專(zhuān)利名稱(chēng)：吸附在固體支持物上的活性藥物成分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥工業(yè)領(lǐng)域，并且涉及在載體上的包含幾乎不溶于水的活性藥物成分(APIs)的劑型。而且本發(fā)明涉及在載體上的包含幾乎不溶于水的所述的API的吸附物， 以及制備吸附物和劑型的方法，以及吸附物在制備劑型中的用途。而且本發(fā)明涉及用于治療疾病例如勃起功能障礙、高膽固醇血癥、人免疫缺陷病毒(HIV)感染或獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的劑型。本發(fā)明進(jìn)一步涉及吸附物的制備，所述的吸附物通常可以用于在水中具有低溶解度的API，并且其特別適合制備在載體上的包含所述的API的吸附物。
背景技術(shù)：
描述制備包含幾乎不溶的活性藥物成分(API)并且具有良好溶出特性的劑型是制藥工業(yè)的一大挑戰(zhàn)。API例如可以是選自蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、減肥藥、營(yíng)養(yǎng)制品、皮質(zhì)類(lèi)固醇、 彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療、止吐劑、鎮(zhèn)痛劑、心血管劑、抗炎劑、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗心律不齊劑、抗生素、抗凝劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗毒蕈堿劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑、 收斂劑、β -腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和替代品、心肌收縮劑、造影劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、鎮(zhèn)咳齊 、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能劑、止血?jiǎng)⒚庖邉?、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、肌肉松弛齊U、 擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性激素、抗變態(tài)反應(yīng)劑、興奮劑和厭食劑、擬交感神經(jīng)劑、甲狀腺劑、血管擴(kuò)張劑和黃嘌呤的API。幾乎不溶于水的APIs例如是他達(dá)拉非、非諾貝特、膽骨化醇(維生素D)、辛伐他汀、NSAIDs (非甾體抗炎藥)例如萘普生和布洛芬、醋酸甲地孕酮、利托那韋(HIV蛋白酶抑制劑)或環(huán)孢菌素。適合的劑型應(yīng)當(dāng)以所需的溶出速率釋放全部量的API，并且還應(yīng)當(dāng)具有所需的穩(wěn)定性和其它性質(zhì)，這些性質(zhì)對(duì)于劑型是重要的。如上所述，此類(lèi)幾乎不溶的API的一個(gè)實(shí)例是(6R，12aR)-6-(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4_b]吲哚-1，4-二酮(他達(dá)拉非)。他達(dá)拉非是環(huán)鳥(niǎo)苷一磷酸鹽(cGMP)-特異磷酸二酯酶PDE5的
有效且選擇性抑制劑，具有如下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.包含與顆粒狀和/或多孔載體結(jié)合的幾乎不溶于水的活性藥物成分(API)的吸附物，其中吸附物是通過(guò)使用非極性溶劑或非極性溶劑的混合物制備的，并且其中基本上沒(méi)有API是沉淀物、顆?；蚓w形式。
2.權(quán)利要求1的吸附物，其中API是無(wú)定形形式。
3.權(quán)利要求1或2的吸附物，其中API基本上不是晶體形式，并且還優(yōu)選API不是作為沉淀物沉積在顆粒狀載體上。
4.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的吸附物，其中載體是二氧化硅，優(yōu)選膠體二氧化硅或多孔二氧化硅。
5.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的吸附物，其中吸附物中API的量范圍為0.01至 40wt. - %。
6.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的吸附物，其中吸附物進(jìn)一步包含選自水溶性試劑的物質(zhì)。
7.包含權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的吸附物的劑型。
8.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的劑型，其中藥物組合物中吸附物的量范圍為1至 95wt.-%,優(yōu)選范圍為5至90wt. -%。
9.制備包含基本上無(wú)沉淀物、顆粒或晶體形式的API的吸附物的方法，該方法包括a)提供包含非極性溶劑或非極性溶劑的混合物和幾乎不溶于水的活性藥物成分 (API)以及任選一種或多種水溶性試劑的溶液，b)將產(chǎn)生的溶液與顆?；蚨嗫最w粒材料形式的固體支持物載體混合，和c)除去溶劑，形成API/載體吸附物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中API選自他達(dá)拉非、辛伐他汀、非諾貝特和洛伐他汀，優(yōu)選 API是他達(dá)拉非，和/或其中載體是二氧化硅，優(yōu)選膠體二氧化硅或多孔二氧化硅。
11.權(quán)利要求9或10的方法，其中非極性溶劑選自氯化烴，優(yōu)選二氯甲烷或三氯甲烷； 二異丙基醚和己烷，例如正己烷。
12.制備包含權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的吸附物的劑型的方法，該方法包括以下步驟a)提供權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的吸附物和至少一種賦形劑的混合物，優(yōu)選賦形劑是精細(xì)級(jí)別的親水賦形劑，b)精細(xì)研磨，優(yōu)選沖擊式研磨步驟(a)的混合物，c)通過(guò)干燥配制技術(shù)將步驟(b)的混合物配制到劑型中。
13.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的吸附物在制備劑型中的用途。
14.權(quán)利要求7或8的劑型，其用于治療勃起功能障礙、高膽固醇血癥、人免疫缺陷病毒 (HIV)感染和/或獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
15.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任意一項(xiàng)的方法制備的吸附物。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥工業(yè)領(lǐng)域，并且涉及吸附在載體上包含幾乎不溶于水的活性藥物成分(API)的劑型，所述的活性藥物成分(API)例如他達(dá)拉非、辛伐他汀、非諾貝特和洛伐他汀。而且本發(fā)明涉及包含幾乎不溶于水的API的吸附物以及用非極性溶劑制備所述的吸附物的方法，所述的非極性溶劑例如氯化烴、二異丙基醚和己烷。而且本發(fā)明涉及制備劑型的方法以及吸附物在制備劑型中的用途。此外，本發(fā)明涉及用于治療勃起功能障礙、人免疫缺陷病毒(HIV)感染和/或獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的劑型。
文檔編號(hào)A61K31/4985GK102448460SQ201080022752
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月6日
發(fā)明者A·巴斯塔德, K·科采瓦爾, M·T·杰克里克, R·格拉海克, S·皮爾茨 申請(qǐng)人:力奇制藥公司