專利名稱：吡啶酮酰胺類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的吡啶酮酰胺類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組 合物以及其作為治療劑特別是作為C-Met蛋白激酶抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
信號(hào)傳導(dǎo)作為細(xì)胞的一種基礎(chǔ)調(diào)節(jié)機(jī)制將胞外的各種信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，使細(xì) 胞做出應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)諸如增殖、分化、凋亡等過(guò)程。蛋白激酶O3Ks)在這一過(guò)程中有著重要 作用。PKs可分為酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸/蘇氨酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白質(zhì) 上的酪氨酸殘基磷酸化，STKs可磷酸化絲氨酸、蘇氨酸殘基。酪氨酸激酶又可分為受體型 (receptor tyrosine kinase, RTKs)禾口非受體型(non-receptortyrosine kinase)。RTKs家族又可劃分為許多亞族，主要包括(I)ErbB(Her)家族，包括EGFR (Her-I)， Her-2, Her-3, Her-4 ； (2)胰島素受體家族，包括胰島素受體頂、胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體 (IGFlR)等；(3) III型家族，包括血小板衍生生長(zhǎng)因子受體PDGFR，干細(xì)胞因子SCFR(c-Kit) 等。此外，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體Ofepatocytegrowth factor rec印tor ；以下簡(jiǎn)稱“HGFR”， 又稱“c-Met”)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR等也屬于RTKs家族。它們作為信號(hào)傳遞者 在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化凋零方面均起著關(guān)鍵作用。(Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992，9，383)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子Ofepatocyte growth fator 以下，簡(jiǎn)稱“HGF”)，亦稱離散因子 (Scatter factor, SF)，是誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂、組織生命活動(dòng)的多效生長(zhǎng)因子，能增強(qiáng)轉(zhuǎn)移 和癌的生長(zhǎng)，而且，HGF還能由各種的信號(hào)通路通過(guò)刺激細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和浸潤(rùn)來(lái)促進(jìn)轉(zhuǎn)移。 為了產(chǎn)生這些細(xì)胞效應(yīng)，它必須通過(guò)結(jié)合它的受體，才能發(fā)生作用，參見(jiàn)Maggiora等人， J.Cell. Physiol.，173 :183-186,1997。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體Ofepatocyte growth factor rec印tor ；以下簡(jiǎn)稱 “HGFR，，， 又稱“c-Met”)是一種受體型酪氨酸激酶，糖基化的成熟受體的分子量為190kD，是一個(gè)由 50kD的胞外α亞單位與145kD的跨膜β亞單位借二硫鍵相連的異二聚體(MPark等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA,84 :6379-6383,1987)。已有報(bào)道指出在胰腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸 癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、卵巢癌、食道癌等各種腫瘤中，c-Met均有過(guò)量表達(dá) 的情況(參見(jiàn) Christine Τ. Τ.等人，OncologyR印orts，5 1013-1024，1998)，它在多種腫瘤 中高度表達(dá)。一般認(rèn)為，上述腫瘤細(xì)胞中，高表達(dá)的c-Met和惡性腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)(包括異 常增殖、浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移功能亢進(jìn))。在HGF的介導(dǎo)下，c-Met細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的酪氨酸殘基自身磷 酸化，激活調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。另外，有報(bào)道指出c-Met在血管內(nèi)皮細(xì)胞中也被表達(dá)，c-Met通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮 細(xì)胞的增殖及遷移，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤血管生成過(guò)程的調(diào)節(jié)(Advance in Cancer Research, 67 257-279，1995)。因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作為抗腫瘤劑、血管生成抑制 劑或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制劑。
