專利名稱：用升高的劑量的熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過向需要其的患者施用升高劑量的熊去氧膽酸(UDCA)治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
背景技術：
肝是人體內最大的器官，位于右上腹部的上部。這一器官是高度復雜的和專門的， 并且執(zhí)行許多重要的生化功能。重要的肝功能包括從身體除去毒素和制造與能量儲存和血液凝固相關的蛋白。肝也涉及儲存礦物、維生素和糖原形式的葡萄糖，其以大的量被代謝以提供能量，并且也在血流中血紅細胞代謝和某些代謝副產(chǎn)物的分解中起作用。NASH是通常以纖維化為特征的慢性肝疾病的一種形式。NASH有時發(fā)展成肝硬化和肝細胞癌，并且在一些患者中可能需要肝移植。患有NASH的患者通常經(jīng)受脂肪沉著、組織變性、炎癥、細胞變性、肝硬化、游離脂肪酸的升高和其它這樣的異常情況。NASH涉及肝中組織學變化的發(fā)展，其與受過量的酒精攝入但不存在酗酒誘導的那些相當。大泡性脂肪變性和/或小泡性脂肪變性、小葉和肝門炎癥和有時具有纖維化和肝硬化的馬洛里小體是 NASH的特征。NASH也通常與高脂血癥、高血糖癥、肥胖癥和II型糖尿病關聯(lián)。肥胖癥是最常見的生理學病況，其伴隨NASH，約70%或更多的NASH患者顯示臨床診斷的肥胖癥。NASH 患者中肥胖癥的程度一般與脂肪變性的量相關并與非胰島素依賴性糖尿病無關。然而，非胰島素依賴性糖尿病增加脂肪性肝炎的患病率，尤其是在需要胰島素的患者中。死亡之前患者的體重減輕似乎不減輕脂肪變性并且有時反而在死亡之前體重減輕的肥胖患實際上可能具有更高的脂肪性肝炎發(fā)病率。疾病在30歲以下的任何患者中很少發(fā)生，但是在患者 50多歲和60多歲時是特別普遍的。以脂肪性肝炎和炎癥為特征的其它臨床病況包括過度禁食、空腸改道術、全胃腸外營養(yǎng)、慢性肝炎C、Wilson疾病和不良藥物影響如來自皮質激素、鈣通道阻斷劑、高劑量合成雌激素、甲氨蝶呤和胺碘酮的那些。NASH的發(fā)病機制是未知的，但是脂肪變性程度與纖維化程度之間似乎存在關系。 參見，例如，Wanless等人，Hepatology, 12,1106 (1990) 另外，NASH可能起因于許多不同基因和生活方式因素的相互作用。線粒體損傷、氧化應激和代謝失調都已經(jīng)牽涉到脂肪性肝炎的致病。當存在時，疑似NASH的患者的最初評價是疲勞和右上腹部不舒服。肝腫大在百分之90的病例中見到。超聲檢查法目前是用于檢測肝的脂肪浸潤的最好方法。升高的肝細胞游離脂肪酸可以引起膜損傷與繼發(fā)炎癥，可能的膽汁淤積和亞細胞器功能障礙。細胞死亡和纖維化跟隨持續(xù)的炎癥，并且如果損傷繼續(xù)，則肝硬化發(fā)生。脂肪性肝炎現(xiàn)在被認為是晚期肝疾病的重要原因并且可能是未知數(shù)目的隱源性肝硬化病例的原因。參見Powell 等人，Hepatology, 11,74(1990).不幸地，在肝硬化確定之后，可獲得的治療性模式僅是原位肝移植。NASH患者特有地具有正常至高水平的血清轉氨酶，如天冬氨酸轉氨酶(ASAT或 AST)和丙氨酸轉氨酶(ALAT或ALT)水平。在NASH患者中ASAT水平可以高于ALAT水平。 在NASH患者中Y-谷氨酰轉肽酶(Y-GT)水平也通常升高。因為與NASH-關聯(lián)的疾病(例如，肥胖癥和II型糖尿病)的患病率在增長，NASH 的患病率也預期增長。因此，這一疾病已經(jīng)成為美國以及其它國家新出現(xiàn)的公共問題。目前，對于NASH不存在證實的治療。因為這一疾病通常影響肥胖患者或患有代謝疾病或糖尿病的患者，對體重控制和糖尿病的治療已經(jīng)被用于嘗試治療NASH并且已經(jīng)在改進肝病況中顯示一些短期的功效。然而，這些治療不是沒有與它們的使用關聯(lián)的副作用或困難。因此，對于具有優(yōu)良的安全特征的藥理學治療仍存在未滿足的需求，該治療提供長期肝保護性治療。UDCA (也稱為熊去氧膽酸)是天然存在的親水性膽汁酸。UDCA小量存在于人膽汁中，并且大量存在于某些種類的熊中。其是苦味的白色粉末，包含實際上不溶于水但更溶于腸液的晶體顆粒。UDCA易溶解于乙醇和冰乙酸，微溶于氯仿，略溶于乙醚并特別不溶于水。 UDCA在商業(yè)上在商標URSO 250 和URSO Forte 下銷售用于患有原發(fā)性膽肝硬化的患者的治療。UDCA在商業(yè)上也在商標Actigall 下銷售用于患有膽囊結石的患者或用于在經(jīng)歷快速體重減輕的肥胖患者中預防膽囊結石形成。已知UDCA的肝保護特征(抗凋亡、抗氧化、細胞膜的穩(wěn)定劑)和免疫調節(jié)特征。 已經(jīng)證明UDCA在某些慢性肝疾病中是有效的，其中其顯示改進肝功能(Festi等人，Curr Clin Pharmacol 2(2) :155-77 (May 2007))，并且顯示產(chǎn)生疏水性的和可能地毒性的膽酸的減少(Angulo，Cur Gastroenterol Rep 4(1) :37-44(2002 年 2 月))。