用于治療腦腫瘤的csf-1r抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式I的化合物；其中R1是烷基吡唑或烷基甲酰胺，且R2是羥基環(huán)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，和含有這些化合物的組合物，它們用于治療腦腫瘤，特別是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。本發(fā)明提供了腦腫瘤的有效治療，可以通過(guò)口服施用本文另外描述的式I的化合物來(lái)使用。還公開(kāi)了與使用這些方法成功治療相關(guān)的基因特征。
【專利說(shuō)明】用于治療腦腫瘤的CSF-1R抑制劑
[0001]背景
[0002]腦或神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥是最難以治療的。具有這些癌癥的患者的預(yù)后取決于腫瘤的類型和位置及其發(fā)展階段。就許多類型的腦癌而言，癥狀發(fā)作后的平均預(yù)期壽命可以為數(shù)月或者一年或兩年。治療主要由手術(shù)切除和放療組成；也使用化療，但適合的化療劑范圍有限，可能因?yàn)榇蟛糠种委焺o(wú)法充分地穿透血腦屏障以治療腦腫瘤。與手術(shù)和放療一起使用已知的化療劑很少將手術(shù)和放療所產(chǎn)生的存活延長(zhǎng)很多。因此，需要針對(duì)腦腫瘤的改進(jìn)的治療選擇。
[0003]神經(jīng)膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)類型的腦腫瘤。它們?cè)从谏窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的支持性神經(jīng)元組織(因此名稱為神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，其維持神經(jīng)元的位置和功能。神經(jīng)膠質(zhì)瘤根據(jù)它們類似的膠質(zhì)細(xì)胞類型被分類:星形細(xì)胞瘤(包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)類似于星星-形狀的星形膠質(zhì)細(xì)胞，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤類似于少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；室管膜瘤類似于形成腦中流體腔內(nèi)層的室管膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在一些情況中，腫瘤可以含有這些細(xì)胞類型的混合物并且將被稱作混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
[0004]典型的目前用于腦癌的治療是手術(shù)切除大部分腫瘤組織，其可以通過(guò)侵入性手術(shù)或使用活組織檢查或抽取方法進(jìn)行。神經(jīng)膠質(zhì)瘤傾向于無(wú)規(guī)則地發(fā)散，非常難以完全除去。因此，在切除腫瘤后幾乎總是迅速?gòu)?fù)發(fā)。放療和/或化療可以與手術(shù)切除組合使用，但它們一般僅提供中度的存活時(shí)間延長(zhǎng)。例如，最近的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示在美國(guó)被診斷為成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者僅有約一半在診斷后I年是存活的，僅有約25%在2年后仍然存活，甚至當(dāng)用目前的護(hù)理組合治療標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)也是如此。
[0005]多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)是最常見(jiàn)的成年人原發(fā)性腦腫瘤，其死亡率盡人皆知且對(duì)目前的治療手段缺乏響應(yīng)性。不幸的是，近年來(lái)在治療選擇方面基本上沒(méi)有改善，且在患有GBM的患者的存活預(yù)期方面改善 甚微。因此，迫切需要針對(duì)腦癌例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤的改進(jìn)的治療。
[0006]除了癌細(xì)胞本身以外，神經(jīng)膠質(zhì)瘤還發(fā)生在腦實(shí)質(zhì)中由許多不同類型的細(xì)胞構(gòu)成的復(fù)雜組織微環(huán)境中。腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞(TAM)是存在的突出的基質(zhì)細(xì)胞類型之一，通常占腫瘤組織中細(xì)胞的絕大部分。它們的來(lái)源不確定:這些TAM可能來(lái)源于小神經(jīng)膠質(zhì)、腦中居留巨噬細(xì)胞，或者它們可募集自外周。
[0007]TAM可以以組織特異性方式調(diào)節(jié)腫瘤的開(kāi)始和進(jìn)展:在一些情況中，它們似乎抑制癌癥發(fā)生，但是在迄今為止的大部分研究中它們促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。實(shí)際上，在其中存在巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加的癌癥的約80%中，升高的TAM水平與更具攻擊性的疾病和差的患者預(yù)后相關(guān)。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤還顯示出TAM數(shù)量的顯著增加，其與晚期腫瘤等級(jí)相關(guān)，TAM典型地是神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的主要免疫細(xì)胞類型。然而，TAM在神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生(gliomagenesis)中的功能仍然知之甚少，目前不了解祀向這些細(xì)胞是否代表有活力的治療策略。實(shí)際上，在文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了在一些情況中對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的相反作用，甚至其中類似的實(shí)驗(yàn)策略被用于在相同的正位神經(jīng)膠質(zhì)瘤植入模型中耗竭巨噬細(xì)胞。在一些研究中，TAM所產(chǎn)生的TNF-a或整聯(lián)蛋白(63已經(jīng)參與抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，而在另一些報(bào)道中，已經(jīng)提出CCL2和MTl-MMP是腫瘤發(fā)生和侵入的促進(jìn)劑。
[0008]抑制CSF-1R信號(hào)發(fā)放代表了一種新的翻譯相關(guān)性的方法，其已經(jīng)被用在多種腫瘤學(xué)環(huán)境中，包括異種移植脛骨內(nèi)骨腫瘤。然而，尚未證實(shí)它在腦腫瘤中有效。一些非腦癌癌癥已經(jīng)用影響與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的或支持腫瘤細(xì)胞的各種細(xì)胞類型、而非直接靶向于腫瘤細(xì)胞自身的化合物靶向治療。例如，據(jù)報(bào)道PLX3397共同抑制三種靶標(biāo)(FMS、Kit和FU3-1TD)并且減量調(diào)節(jié)各種細(xì)胞類型，包括巨噬細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)、破骨細(xì)胞和肥大細(xì)胞。已經(jīng)針對(duì)治療霍奇金淋巴瘤對(duì)PLX3397進(jìn)行了測(cè)試。然而，根據(jù)PLX3397文獻(xiàn)，霍奇金淋巴瘤對(duì)各種化療劑均具有良好響應(yīng)，而腦腫瘤對(duì)化療劑的耐藥性高得多且尚未被成功治療。正如本文所證實(shí)的那樣，CSF-1R抑制劑對(duì)培養(yǎng)物中的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖沒(méi)有直接作用，它不減少所治療的動(dòng)物的腫瘤中巨嗜細(xì)胞的數(shù)量。因此，令人意外地是，也如本文所證實(shí)的那樣，CSF-1R抑制劑能有效地在體內(nèi)抑制腦腫瘤的生長(zhǎng)，導(dǎo)致晚期GBM中腫瘤體積減小，甚至明顯地根除一些成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
