專利名稱：一種含有伊曲康唑的口服固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有伊曲康唑的口服固體制劑及其制備方法，其主要被應用于醫(yī) 藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
伊曲康唑為三唑環(huán)的合成唑類抗真菌藥，對深部真菌及淺表真菌都有抗菌作用。 臨床主要用于深部真菌所引起的系統(tǒng)感染，如芽生菌病、組織胞漿菌病、類球孢子菌病、著 色真菌病、孢子絲菌病、球孢子菌病等，也可用于于念珠菌病和曲菌病。伊曲康唑為白色或類白色粉末，無臭、無味，在二氯甲烷中易溶，在四氫呋喃中略 溶，在水、甲醇或乙醇中幾乎不溶。由于其水溶性差，生物利用度低，故制備伊曲康唑的口 服制劑均以提高其溶解度為手段。國內(nèi)上市的伊曲康唑膠囊都采用微丸制備技術(shù)提高其 溶出，如西安楊森制藥有限公司上市的伊曲康唑膠囊(商品名斯皮仁諾)，將伊曲康唑與 HPMC溶解在混合溶劑中，形成微丸噴灑在糖丸表面形成膠囊。但本法制備的伊曲康唑膠囊 體外溶出速率偏慢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種含有伊曲康唑的口服固體制劑，該含有伊曲康唑的 口服固體制劑有效提高了伊曲康唑的溶出速率。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是一種含有伊曲康唑的口服 固體制劑，包括伊曲康唑，纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物，還包括填充劑、崩解劑、潤滑 劑和助流劑；所述纖維素類和丙烯酸樹脂類的質(zhì)量比為1 0.1 10，所述纖維素類和丙 烯酸樹脂類的混合物與伊曲康唑的質(zhì)量比為1 0.1 8，所述填充劑占口服固體制劑質(zhì)量 10 % 80 %，崩解劑占口服固體制劑質(zhì)量5 % 40 %，潤滑劑占口服固體制劑質(zhì)量0. 2 % 5%，助流劑占口服固體制劑質(zhì)量0. 3%。本發(fā)明的另一個目的是提供一種含有伊曲康唑的口服固體制劑的制備方法。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是含有伊曲康唑的口服固體 制劑的制備方法，包括以下步驟a、先將纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物和伊曲康唑溶解于有機溶劑中；b、然后減壓回收有機溶劑；C、接著減壓干燥，粉碎；d、粉碎后加入填充劑和崩解劑；e、最后加入潤滑劑和助流劑混勻經(jīng)成形得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。按照本發(fā)明的處理方法，針對伊曲康唑水溶性差的特點，以丙烯酸樹酯類和羥丙 甲纖維素組成混合分散載體溶于混合的有機溶劑中，加入伊曲康唑攪拌溶解，回收有機溶 劑后，減壓干燥，粉碎，加入填充劑和崩解劑制粒，再加入潤滑劑和助流劑，混勻后經(jīng)成形得 到的含有伊曲康唑的口服固體制劑，該含有伊曲康唑的口服固體制劑水溶性被明顯提高，其生物利用度也就被提高。本發(fā)明制劑外觀良好，質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式一種含有伊曲康唑的口服固體制劑，包括伊曲康唑，纖維素類和丙烯酸樹脂類的 混合物，還包括填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑；所述纖維素類和丙烯酸樹脂類的質(zhì)量比 為1 0.1 10，所述纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物與伊曲康唑的質(zhì)量比為1 0. 1 8，所述填充劑占口服固體制劑質(zhì)量10 % 80 %，崩解劑占口服固體制劑質(zhì)量5 % 40 %， 潤滑劑占口服固體制劑質(zhì)量0.2% 5%，助流劑占口服固體制劑質(zhì)量0. 3%。該固 體制劑中以丙烯酸樹酯類和羥丙甲纖維素組成混合分散載體，其水溶性得到很大提高，其 一般是片劑，當然也可以制成膠囊或丸劑。將所述含有伊曲康唑的口服固體制劑為片劑，外層包薄膜衣。片劑便于生產(chǎn)和運 輸，也便于患者服用，外層包薄膜衣可使藥劑的口感便于被人體接受和服用，還能避免光 線、空氣、水分等對藥劑造成氧化變質(zhì)及潮解。本發(fā)明固體制劑外觀良好，質(zhì)量穩(wěn)定。所述纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物與伊曲康唑的優(yōu)選質(zhì)量比為1 0.25 4，最佳質(zhì)量比為1 0.5 2。在此條件下伊曲康唑的溶解性能最好。所述纖維素類為羥丙纖維素和/或羥丙甲纖維素，丙烯酸樹脂類為聚丙烯酸樹脂 II、III、IV中的一種或幾種，纖維素類和丙烯酸樹脂類的優(yōu)選質(zhì)量比為1 0.5 5，最佳 質(zhì)量比為1 2 5。纖維素類和丙烯酸樹脂類可有效幫助伊曲康唑的溶解，提高其溶解速 率，在以上條件下，伊曲康唑的溶解速率最快。