在接受一年的13-15mg/kg/天的UDCA治療的NASH患者的小的試點研究中，發(fā)現(xiàn) UDCA改進肝酶和脂肪變性水平，但不改變纖維化或炎癥(Laurin等人，!tepatology 23(6) 1464-67 (1996年6月))。在另一研究中，在患有NASH的患者中以隨機的安慰劑對照的試驗評價13-15mg/kg/天UDCA治療的兩年的功效。Lindor等人，H印atology 39(3) 770-7W2004年3月)。Lindor研究未顯示UDCA治療組與安慰劑組之間的任何差異。最近， Georgescu ^P Georgescu, J Gastrointestin Liver Dis 16(1) :39-46 0007 年 3 月)的開放性研究評估己酮可可堿、氯沙坦、阿托伐他汀和UDCA在NASH患者中的功效并發(fā)現(xiàn)15mg/ kg/天的UDCA治療組顯示ALAT和γ -GT水平的顯著的降低，但是在脂肪變性、炎癥壞死或纖維化方面無改進。所有上面提到的研究以13_15mg/kg/天的劑量進行，并且它們中無一確定UDCA為對NASH的適當?shù)挠行У闹委煛Ｒ呀?jīng)報道劑量應答與在患有原發(fā)性膽肝硬化(van Hoogstraten等人， Aliment Pharmacol Therl2(19) :965-71 (1998 年 10 月))、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC) (Harnois 等人，Am J Gastroenterol 96(5) :1558-62(2001 年 5 月)；Mitchell 等人， Gastroenterology 121(4) :900-07(2001 年 10 月))和良心肝內妊娠膽汁淤積(Mazzella 等人，H印atology 33(3) :504-08 (Mar 2001))以及膽囊纖維化(van de Meeberg 等人， Scand J Gastroenterol 32(4) :369-73 (Apr 1997))的患者中的 UDCA 存在關系。然而，進行評估UDCA對患者結局和存活率的影響的在成人PSC患者中^-30mg/kg/天的UDCA的更新完成的研究斷定，UDCA可能與嚴重的不良事件的更高的發(fā)生率和較差的總結局相關，其可能因此優(yōu)于在PSC中用UDCA獲得的生物學改進。在這一研究中，患有PSC的成人患者登記了在七個不同的美國藥物中心的 28-30mg/kg/天的UDCA對安慰劑的隨機雙盲對照試驗。更特定地，150位PSC成人患者在 2002年和2005年被登記并且用UDCA或安慰劑治療達6年。在治療前和在第5年患者進行肝臟活組織檢查和膽管造影術。每3個月進行常規(guī)肝試驗。患者每年被評估，并且在第 2年和第5年進行內窺鏡檢查。主要結局指標是肝功能代償不全、膽管癌、肝移植或死亡的發(fā)展。由于無用和對不良影響的考慮在數(shù)據(jù)安全和監(jiān)測委員會的推薦之后終止研究。在登記時，UDCA(n = 76)和安慰劑(n = 74)組在性別、年齡、疾病持續(xù)時間、血清ASAT和堿性磷酸酶(AP)水平、肝組織和Mayo風險評分方面是相似的。在治療期間，ASAT和AP水平下降；對于UDCA組下降的量比安慰劑組更大(ρ < 0. 01)。在研究結束時，UDCA中的28位患者(37% )對安慰劑中的僅17位患者(23% )到達預確立的臨床終末點之一。當為基線分層特征調整之后(Mayo風險評分，胃食管血管曲張的存在和組織學階段)，主要的終末點的風險(即，死亡、肝移植、用于肝移植的最低列表標準、肝硬化、食管和/或胃靜脈曲張或膽管癌)對于UDCA患者比對于安慰劑患者大2. 2倍(ρ = 0. 011)；對于死亡或移植，調節(jié)的相關風險是3. 3(p = 0. 029)。到達主要終末點的風險不被年齡差異、性別或大腸炎的存在修改。嚴重的不良事件在UDCA中比安慰劑處理組中更普遍(61% vs. 43% :p = 0. 03)。 基線Mayo風險評分與較差的結局強烈相關，因為起始活組織檢查上肝硬化的存在，但是這些影響在治療組之間無不同。這一研究的結論是28-30mg/kg/天的UDCA治療與PSC中血清肝試驗中的改進相關聯(lián)，但是長期治療不改進存活率，并且可能相反與更高比率的嚴重不良事件和較差的結局關聯(lián)。本發(fā)明為NASH患者提供新的治療方案。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種用于治療NASH的方法，其通過向需要其的受治療者施用每天每 kg體重約^_35mg的劑量的熊去氧膽酸(UDCA)或其藥學上可接受的鹽。在一種實施方式中，與治療前水平相比，該方法降低患者的纖維化水平和/或肝炎水平。在另一實施方式中，患者的血糖指數(shù)在治療期間基本上是穩(wěn)定的。適合的治療期間可以包括3個月、6個月、 9個月、12個月、2年、3年、4年、5年等以及更長。在一種實施方式中，患者還患有II型糖尿病。在另一種實施方式中，該方法進一步包括施用抗糖尿病藥物如噻唑烷二酮。附圖簡述

