的組合或根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物， 用于同時的、單獨的或連續(xù)的使用。
20.一種治療增殖障礙或延遲增殖障礙進展的方法，其包括向需要其的患者同時、連續(xù)或單獨施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至17任何一項所述的組合。
21.一種治療增殖障礙的方法，其包括同時地、連續(xù)地或單獨地向需要的患者施用(a) 如權(quán)利要求1中所定義的式⑴化合物和(b) —種或多種抗腫瘤劑，所述的抗腫瘤劑選自抗代謝劑、烷化劑或類烷化劑、嵌入劑、拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑、抗有絲分裂劑、激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和抑制生長因子或其受體的抗體。
22.—種降低副作用的方法，所述的副作用是由使用抗腫瘤劑的抗腫瘤治療在需要其的哺乳動物、包括人類中引起的，所述方法包括以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用的有效量向所述的哺乳動物施用組合的制劑，所述制劑包含如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物和一種或多種抗腫瘤劑，所述的抗腫瘤劑選自抗代謝劑、烷化劑或類烷化劑、嵌入劑、拓撲異構(gòu)酶I 或II抑制劑、抗有絲分裂劑、激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和抑制生長因子或其受體的抗體。
23.—種商品化試劑盒，其包含在一個適宜的容器裝置中的如權(quán)利要求1中所定義的組合或如權(quán)利要求18中所定義的藥物組合物，用于其同時的、單獨的或連續(xù)的使用。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合或根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，用于治療增殖障礙或延遲增殖障礙的進展。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合或根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療或延遲增殖障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種組合，該組合包含(a)式(I)化合物和(b)一種或多種抗腫瘤劑，所述的抗腫瘤劑選自抗代謝劑、烷化劑或類烷化劑、嵌入劑、拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑、抗有絲分裂劑、激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和抑制生長因子或其受體的抗體，其中所述組合的活性成分在各種情況下以游離形式或以其藥學上可接受鹽或任何水合物或溶劑化物的形式存在，用于腫瘤的治療。
文檔編號A61K31/704GK102448454SQ201080022643
公開日2012年5月9日 申請日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月26日
發(fā)明者A·希亞沃雷拉, B·瓦爾薩西納, D·巴里納利, E·派森蒂, I·伯利亞, J·摩爾, V·D·克羅西 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學科學有限公司