所述填充劑為微晶纖維素和/或淀粉，崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián) 羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種，潤滑劑為滑石粉和/或硬脂酸鎂，助流劑為微粉硅膠。填充 劑的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素 所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在IOOmg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫 克或幾十毫克時，不加入適當?shù)奶畛鋭?，將無法制成片劑，因此，填充劑在這里起到了較為 重要的、增加體積助其成型的作用。崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的物 質(zhì)，十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。潤滑劑是壓片時為了減少顆粒與顆粒、顆粒與沖 模間的摩擦，避免片劑自模圈中推出時拉?；蛘硾_，以及使片劑表面光滑美觀等。助流劑可 將顆粒表面的凹陷處填滿補平，減低顆粒表面的粗糙性，從而達到降低顆粒間的摩擦力、改 善顆粒流動性的目的。所述填充劑占口服固體制劑的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為20 % 40 % ；崩解劑占口服固體制 劑的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為10% 20%；潤滑劑占口服固體制劑的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為0. 5% 2%; 助流劑占口服固體制劑的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為0. 5% 1%。填充劑的量是根據(jù)藥物的劑量來 確定，崩解劑的量根據(jù)藥片硬度，而又不影響藥片崩解為準，潤滑劑的量以片劑自模圈中推 出時不產(chǎn)生拉模或粘沖為準，助流劑添加少許即可。所述的含有伊曲康唑的藥物制劑的制備方法，包括步驟a、先將纖維素類和丙烯 酸樹脂類的混合物和伊曲康唑溶解于有機溶劑中；b、然后減壓回收有機溶劑；C、接著減壓 干燥，粉碎；d、粉碎后加入填充劑和崩解劑；e、最后加入潤滑劑和助流劑混勻經(jīng)成形得到 含有伊曲康唑的口服固體制劑。將上述成形后含有伊曲康唑的口服固體制劑包薄膜衣即可。該制備工藝簡單，常規(guī)的壓片工藝設(shè)備即可，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。所述有機溶劑為二氯甲烷和/或三氯甲烷與乙醇組成，二氯甲烷和/或三氯甲烷 與乙醇的質(zhì)量比為20 40 1，優(yōu)選質(zhì)量比為10 20 1，最佳質(zhì)量比為5 15 1 ； 有機溶劑質(zhì)量與纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物，伊曲康唑總質(zhì)量比為8 10 1。有 機溶劑的量是以能溶解活性成分伊曲康唑，還有纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物為準， 不需過多的溶劑，以免增加后續(xù)處理時間和成本。所述加入填充劑和崩解劑后要經(jīng)過制粒過程。每個顆粒的大小根據(jù)劑量的多少， 以及伊曲康唑的口服固體制劑中有效成分的含量來確定，這為后續(xù)成形，如壓片等操作提 供便利。所述步驟b中減壓溫度為60°C。即將纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物和伊曲 康唑溶解于有機溶劑后的混合物加熱至60°C左右，使得有機溶劑從體系中揮發(fā)出來，然后 減壓使有機溶劑冷凝從而得到回收。所述步驟c中減壓干燥溫度為60°C，粉碎后過80目 篩。這里減壓干燥是為了使里面殘留的有機溶劑充分地被去除，從而便于后續(xù)將其處理成 藥劑。過篩是為了和后續(xù)的添加劑充分的混勻，達到均勻分散藥物的目的。實施例1a、取質(zhì)量比為1 0. 1的分散載體(質(zhì)量比為1 0. 1羥丙纖維素和聚丙烯酸樹 脂II的混合物)和伊曲康唑溶解于有機溶劑(質(zhì)量比為5 1的二氯甲烷與乙醇)中，有 機溶劑質(zhì)量與分散載體、伊曲康唑總質(zhì)量比為8 1。b、然后60°C減壓回收有機溶劑。C、接著60°C減壓干燥，粉碎過80目篩。d、粉碎后加入占粉碎后藥體10%的填充劑微晶纖維素和40%的崩解劑羧甲基淀 粉鈉制粒。e、最后加入占粉碎后藥體5%的潤滑劑滑石粉和3%的助流劑微粉硅膠混勻壓片 后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。