專利名稱：一種格爾德霉素衍生物及其制備和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的格爾德霉素衍生物，能夠高效特異性結(jié)合熱休克蛋白90結(jié) 合，以及這種熱休克蛋白90抑制劑在治療癌癥應(yīng)用。
背景技術(shù)：
熱休克蛋白90(Heat Shock Protein 90，簡稱Hsp90)作為細胞質(zhì)內(nèi)最活躍的分 子伴侶，是多基因編碼的一種蛋白質(zhì)家族，含量占到蛋白質(zhì)含量1_2%，在脅迫條件下可能 達到4-6%。熱休克蛋白90的大小大約在90千道爾頓(KiloDaltons)，在細胞質(zhì)內(nèi)主要是 以而具體形式存在，主要由三部分組成包含有ATP結(jié)合位點的N-末端區(qū)域(大小在對 28千道爾頓)、中間區(qū)域(大小38 44千道爾頓)和二聚化的C-末端區(qū)域(10 15千 道爾頓)。它參與細胞中眾多信號蛋白的構(gòu)象成熟和功能穩(wěn)定的調(diào)控，而這些信號蛋白的 過度表達或突變能促進腫瘤細胞的增殖及存活.抑制熱休克蛋白90的功能可促進其底物 蛋白通過泛素-蛋白酶體通路降解，從而發(fā)揮其抗腫瘤的功效。研究表明，熱休克蛋白90 抑制劑有明確的抗腫瘤活性，并與腫瘤細胞有更高的親和力，可選擇性地殺傷腫瘤細胞，因 而熱休克蛋白90已成為腫瘤治療的一個新靶點，特別是在實體腫瘤應(yīng)用方面。這方面研 究文獻包括陳奕、丁健等的《熱休克蛋白90——癌癥治療的新靶點》，Chinese Journal of Cancer, 2004, 23 (8) :968-974 ；吳麗賢、許建華等的《以熱休克蛋白90為靶點的抗腫瘤藥研 究進展》，海峽藥學(xué)，2005，17 (06) :1-5等等。有很多研究文獻顯示，格爾德霉素以及格爾德霉素的衍生物熱休克蛋白90可以 競爭性結(jié)合ATP的作用位點，從而成為熱休克蛋白90的抑制劑，例如廖志勇、甄永蘇等《熱 休克蛋白90抑制劑-Geldanamycin的抗腫瘤研究進展》，藥學(xué)學(xué)報，2001，36 (9) :716-720 ； 何采梅、李海燕、魏大巧、葛若梅等《HSP90抑制劑的研究進展》，生物技術(shù)通訊，2010，(7) 64-67等等。改造格爾德霉素已經(jīng)成為很熱門的熱休克蛋白90抑制劑研究方向之一，主 要是增加水溶性或者生物利用度方向，而在提高活性和減少毒性方向缺少深入研究。例如 格爾德霉素的衍生物17-AAG (17-去甲氧基-17-烯丙基氨基格爾德霉素，也叫Telatinib) 在美國已經(jīng)進入二期臨床，主要是通過提高水溶性來達到提高生物利用度?，F(xiàn)有的臨床階 段的格爾德霉素的衍生物在抑制熱休克蛋白90的活性偏低(例如對應(yīng)中國專利申請?zhí)柕?200810001170. 6 ；200710166342. 0 ；02803465. 1等專利)，從而造成用藥劑量比較大，潛在 體內(nèi)毒性比較大。本發(fā)明也屬于格爾德霉素的衍生物范圍，實驗顯示本發(fā)明的化合物的活性比現(xiàn)有 的臨床階段的格爾德霉素的衍生物具有更好的活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供如下式(I)化合物，或者其藥用鹽
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物，或者其藥用鹽
2.按照權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽用于治療哺乳動物的癌癥治療，尤其是實體 腫瘤，例如胃癌。
3.按照權(quán)利要求2的用途，其中哺乳動物為人。
4.一種含有權(quán)利要求1的化合物以及合適的藥物輔料組成的藥物制劑。
5.制備權(quán)利要求1的化合物之一的化合物制備方法具有如下特征a)格爾德霉素(Geldanamycin)與苯胺(或者3_氨基呋喃、3_氨基吡咯、其他氨基六 元芳香雜環(huán)化合物和其他氨基五元芳香雜環(huán)化合物)在四氫呋喃作為溶劑在10°C到80°C 下反應(yīng)得到的反應(yīng)產(chǎn)物。b)權(quán)利要求1的一部分化合物制備過程中需要使用到耐堿性羥基保護劑(叔丁基二甲 基氯硅烷)反應(yīng)對格爾德霉素的11位羥基進行保護。
全文摘要
一種格爾德霉素衍生物及其制備和藥物應(yīng)用，如下的式(I)結(jié)構(gòu)式是一種從格爾德霉素改造得來的全新的結(jié)構(gòu)式，這對熱休克蛋白90具有很好的活性。式(I)化合物，或者其藥用鹽其中R1基團是苯基或者3-呋喃基或者3-吡咯基或者其他六元芳香雜環(huán)基團，或者其他五元芳香雜環(huán)基團；R2基團是羧酸酰胺或者乙?；蛘咭一蛘咂渌鸆1-5碳直鏈的脂肪烴基團其他C1-5碳直鏈脂肪烴的羰基基團。式(I)化合物具有高效結(jié)合熱休克蛋白90的特性，可以用于治療或者預(yù)防哺乳動物的腫瘤，特別是實體腫瘤。
文檔編號A61P35/00GK102127019SQ201010612739
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者王文怡 申請人:王文怡