專利名稱：石杉堿甲眼用微乳制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種石杉堿甲新型制劑，具體涉及用于青光眼治療的石杉堿甲眼用微乳新型制劑，本制劑中的微乳載體、離子對試劑和增粘劑能夠提高藥物眼部生物利用度、降低副作用和延長藥物的作用時間。另外本發(fā)明還涉及石杉堿甲眼用微乳制劑的組成及其制備方法。
背景技術(shù)：
石杉堿甲是提取自中藥千層塔的一種新型石杉生物堿?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明石杉堿甲能與乙酰膽堿酯酶(AChE)結(jié)合為復(fù)合物而顯著抑制AChE，此外還表現(xiàn)出廣泛的神經(jīng)保護(hù)以及對抗氧化應(yīng)激、改善腦缺血損傷和修復(fù)記憶損害等作用。目前，石杉堿甲主要用于阿爾茲海默病的治療，是一種高效、高選擇性和可逆的AChE抑制劑，其抗AChE的強度和持久性優(yōu)于他可林、加蘭他敏、多奈哌齊和卡巴拉汀等。自石杉堿甲原料藥獲得批準(zhǔn)上市以來，其片劑、膠囊和注射液也相繼上市。目前， 關(guān)于石杉堿甲的新型制劑專利，主要涉及口崩片、緩釋片、滴丸、緩釋微丸、緩釋納米粒、滲透泵片、脂質(zhì)體、膠囊、注射微球、植入劑和注射液等的研究及制備方法，目前國內(nèi)外還未見有石杉堿甲用于青光眼治療以及相關(guān)制劑的研究報道。青光眼是一種多元性的視神經(jīng)病變，臨床癥狀包括眼壓升高、進(jìn)行性的視神經(jīng)乳頭變化以及視野損害等，隨著時間的延長可能會出現(xiàn)視力缺損甚至失明。最常見的青光眼屬原發(fā)性青光眼，一般可分為兩類開角型青光眼和閉角型青光眼。其中，閉角型青光眼與眼球的結(jié)構(gòu)有關(guān)，虹膜堵塞了部分小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)從而增加了房水外排的阻力。目前治療閉角型青光眼的藥物較少，主要是以毛果蕓香堿為代表。毛果蕓香堿為擬膽堿能類藥物，可直接刺激毒蕈堿受體而引起虹膜括約肌和睫狀肌的收縮，打開前房角，促進(jìn)房水經(jīng)小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)外排，而產(chǎn)生降壓作用。然而，此類藥物副作用較大，容易產(chǎn)生因急性縮瞳引起的一系列副反應(yīng)如頭痛、頭暈、眼眶痛、調(diào)節(jié)性近視等；此外其單次給藥藥效維持時間短，約3 4h，需要頻繁給藥。上述缺陷使其臨床應(yīng)用越來越少。本發(fā)明提出的石杉堿甲眼用微乳主要用于閉角型青光眼的治療。石杉堿甲是通過與AChE結(jié)合來抑制乙酰膽堿酯酶的活性，減少乙酰膽堿的降解，眼組織中富集的乙酰膽堿直接刺激虹膜和睫狀體中毒蕈堿受體而導(dǎo)致虹膜和睫狀肌的收縮，打開前房角，促進(jìn)房水經(jīng)小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)外排，而產(chǎn)生降眼壓作用。本制劑具有副作用小，藥效維持時間長，給藥次數(shù)少，患者順應(yīng)性良好等優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于青光眼治療的石杉堿甲新型眼用制劑，本發(fā)明的另一目的是提供所述眼用制劑的制備方法。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種石杉堿甲眼用微乳制劑，基于IOOOmL眼用微乳制劑，所述制劑包含以下組分
石杉堿甲50 乂 500mg
油5 IOOg
乳化劑1 50g
離子對試劑1 IOg
抗氧化劑5 20g
金屬螯合劑0. 1 1. 2g
抑菌劑0. 05 0. 5g
滲透壓調(diào)節(jié)劑適量
增稠劑1 15g
PH調(diào)節(jié)劑適量
純化水力口至 IOOOmL
