專利名稱：含有堿性添加劑的基質(zhì)型緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有對(duì)酸不穩(wěn)定的堿性藥劑的基質(zhì)型緩釋制劑。更詳細(xì)而言，涉及能夠控制堿性藥物的釋放而與PH環(huán)境無關(guān)、在醫(yī)藥組合物中能夠抑制對(duì)酸不穩(wěn)定的堿性藥劑的分解的基質(zhì)型緩釋制劑。
背景技術(shù)：
緩釋制劑的開發(fā)對(duì)于減少服用次數(shù)、避免副作用有用。作為緩釋制劑的種類，有 在消化道內(nèi)保持給藥劑型的狀態(tài)下緩慢釋放藥物的基質(zhì)型緩釋制劑；給藥后的片劑或膠囊劑在體內(nèi)崩解、釋放的顆粒顯示出緩釋特性的多單元型緩釋制劑等。本發(fā)明涉及基質(zhì)型緩釋制劑。基質(zhì)型的緩釋制劑與多單元型相比，具有制造簡(jiǎn)單且廉價(jià)的優(yōu)點(diǎn)。多數(shù)堿性藥物在更低的pH (酸性側(cè)的)環(huán)境中，顯示出更高的溶解度，其釋放速度依賴于PH。因此，含有堿性藥物的制劑，根據(jù)消化道部位不同引起的pH變動(dòng)(胃內(nèi)、腸內(nèi))、 消化液PH的個(gè)體差異、由于食物或藥物引起的消化道的PH變動(dòng)，多數(shù)情況下釋放控制變得不規(guī)則，在高PH環(huán)境下，藥物釋放的速度降低，生物利用率變得不充分。特別是對(duì)于需要將有效成分的釋放長(zhǎng)時(shí)間保持一定速度的緩釋制劑而言，期望PH非依賴性釋放。作為用于含有堿性藥物的基質(zhì)型緩釋制劑的pH非依賴性釋放的嘗試，已知如下研究。即，已知有在醫(yī)藥組合物中作為PH調(diào)節(jié)劑添加腸溶性聚合物、酸性添加劑的方法 (專利文獻(xiàn)1、3 6、非專利文獻(xiàn)1)、加入藻酸鹽的形式的pH依賴型聚合物的方法(專利文獻(xiàn)2)、加入堿性物質(zhì)的方法(非專利文獻(xiàn)2)。另一方面，作為堿性的DPP-IV抑制劑，已知具有氨基的N-?；量┩榧纂嫜苌?專利文獻(xiàn)7 12)。已知這些化合物在水、酸中不穩(wěn)定，通過水解而進(jìn)行分解(專利文獻(xiàn)13 17)。但是，在這些公知文獻(xiàn)中，為含有在水、酸中不穩(wěn)定、通過水解主藥分解的化合物的基質(zhì)型緩釋制劑，而關(guān)于抑制主藥的分解、并且減輕PH依賴性釋放的基質(zhì)型緩釋制劑完全沒有公開?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1專利文獻(xiàn)2專利文獻(xiàn)3專利文獻(xiàn)4專利文獻(xiàn)5專利文獻(xiàn)6專利文獻(xiàn)7專利文獻(xiàn)8專利文獻(xiàn)9
:W02006/070781 號(hào)小冊(cè)子 日本專利平01-100134號(hào)公報(bào) 日本特開昭63-227519號(hào)公報(bào) 日本特表2004-518676號(hào)公報(bào) 日本特開平06-199657號(hào)公報(bào) 日本特開平02-223533號(hào)公報(bào) :W02005/075421 號(hào)小冊(cè)子 :W098/19998號(hào)小冊(cè)子 :W000/34241號(hào)小冊(cè)子
專利文獻(xiàn)10 :W02001/068603號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)11 :W02006/040625號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)12 :W02002/014271號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)13 日本特表2008-543773號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)14 日本特表2008-527004號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)15 日本特表2008-510764號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)16 日本特表2007-518760號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)17 日本特表2008-501025號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn) 1 Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 95,No. 7, July 2006， 1459-1468.非專利文獻(xiàn) 2 :Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 88, No. 11, November 1999，1140-1148.