[0009]本發(fā)明的實(shí)施方案的概述
[0010]本發(fā)明基于如下證明:腦腫瘤、特別是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤能用CSF-1R抑制劑治療。認(rèn)為本文所述的CSF-1R抑制劑的有效性歸因于它們抑制TAM的某些活性(盡管似乎其不顯著減少存在的TAM的數(shù)量)，并且還可能是所證實(shí)的這些化合物有效穿透具有腦腫瘤的個(gè)體的血腦屏障的能力的函數(shù)。這些方法為被診斷為腦腫瘤、特別是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者提供了非常需要的新治療選擇。
[0011]集落刺激因子-1 (CSF-1)也被稱作巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)，通過(guò)其受體CSF-1R(也稱作c-FMS)信號(hào)發(fā)放，從而調(diào)節(jié)巨嗜細(xì)胞的分化、增殖、募集和存活。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了小分子CSF-1R抑制劑，其與其它受體酪氨酸抑制劑一樣通過(guò)在活性位點(diǎn)上競(jìng)爭(zhēng)ATP結(jié)合來(lái)阻斷受體磷酸化。本發(fā)明使用了強(qiáng)效選擇性CSF-1R抑制劑，其能穿透血腦屏障(BBB)，從而阻斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的CSF-1R信號(hào)發(fā)放，如在神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生的RCAS-PDGF-B-HA/巢蛋白-Tv-aJnl^a/Arf+小鼠模型中所闡釋的那樣。這種遺傳改造的神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型作為人GBM的模型用于臨床前測(cè)試是理想的，因?yàn)樗爬嗣庖呋钚原h(huán)境中人GBM的所有特征。由于它接近地模擬人GBM且特別是促神經(jīng)形成(proneural) GBM,所以預(yù)計(jì)在該模型中的效力可轉(zhuǎn)化成對(duì)人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床效力。
[0012]可使用任何能穿透腦的CSF-1R抑制劑實(shí)施本發(fā)明。一些這樣的化合物是在W02007/121484中公開(kāi)的6_0_取代的苯并'^惡唑和苯并噻唑化合物，特別是該文獻(xiàn)中式IIa和IIb的化合物，以及本文所公開(kāi)的化合物。
[0013]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物個(gè)體中治療腦腫瘤的方法，其包含給所述個(gè)體施用有效量的式(I)的化合物:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.在哺乳動(dòng)物個(gè)體中治療腦腫瘤的方法，其包括給所述個(gè)體施用有效量的式(I)的化合物:
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1是
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R2是
4.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述腦腫瘤是神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤是多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
6.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其中所述腦腫瘤是腦轉(zhuǎn)移灶、星形細(xì)胞瘤(包括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤或混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
7.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)的化合物是

8.權(quán)利要求7的方法，其中所述式(I)的化合物是:
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述式(I)的化合物是:
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述式(I)的化合物是:
11.權(quán)利要求7的方法，其中所述式(I)的化合物是:
12.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括給所述個(gè)體施用有效量的另外的癌癥治療劑抗血管生成劑、具有或不具有伊立替康的貝伐珠單抗、亞硝基脲例如卡莫司汀(BCNU)、鉬例如順式-鉬(順鉬)、烷化劑例如替莫唑胺、酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼或厄洛替尼)、Ukrain和大麻素類。
13.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述式(I)的化合物被口服施用。
14.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中給所述個(gè)體施用的式(I)的化合物的量為約 50mg/kg/ 天一約 500mg/kg/ 天。
15.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體具有促神經(jīng)形成成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
16.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體是選擇的個(gè)體，因?yàn)樵搨€(gè)體具有升高的水平的I3DGF或TOGFR信號(hào)發(fā)放。
17.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體用I3DGFR抑制劑同時(shí)治療。
18.以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體是人。
19.用于治療腦腫瘤的權(quán)利要求1的化合物。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述腦腫瘤是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中所述成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是促神經(jīng)形成成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
22.下式的化合物:
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R’是甲基。
24.藥物組合物，其包含實(shí)施方案22的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/4439GK103501785SQ201280021878
【公開(kāi)日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年5月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月5日
【發(fā)明者】D·丹尼爾, J·喬伊斯, J·薩頓 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 斯隆-凱特琳癌癥研究所