在上述制劑中，所述油優(yōu)選為蓖麻油、大豆油和辛酸癸酸甘油酯(MCT)中的一種或多種；所述乳化劑選擇適合應(yīng)用于眼部的安全無刺激性的表面活性劑，優(yōu)選為卵磷脂 (如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂等)、聚山梨酯(如TweeneO、TweenSO等)、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種；所述離子對試劑優(yōu)選為山梨酸和/或山梨酸鉀；所述抗氧化劑優(yōu)選為維生素E、維生素A、維生素C和胡蘿卜素中的一種或多種；所述金屬螯合劑優(yōu)選為EDTA、EDTA-2Na、EDTA-Ca和EDTA-2K中的一種或多種；所述抑菌劑優(yōu)選為苯扎氯胺、苯扎溴胺、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和三氯叔丁醇中的一種或多種；所述 PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為NaOH、HC1、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、硼酸、硼酸鈉、醋酸和醋酸鈉中的一種或多種。在上述制劑中，所述增稠劑為具有pH值或離子敏感特性的高分子材料，其選自卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉、瓜兒膠、果膠質(zhì)、玻璃酸鈉、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素 (MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)等中的一種或多種；并優(yōu)選為卡波姆、結(jié)冷膠和海藻酸鈉中的一種或多種。其中，卡波姆的型號為934、971、974、980或981 ；結(jié)冷膠的分子量為IO5 107， 其甲基化程度< 30% ；海藻酸鈉的分子量為IXlO6 2. 4X IO6;瓜兒膠的分子量約為 220，000 ；HPMC的分子量為86，000 ；MC的分子量為20，000 380，000 ；PVP的分子量為 5，000 70，000。每IOOOmL石杉堿甲微乳制劑中，所述增稠劑的用量為1 15g。增稠劑用量在該范圍內(nèi)的制劑，其粘度較低(2. 0 50. Ocp)，流動性好，可以方便地滴入眼內(nèi)。在上述制劑中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一種或多種。滲透壓調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明制劑中的含量適量，只要能夠使該制劑的滲透壓保持在 0. 280 0. 3200smol/Kg(冰點滲透壓法)的范圍內(nèi)即可。本發(fā)明還提供了石杉堿甲眼用微乳的制備方法，該方法包括以下步驟將溶有石杉堿甲和抗氧化劑的油作為油相；向乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、離子對試劑、金屬螯合劑和抑菌劑中加入適量的純化水，制成水相；將油相加入水相，剪切乳化得到初乳，冷卻至室溫后用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7. 0 8. 0左右，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)得到乳液。循環(huán)水浴冷卻乳液經(jīng)0. 8 μ m的微孔濾膜過濾后，用增稠劑水溶液調(diào)節(jié)粘度，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至 6. 5 8，用純化水補至足量，即得。其中，高壓均質(zhì)機的壓力為1000巴以上。
本發(fā)明的石杉堿甲眼用微乳為低粘度流體，給藥方便，滴入眼內(nèi)后藥物緩慢從微乳體系中釋放并與離子對試劑形成離子對復(fù)合物，促進(jìn)藥物的跨角膜吸收。有益效果1、本發(fā)明的石杉堿甲眼用微乳制劑具有舒適度高，無刺激性等特點，石杉堿甲眼用微乳采用安全、舒適度高、鋪展性好的蓖麻油、大豆油或三辛酸癸酸甘油酯等為油相；采用安全、無刺激性的非離子表面活性劑聚山梨酯、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油為乳化劑；通過乳化技術(shù)將藥物包裹在油相中制備得到石杉堿甲眼用微乳制劑，使該藥物適合應(yīng)用到眼部敏感部位。2、本發(fā)明的石杉堿甲眼用微乳制劑提高了藥物的眼部生物利用度。石杉堿甲為生物堿類藥物，而眼表淚液的PH值為7.0 7. 5，局部給藥后，石杉堿甲會以離子狀態(tài)存在，難以透過親脂性的角膜上皮層，大部分藥物會因淚液的沖洗、眼球的轉(zhuǎn)動及眨眼等被清除，眼部生物利用度低。