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明提供一種基質(zhì)型緩釋制劑，其在含有對(duì)酸不穩(wěn)定的堿性藥劑的醫(yī)藥組合物中，抑制這種對(duì)酸不穩(wěn)定的堿性藥劑的分解，并且減輕PH依賴性釋放。用于解決問題的方法本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在含有分子內(nèi)具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物等對(duì)酸不穩(wěn)定的堿性化合物作為主藥的基質(zhì)型緩釋制劑中，配合水難溶性的堿性正鹽，可以得到抑制主藥的分解、并且減輕PH依賴性釋放的基質(zhì)型緩釋制劑，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及以下的基質(zhì)型緩釋制劑。[1] 一種分子內(nèi)具有氨基的N-?；量┩榧纂嫜苌锏姆€(wěn)定化的基質(zhì)型緩釋制齊U，其中，含有水難溶性的堿性的正鹽、以及賦形劑。[2]如[1]所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，分子內(nèi)具有氨基的N-?；量┩榧纂嫜苌餅榫S格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、美羅利汀(melogliptin)、地那列汀(denagliptin)、TS-021、MP-513、或者通式(1)表示的氨基乙?；量┩轷０费苌?，
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O(式中，A 表示 CH2、CHF 或者 CF2，R1表示氫、或者可取代的Cl C6的烷基、可取代的C3 C8的環(huán)烷基、可取代的芳甲基、可取代的芳乙基、可取代的芳香族烴、可取代的芳香族雜環(huán)、或者可取代的脂肪族雜環(huán)，
η表示1或者2。)[3]如[1]所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，分子內(nèi)具有氨基的N-?；量┩榧纂嫜苌餅榫S格列汀、沙格列汀、美羅利汀、地那列汀、TS-021、ΜΡ-513、或者(2S，4S)_1_[正 (4-乙氧羰基雙環(huán)[2. 2. 2]辛-1-基)氨基]乙?；?4-氟吡咯烷-2-甲腈。[4]如[1] [3]中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，水難溶性的堿性的正鹽為碳酸鈣。[5]如[1] [4]中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，賦形劑為乳糖或者糖醇。[6]如[1] [5]中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，賦形劑為乳糖或者甘露醇。[7]如[1] [6]中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其含有pH非依賴性的水凝膠基材。[8]如[1] [7]中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，水凝膠基材的配合量，相對(duì)于水難溶性的堿性的正鹽為3倍量以下。[9]如[8]所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，水凝膠基材的配合量，相對(duì)于水難溶性的堿性的正鹽為2倍量以下。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，提供在含有對(duì)酸不穩(wěn)定的堿性藥劑作為主藥的基質(zhì)型緩釋制劑中抑制主藥的分解、并且減輕PH依賴性釋放的緩釋制劑。需要說明的是，本發(fā)明的基質(zhì)型緩釋制劑具有可實(shí)用的程度的凝膠強(qiáng)度。
具體實(shí)施例方式在本說明書中示出的“減輕pH依賴性釋放”表示在胃以及腸中的藥物釋放速度之差減少。更詳細(xì)而言，在進(jìn)行第15次修訂日本藥局方崩解試驗(yàn)法(槳法)的情況下，第一液與第二液的溶出率之差經(jīng)過0 2小時(shí)優(yōu)選為16%以下，進(jìn)一步優(yōu)選為13%以下。需要說明的是，口服給藥后的片劑通常用0 2小時(shí)通過胃內(nèi)。另外，多數(shù)堿性藥物在低pH環(huán)境中顯示出更高的溶出，因此，控制在胃內(nèi)滯留期間的溶出很重要。即，可以認(rèn)為，在含有堿性藥物的基質(zhì)型緩釋制劑中，減輕初期(0 2小時(shí))的pH依賴性釋放很重要。本說明書中示出的“可實(shí)用的程度的凝膠強(qiáng)度”，是指固體制劑通過胃腸的自律運(yùn)動(dòng)不會(huì)崩解的程度的片劑的強(qiáng)度。在此，“凝膠強(qiáng)度”，可以通過PHARM TECH JAPAN vol. 20No. 13 (2004) 135-140 所述的方法來計(jì)算。