圖1是顯示如實施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持續(xù)一年的NASH患者中平均ALAT水平(IU/L)對時間的圖。圖2是顯示如實施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持續(xù)一年的NASH患者中ALAT水平的平均變化對基線的圖。圖3是顯示如實施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持續(xù)一年的NASH患者中平均ASAT水平(IU/L)對時間的圖。圖4是顯示如實施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持續(xù)一年的NASH患者中ASAT水平的平均變化對基線的圖。
圖5是顯示如實施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持續(xù)一年的NASH患者中平均Y-GT水平(IU/L)對時間的圖。圖6是顯示如實施例2中所描述接受30mg/kg/天的UDCA持續(xù)一年的NASH患者中Y -GT水平的平均變化對基線的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明提供通過施用^_35mg/kg/天的UDCA治療NASH的方法。這一方法對患者提供顯著的益處，包括例如，轉氨酶水平的降低(例如，ALAT和ASAT)，Y-GT水平的降低， 減少的纖維化和減少的炎癥。另外地，28-35mg/kg/天的UDCA向通過這一方法治療的NASH 患者提供顯著地改進的血糖指數(shù)。具體地，根據(jù)本發(fā)明用28-35mg/kg/天的UDCA治療的 NASH患者經(jīng)歷穩(wěn)定水平的血糖過多、胰島素血癥和HbAlc，而用安慰劑處理的NASH患者隨著時間流逝具有升高的水平的血糖過多、胰島素血癥和HbAlc。這是本發(fā)明的令人驚奇的和非常有益的效果。UDCA的化學名稱是3 α，7 β - 二羥基_5 β -膽留烷_24_酸)。UDCA具有以下分子結構
權利要求
1.一種治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括向需要其的受治療者施用每天每kg體重約^-35mg的劑量的熊去氧膽酸(UDCA)或其藥學上可接受的鹽，其中與治療前水平相比所述方法降低患者的纖維化水平和/或肝炎水平。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述劑量是約^_30mg/kg/天。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述劑量以單次日劑量被施用。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述劑量以每天2-4個分劑量被施用。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述患者的血糖指數(shù)在治療期間基本上保持穩(wěn)定。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述治療被提供持續(xù)至少6個月的時間。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述治療被提供持續(xù)至少12個月的時間。
8.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述UDCA與食物一起施用。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的方法，其中所述UDCA每日在早晨和晚上被施用。
10.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。
11.根據(jù)權利要求1-10中任一項所述的方法，還包括施用抗糖尿病藥物。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述抗糖尿病藥物是噻唑烷二酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，該方法通過向需要這些治療的患者施用升高的劑量的熊去氧膽酸(UDCA)或其藥學上可接受的鹽，其中患者在治療中顯示顯著地改進的血糖特征。
文檔編號A61K31/425GK102361642SQ201080011992
公開日2012年2月22日 申請日期2010年3月16日 優(yōu)先權日2009年3月17日
發(fā)明者吉恩·斯佩納德, 弗拉德·拉奇, 馬克·里維埃爾 申請人:愛克森醫(yī)藥公司