本制劑采用了離子對試劑，局部給藥后藥物與離子對試劑形成離子對復(fù)合物，從而改善其脂/水分配系數(shù)，使其更容易透過角膜上皮層，進(jìn)而進(jìn)入到房水虹膜等組織，從而提高眼部生物利用度。此外，微乳制劑本身由于制劑中表面活性劑及納米尺度效應(yīng)的作用，能夠提高藥物的眼部生物利用度。在上述離子對試劑及微乳載體的雙重作用下，實現(xiàn)提高眼部生物利用度的目的。3、本發(fā)明的石杉堿甲眼用微乳制劑能夠有效降低副作用。采用的微乳載體將藥物包裹在油相中，經(jīng)給藥后，藥物從乳滴中緩慢釋放，進(jìn)入角膜組織并形成貯庫，逐步釋放藥物進(jìn)入虹膜等組織發(fā)揮藥效。該制劑能夠避免由于普通溶液劑濃度過高大量藥物到達(dá)虹膜等組織發(fā)揮急性縮瞳而產(chǎn)生的頭痛、頭暈、眼眶痛、調(diào)節(jié)性近視等副作用。上述作用從藥效學(xué)結(jié)果來看，體現(xiàn)為制劑的Tmax顯著增大。4、本發(fā)明的石杉堿甲眼用微乳制劑能夠減緩藥物清除，延長作用時間。增稠劑的使用提高了制劑粘度，減緩了制劑給藥后經(jīng)淚液沖刷、眨眼等作用的清除，從而延長了乳滴在眼表的滯留時間，進(jìn)一步釋放藥物，持續(xù)發(fā)揮作用。該作用從藥效學(xué)結(jié)果來看，其維持有效縮瞳率的時間顯著延長。


圖1為實施例1、對比實施例1和對比實施例3的縮瞳率-時間藥效曲線圖；圖2為對比實施例2和實施例1的縮瞳率-時間藥效曲線圖。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。乳滴平均粒徑用動態(tài)光散射原理的粒度測定儀(Nic0mp388AetaPALS，美國PSS 公司)測定，凝膠粘度采用旋轉(zhuǎn)粘度計(Brookfield DV-111)測定，1 lOOrpm。實施例1按照下面表1中給出的實施例1的組成，將50mg石杉堿甲(購自浙江萬邦藥業(yè)有限公司)和5. 2g維生素E溶解于50g蓖麻油中，在70°C下研磨至澄清制成油相；向40g吐溫80、22g甘油、0. 05g苯扎氯胺、Ig山梨酸、0. 3gEDTA中加入780mL純化水，在70°C下攪拌均勻，制成水相；將油相加入水相，使用高剪切乳勻機(T25kiSiC IKA) SOOOrpm剪切乳化20min得到初乳，然后用高壓均質(zhì)機(Panda2000, GEA Niro Soavi，意大利)(1200巴壓力下)均質(zhì)6遍，得到濃縮乳液，冷卻后用0. 8 μ m的微孔濾膜過濾。將Ig卡波姆974溶解于IOOmL純化水中，攪拌使其完全溶解；將其加入循環(huán)水浴冷卻后的濃縮乳液中，攪拌均勻，用適量IM氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7. 5左右，用純化水補至足量，灌裝，即得。采用與實施例1相同的制備方法，按照表1中給出的組成和工藝參數(shù)，制得實施例 2 7眼用微乳制劑。表1實施例1 7石杉堿甲眼用微乳制劑的組成和工藝參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種石杉堿甲眼用微乳制劑，基于IOOOmL眼用微乳制劑，所述制劑包含以下組分 石杉堿甲50 500mg油5 IOOg乳化劑1 50g離子對試劑 1 IOg 抗氧化劑5 20g金屬螯合劑 0. 1 1. 2g 抑菌劑0. 05 0. 5g滲透壓調(diào)節(jié)劑 適量 增稠劑1 15gPH調(diào)節(jié)劑適量純化水加至1 OOOmL。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述油為蓖麻油、大豆油和三 辛酸癸酸甘油酯中的ー種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述乳化劑為聚山梨酷、卵磷 月旨、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的ー種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述離子對試劑為山梨酸、山 梨酸鉀中的ー種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述抗氧化劑為維生素E、維 生素A、維生素C和胡蘿卜素中的ー種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述金屬螯合劑為EDTA、 