即，作為溶出試驗(yàn)液，在第一液(第15次修訂日本藥局方崩解試驗(yàn)法第一液、pHl. 2)或者第二液(第15次修訂日本藥局方崩解試驗(yàn)法第二液、pH6. 8) IOOml中， 在40°C的恒溫室中，將片劑1片靜置4小時(shí)、8小時(shí)、16小時(shí)，浸漬后，使用平行板粘度計(jì) (spread meter)，測(cè)量浸漬后的片劑的直徑，通過將浸漬前的片劑直徑除以浸漬后的片劑的直徑，計(jì)算凝膠強(qiáng)度。從避免口服給藥時(shí)在消化道內(nèi)片劑的破裂、得到持續(xù)的緩釋效果的觀點(diǎn)出發(fā)，在第一液中浸漬時(shí)的凝膠強(qiáng)度，優(yōu)選在溶出液中浸漬4小時(shí)后的值為0. 05以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 1以上。另一方面，在第二液中浸漬后的凝膠強(qiáng)度，優(yōu)選在溶出液中浸漬8小時(shí)后的值為0. 05以上，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 1以上。
本說明書中示出的“分子內(nèi)具有氨基的N-?；量┩榧纂嫜苌铩钡摹鞍被笔侵覆被?、仲氨基、C4 C9的環(huán)狀氨基，更優(yōu)選為仲氨基。在此，“仲氨基”是指在氮原子上一個(gè)氫原子被取代后的脂肪族或者芳香族氨基， 例如，如甲基氨基、丁基氨基的結(jié)合有Cl C6的烷基的氨基、如環(huán)己基氨基、環(huán)戊基氨基、 金剛烷基氨基或者雙環(huán)[2. 2. 2]辛基氨基等的結(jié)合有C3 ClO的環(huán)狀的烷基的氨基、芳香族氨基(例如可以列舉苯胺基、吡啶基氨基等)。另外，“C4 C9的環(huán)狀氨基”是指在環(huán)內(nèi)含有一個(gè)以上氮原子、并且在環(huán)內(nèi)也可存在氧原子、硫原子的環(huán)狀氨基，例如可以列舉吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 唑基、氮雜雙環(huán)庚基或者氮雜雙環(huán)辛基等。作為本說明書中示出的“N-?；量┩榧纂嫜苌铩钡睦樱梢粤信e通式⑴表示的N-氨基乙?；量┩轷０费苌?，
權(quán)利要求
1.一種分子內(nèi)具有氨基的N-?；量┩榧纂嫜苌锏姆€(wěn)定化的基質(zhì)型緩釋制劑，其特征在于，含有水難溶性的堿性正鹽、以及賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，所述分子內(nèi)具有氨基的N-?；量┩榧纂嫜苌餅榫S格列汀、沙格列汀、美羅利汀、地那列汀、TS-021、MP-513、或者通式(1)表示的氨基乙酰基吡咯烷酰胺衍生物，式中，A表示CH2、CHF或者CF2,R1表示氫、或者可取代的Cl C6的烷基、可取代的C3 C8的環(huán)烷基、可取代的芳甲基、可取代的芳乙基、可取代的芳香族烴、可取代的芳香族雜環(huán)、或者可取代的脂肪族雜環(huán)， η表示1或者2。
3.如權(quán)利要求1所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，分子內(nèi)具有氨基的N-?；量┩榧纂嫜苌餅榫S格列汀、沙格列汀、美羅利汀、地那列汀、TS-021、MP-513、或者(2S， 4S)-l-[N-(4-乙氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵢4_氟吡咯烷-2-甲腈。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，水難溶性的堿性的正鹽為碳酸鈣。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，賦形劑為乳糖或者糖醇。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，賦形劑為乳糖或者甘露
7.如權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其含有pH非依賴性水凝膠基材。
8.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，水凝膠基材的配合量，相對(duì)于水難溶性的堿性的正鹽為3倍量以下。
9.如權(quán)利要求8所述的基質(zhì)型緩釋制劑，其中，水凝膠基材的配合量，相對(duì)于水難溶性的堿性的正鹽為2倍量以下。
全文摘要
提供一種含有對(duì)酸不穩(wěn)定的堿性藥劑的醫(yī)藥組合物，其抑制作為主藥的對(duì)酸不穩(wěn)定的堿性藥劑的分解，并且減輕了pH依賴性地釋放。在含有對(duì)酸不穩(wěn)定的堿性藥劑的基質(zhì)型緩釋制劑中，加入水難溶性的堿性正鹽。
文檔編號(hào)A61K47/02GK102438617SQ20108002249
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者后藤貴裕, 福田守, 高橋真由子 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社