實施例2a、取質(zhì)量比為1 8的分散載體(質(zhì)量比為1 10羥丙甲纖維素和聚丙烯酸樹 脂III的混合物)和伊曲康唑溶解于有機溶劑(質(zhì)量比為40 1三氯甲烷與乙醇)中，有 機溶劑質(zhì)量與分散載體、伊曲康唑總質(zhì)量比為10 1。b、然后60°C減壓回收有機溶劑。C、接著60°C減壓干燥，粉碎過80目篩。d、粉碎后加入占粉碎后藥體80%的填充劑淀粉和5%的崩解劑羥丙纖維素制粒。e、最后加入占粉碎后藥體0. 2%的潤滑劑硬脂酸鎂和0. 的助流劑微粉硅膠混 勻壓片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。實施例3a、取質(zhì)量比為1 4的分散載體(質(zhì)量比為1 5羥丙纖維素和聚丙烯酸樹脂IV 的混合物)和伊曲康唑溶解于有機溶劑(質(zhì)量比為15 1 二氯甲烷與乙醇)中，有機溶劑 質(zhì)量與分散載體、伊曲康唑總質(zhì)量比為9 1。b、然后60°C減壓回收有機溶劑。C、接著60°C減壓干燥，粉碎過80目篩。
d、粉碎后加入占粉碎后藥體40%的填充劑微晶纖維素和20%的崩解劑交聯(lián)羧甲 基淀粉鈉制粒。e、最后加入占粉碎后藥體0. 5%的潤滑劑滑石粉和的助流劑微粉硅膠混勻壓 片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。實施例4a、取質(zhì)量比為1 0. 25的分散載體(質(zhì)量比為1 0. 5羥丙纖維素和聚丙烯酸 樹脂IV的混合物)和伊曲康唑溶解于有機溶劑(質(zhì)量比為20 1 二氯甲烷與乙醇)中， 有機溶劑質(zhì)量與分散載體、伊曲康唑總質(zhì)量比為8 1。b、然后60°C減壓回收有機溶劑。C、接著60°C減壓干燥，粉碎過80目篩。d、粉碎后加入占粉碎后藥體20%的填充劑微晶纖維素和10%的崩解劑交聯(lián)羧甲 基淀粉鈉制粒。e、最后加入占粉碎后藥體2%的潤滑劑滑石粉和0. 5%的助流劑微粉硅膠混勻壓 片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。實施例5a、取質(zhì)量比為1 0.5的分散載體(質(zhì)量比為1 2羥丙纖維素和聚丙烯酸樹脂 II的混合物)和伊曲康唑溶解于有機溶劑(質(zhì)量比為15 1三氯甲烷與乙醇)中，有機溶 劑質(zhì)量與分散載體、伊曲康唑總質(zhì)量比為8 1。b、然后60°C減壓回收有機溶劑。C、接著60°C減壓干燥，粉碎過80目篩。d、粉碎后加入占粉碎后藥體30%的填充劑微晶纖維素和15%的崩解劑交聯(lián)羧甲 基淀粉鈉制粒。e、最后加入占粉碎后藥體1. 5%的潤滑劑滑石粉和0. 8%的助流劑微粉硅膠混勻 壓片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。實施例6a、取質(zhì)量比為1 2的分散載體(質(zhì)量比為1 2羥丙纖維素和聚丙烯酸樹脂IV 的混合物)和伊曲康唑溶解于有機溶劑(質(zhì)量比為5 1二氯甲烷與乙醇)中，有機溶劑 質(zhì)量與分散載體、伊曲康唑總質(zhì)量比為9 1。b、然后60°C減壓回收有機溶劑。C、接著60°C減壓干燥，粉碎過80目篩。d、粉碎后加入占粉碎后藥體25%的填充劑微晶纖維素和12%的崩解劑交聯(lián)羧甲 基淀粉鈉制粒。e、最后加入占粉碎后藥體的潤滑劑滑石粉和0. 6%的助流劑微粉硅膠混勻壓 片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。實施例7a、取質(zhì)量比為1 1的分散載體(質(zhì)量比為1 4羥丙纖維素和聚丙烯酸樹脂 III的混合物)和伊曲康唑溶解于有機溶劑(質(zhì)量比為10 1 二氯甲烷與乙醇)中，有機 溶劑質(zhì)量與分散載體、伊曲康唑總質(zhì)量比為10 1。b、然后60°C減壓回收有機溶劑。
C、接著60°C減壓干燥，粉碎過80目篩。d、粉碎后加入占粉碎后藥體35%的填充劑微晶纖維素和18%的崩解劑交聯(lián)羧甲 基淀粉鈉制粒。e、最后加入占粉碎后藥體1. 2%的潤滑劑滑石粉和1 %的助流劑微粉硅膠混勻壓 片后包薄膜衣得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。對于具體的分散載體、有機溶劑以及添加的填充劑、崩解劑、潤滑劑也可以選擇其 中的幾種同時使用，為了節(jié)省篇幅，在此不再多述。體外溶出度測定將以上述實施例2制得的伊曲康唑片，以鹽酸溶液為溶出介質(zhì)， 在轉(zhuǎn)速IOOrpm下，分別地規(guī)定時間點取樣測定其累積溶出量，并以進口的西安楊森公司的 伊曲康唑膠囊(商品名斯皮仁諾)和國產(chǎn)的伊曲康唑膠囊一起進行比較，結(jié)果如下表所 示
權(quán)利要求