EDTA-2Na、EDTA-Ca 和 EDTA-I 中的ー種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述抑菌劑為苯扎氯胺、苯扎 溴胺、尼泊金甲酷、尼泊金乙酷、尼泊金丙酯和三氯叔丁醇中的ー種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、葡 萄糖、甘露糖醇和丙ニ醇中的ー種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述增稠劑為具有PH值或離 子敏感特性的高分子材料，其選自卡波姆、結(jié)冷膠、海藻酸鈉、瓜兒膠、果膠質(zhì)、玻璃酸鈉、羥 丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)中的ー種 或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述增稠劑為卡波姆、結(jié)冷 膠和海藻酸鈉中的ー種或多種。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述卡波姆的型號為934、 971、974、980或981 ；所述結(jié)冷膠的分子量為IO5 107，其甲基化程度< 30% ；所述海藻酸 鈉的分子量為1 X IO6 2. 4X IO6 ；所述瓜兒膠的分子量為220，000 ；所述羥丙甲纖維素的 分子量為86，000 ；所述甲基纖維素的分子量為20，000 380，000 ；所述聚乙烯吡咯烷酮的 分子量為5，000 70，000。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳制劑，其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為NaOH、HCl、 三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、硼酸、硼酸鈉、醋酸和醋酸鈉中的ー種或多種。
13.權(quán)利要求1所述的石杉堿甲眼用微乳的制備方法，該方法包括以下步驟將溶有石杉堿甲和抗氧化劑的油作為油相；向乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、離子對試劑、金屬螯合劑和抑菌劑中加入適量的純化水，制成水相；將油相加入水相，乳化得到初乳，冷卻至室溫后用 PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7. 0 8. 0，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機均質(zhì)得到乳液；循環(huán)水浴冷卻乳液經(jīng) 0. 8 μ m的微孔濾膜過濾后，用增稠劑水溶液調(diào)節(jié)粘度，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至6. 5 8， 用純化水補至足量，即得；其中，高壓均質(zhì)機的壓力為1000巴以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種石杉堿甲眼用微乳制劑及其制備方法。該石杉堿甲眼用微乳制劑由石杉堿甲、油、乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、離子對試劑、增稠劑、抗氧化劑、金屬螯合劑、抑菌劑、pH調(diào)節(jié)劑、純化水制備而成。本發(fā)明提供的制劑的特點在于采用了離子對試劑，并用微乳作為藥物載體，在上述雙重作用下提高了藥物的眼部生物利用度；采用微乳包裹藥物，使藥物緩慢釋放，有效避免了急劇縮瞳引起的副作用；增稠劑的使用減緩了藥物清除，延長作用時間，從而減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。本發(fā)明采用安全、舒適度高的油和乳化劑制備眼用微乳制劑，適合應(yīng)用到眼部敏感部位。
文檔編號A61K9/107GK102370617SQ201010253349
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月13日
發(fā)明者何偉, 危軍, 唐希燦, 張馨欣, 甘勇, 甘莉, 章海燕 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所