RTKs的另一個(gè)重要成員是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)。VEGFR與血管生成過(guò) 程直接相關(guān)，它能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)毛細(xì)血管生成，形成超滲透不成熟的 血管網(wǎng)絡(luò)，為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)。除了促血管生成活性，VEGFR及VEGF可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)直 接通過(guò)pro-survival機(jī)制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)VEGFR在各種惡性實(shí)體腫瘤中，如 肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有大量表達(dá)，因此通過(guò)抑制VEGFR活性而實(shí)現(xiàn) 抑制腫瘤生長(zhǎng)對(duì)于腫瘤治療有很大的應(yīng)用價(jià)值。已有文獻(xiàn)報(bào)道，靶向HGF或Met的生物試劑，如核酶、抗體和反義RNA等能抑制 腫瘤生成(參見(jiàn) Mabile 等人，Gene Therapy，11 :325_35，2004 和 Genentech U. S. Pat. No. 6，214，344，2001)。HGF拮抗肽NK4通過(guò)阻斷HGF-HGFR相互作用，抑制癌細(xì)胞的浸潤(rùn)， 阻礙腫瘤血管生成(British Journal of Cancer, 84 :864-873, 2001 和 Cancer Sci. ,94 321-327,2003)，但多肽類物質(zhì)因分子量大，生物利用度差等方面的原因，開發(fā)成藥的難度 較大，迫切需要開發(fā)新一類活性高，毒性低的小分子c-Met抑制劑。到目前為止，已公開報(bào) 道一系列專利作為小分子c-Met抑制劑的用途，其中包括大體積疏水基團(tuán)取代衍生物(參 見(jiàn)專利 W02006116713 和 W02005117867 等)?，F(xiàn)階段仍無(wú)小分子C-Met蛋白激酶抑制劑上市使用，本發(fā)明的目的就是提供一種 具有c-Met抑制活性并且可以用于癌癥或類似疾病的治療或緩解性的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的新穎 的類衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn) 物和代謝前體或前藥，
權(quán)利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物或可藥用的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，包括通式(II)所示的化合物或其可 藥用的鹽，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或可藥用的鹽，其中R1選自芳基，其中所述芳基任 選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-C(O)OR9、-OC(O)R9, -O(CH2) mC(0)0R9、-OC(O) NRiciR11、-S (O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 或-NRiciR11 的取代基所取 代；m，η, R9 R11的定義如權(quán)利要求1中所述。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或可藥用的鹽，其中R7選自烷基，R8選自雙環(huán)辛烷 基或氮雜雙環(huán)辛烷基，其中所述的雙環(huán)辛烷基或氮雜雙環(huán)辛烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè) 烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O) NRiqR11、-S (O)nR9、-OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 或-NRiqR11 的取代基所取代；m，η, R9 R11的定義如權(quán)利要求1中所述。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或可藥用的鹽，其中R7和R8與其相連的氮原子一起 形成雙環(huán)辛烷或氮雜雙環(huán)辛烷，其中所述的雙環(huán)辛烷基或氮雜雙環(huán)辛烷基任選進(jìn)一步被 一個(gè)或多個(gè)烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、羰基、-C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O) OR9、-OC (0) NRiqR11、-S (0)nR9、-OSO2R9, -SO2NRiqR1^-NHC(O)R9 或-NRiqR11 的取代基所取代；m，η, R9 R11的定義如權(quán)利要求1中所述。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中該化合物選自
7. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1 3任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方 法包括
8. —種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1 3中任何 一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，或其可藥用的載體或賦形劑。
9.一種調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法，其中包括將所述的蛋白激酶與權(quán)利要求1 3 中任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物相接觸，所 述蛋白激酶選自C-met和VEGFR受體酪氨酸激酶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 3任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，根據(jù)權(quán)利要求8所述 的藥物組合物在制備治療與蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病的藥物中的用途，其中所述蛋白激酶選 自C-Met和VEGFR受體酪氨酸激酶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 3任何一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽，根據(jù)權(quán)利要求8所述 的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的用途，其中所述癌癥是肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或 胃癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡啶酮酰胺類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的吡啶酮酰胺類衍生物或其可藥用的鹽，以及它們作為治療劑特別是作為c-Met蛋白激酶抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說(shuō)明書中的定義相同。
文檔編號(hào)A61K31/455GK102140093SQ20101017527
公開日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月3日
發(fā)明者別平彥, 奚倬勛, 楊式波, 鄧炳初, 錢廣桃 申請(qǐng)人:上海源力生物技術(shù)有限公司