1.一種含有伊曲康唑的口服固體制劑，包括伊曲康唑，纖維素類和丙烯酸樹脂類的混 合物，還包括填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑；所述纖維素類和丙烯酸樹脂類的質(zhì)量比為 1 0.1 10，所述纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物與伊曲康唑的質(zhì)量比為1 0. 1 8，所述填充劑占口服固體制劑質(zhì)量10 % 80 %，崩解劑占口服固體制劑質(zhì)量5 % 40 %， 潤滑劑占口服固體制劑質(zhì)量0. 2 % 5 %，助流劑占口服固體制劑質(zhì)量0. 1 % 3 %。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固體制劑，其特征在于所述含有伊曲 康唑的藥物制劑為片劑，外層包薄膜衣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固體制劑，其特征在于所述纖維素 類和丙烯酸樹脂類的混合物與伊曲康唑的優(yōu)選質(zhì)量比為1 0.25 4，最佳質(zhì)量比為 1 0. 5 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固體制劑，其特征在于所述纖維素類 為羥丙纖維素和/或羥丙甲纖維素，丙烯酸樹脂類為聚丙烯酸樹脂II、III、IV中的一種或 幾種，纖維素類和丙烯酸樹脂類的優(yōu)選質(zhì)量比為1 0.5 5，最佳質(zhì)量比為1 2 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固體制劑，其特征在于所述填充劑為 微晶纖維素和/或淀粉，崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種 或幾種，潤滑劑為滑石粉和/或硬脂酸鎂，助流劑為微粉硅膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的含有伊曲康唑的口服固體制劑，其特征在于所述填充 劑占口服固體制劑的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為20% 40%;崩解劑占口服固體制劑的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選 為10% 20%；潤滑劑占口服固體制劑的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為0.5% 2%;助流劑占口服固體 制劑的質(zhì)量分數(shù)優(yōu)選為0. 5% 1%。
7.—種權(quán)利要求1所述的含有伊曲康唑的口服固體制劑的制備方法，包括以下步驟a、先將纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物和伊曲康唑溶解于有機溶劑中；b、然后減壓回收有機溶劑；C、接著減壓干燥，粉碎；d、粉碎后加入填充劑和崩解劑；e、最后加入潤滑劑和助流劑混勻經(jīng)成形得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有伊曲康唑的口服固體制劑的制備方法，其特征在于所 述有機溶劑為二氯甲烷和/或三氯甲烷與乙醇組成，二氯甲烷和/或三氯甲烷與乙醇的質(zhì) 量比為20 40 1，優(yōu)選質(zhì)量比為10 20 1，最佳質(zhì)量比為5 15 1 ；有機溶劑質(zhì) 量與纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物，伊曲康唑總質(zhì)量比為8 10 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有伊曲康唑的口服固體制劑的制備方法，其特征在于所 述加入填充劑和崩解劑后經(jīng)過制粒過程。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有伊曲康唑的口服固體制劑的制備方法，其特征在于所 述步驟b中減壓溫度為60°C ；所述步驟c中減壓干燥溫度為60°C，粉碎后過80目篩。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有伊曲康唑的口服固體制劑及其制備方法。含有伊曲康唑的口服固體制劑，包括伊曲康唑，纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物，還包括填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑。含有伊曲康唑的口服固體制劑的制備方法包括步驟先將纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物和伊曲康唑溶解于有機溶劑中；然后減壓回收有機溶劑；接著減壓干燥，粉碎；粉碎后加入填充劑和崩解劑；最后加入潤滑劑和助流劑混勻經(jīng)成形得到含有伊曲康唑的口服固體制劑。按照本發(fā)明的處理方法，該含有伊曲康唑的口服固體制劑水溶性被明顯提高，其生物利用度也被提高。本發(fā)明制劑外觀良好，質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/28GK102068416SQ20101061261
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月30日
發(fā)明者傅行弟, 凌林, 張虹, 黃守正 申請人:安徽先求藥業(yè)有限公司