專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含體外培育牛黃的治療小兒咳嗽的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含體外培育牛黃的治療小兒咳嗽的制劑和制備方法，屬于藥物制造的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
兒童普通感冒及流行性感冒是最常見(jiàn)的兒童疾病，常會(huì)引起頭痛身燒、咳嗽痰盛、 氣促作喘、咽喉腫痛、煩躁不安等等癥狀。在中醫(yī)病證分類(lèi)上屬表寒里熱證，起病往往先有上呼吸道感染癥狀，咳嗽開(kāi)始不重，呈刺激性，痰少，1 2日后咳嗽加劇，痰由粘性轉(zhuǎn)為粘液膿性，較重的病例往往在晨起、 晚睡、體位改變、吸入冷空氣或體力活動(dòng)后，有陣發(fā)性咳嗽，有時(shí)甚至終日咳嗽，可有哮鳴音和氣急，或有粗的干性羅音，或肺底部聽(tīng)到濕性羅音。治法上宜清熱解表、止嗽化痰。有一種由人工牛黃、紫蘇葉、桑葉、前胡、浙貝母、麻黃、桔梗、天南星(制)、陳皮、苦杏仁(炒)、黃芩、青黛、天花粉、枳殼(麩炒)、山楂(炒)、 甘草制成的制劑(通用名寶咳寧顆粒)為廣大醫(yī)生和患者家長(zhǎng)所選用，但該產(chǎn)品存在兩個(gè)問(wèn)題沒(méi)有很好解決，質(zhì)量不穩(wěn)定并導(dǎo)致該產(chǎn)品副反應(yīng)時(shí)常發(fā)生。原因一處方中使用人工牛黃，由于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有對(duì)有害成份游離膽紅素進(jìn)行含量限定，不良反應(yīng)報(bào)道很多；原因二 處方中人工牛黃的量遠(yuǎn)小于其他藥物和輔料的量(按重量份計(jì)，人工牛黃其他藥物及輔料=1 300)，原有混合方法常出現(xiàn)均勻度不能很好解決。原有混合方法是取藥材提取清膏，加入適量的蔗糖和糊精，與入工牛黃細(xì)粉直接混合，制成顆粒。下面對(duì)這兩種原因進(jìn)行詳細(xì)介紹和說(shuō)明一、目前患兒服用的寶咳寧顆粒含有人工牛黃，人工牛黃的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有對(duì)游離膽紅素的含量進(jìn)行限定，其中的游離膽紅素含量較天然牛黃、體外培育牛黃的含量高的多(中國(guó)藥典對(duì)天然牛黃和體外培育牛黃中的游離膽紅素的中含量有嚴(yán)格的限制)，游離膽紅素超過(guò)一定濃度時(shí)它可以通過(guò)血腦屏障影響神經(jīng)系統(tǒng)，血液中游離膽紅素含量太高容易引起黃疸，對(duì)于年齡小于3歲的小孩服用現(xiàn)在的含人工牛黃的寶咳寧顆粒，常有小孩出現(xiàn)嘔吐、厭食、黃疸的不良反應(yīng)，尤其采用原有混合方法制備的寶咳寧顆粒造成人工牛黃在藥物中分散不均勻時(shí)更甚。本發(fā)明使用的體外培育牛黃，是獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)注冊(cè)的原料藥，擁有完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。體外培育牛黃是模擬牛體內(nèi)膽結(jié)石形成的生化過(guò)程，在體外牛膽汁內(nèi)研制出的牛膽結(jié)石，其性狀、外觀結(jié)構(gòu)、微觀結(jié)構(gòu)、成份、含量均與優(yōu)質(zhì)天然牛黃一致， 質(zhì)量穩(wěn)定、可控，不含豬去氧膽酸，能進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，正好彌補(bǔ)了天然牛黃之不足。體外培育牛黃的成石過(guò)程是生物化學(xué)過(guò)程，是各種有效成分、有效基團(tuán)自然組合的過(guò)程。1997年， 體外培育牛黃獲得了國(guó)家中藥一類(lèi)新藥證書(shū)，2002年，該項(xiàng)研究成果獲得國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)。經(jīng)國(guó)家藥典委員會(huì)組織的專(zhuān)家多次論證體外培育牛黃的形狀、結(jié)構(gòu)、成分、含量均與天然牛黃相似，藥效學(xué)、毒理學(xué)研究結(jié)果證明安全，臨床療效與天然牛黃一致，且對(duì)于某些病種的療效高于天然牛黃，是天然牛黃的理想替代品。體外培育牛黃的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已被《中國(guó)藥典》2005年版收載。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局先后在武漢、北京等地召開(kāi)專(zhuān)家論證會(huì)，對(duì)體外培育牛黃與培植牛黃是否可替代天然牛黃進(jìn)行了一次又一次研討。對(duì)體外培育牛黃的膽紅素含量等多種成的檢測(cè)顯示，體外培育牛黃完全可以替代天然牛黃，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)專(zhuān)家的結(jié)論，決定把安宮牛黃丸等41種急重癥用藥可用體外培育牛黃、培植牛黃替代。 以解決牛黃原料不足這一問(wèn)題。體外培育牛黃的培育成功，必將使更多的老百姓能受益于牛黃的藥用功效。2004年1月31日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出《關(guān)于牛黃及其代用品使用問(wèn)題的通知》對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含牛黃的臨床急重病癥用藥品種和國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的含牛黃的新藥，可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃替代牛黃等量投料使用，但不得以人工牛黃替代；其他含牛黃的品種可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃或人工牛黃替代牛黃等量投料使用。該文件的對(duì)人工牛黃的使用范圍進(jìn)行了限定，對(duì)體外培育牛黃能夠與天然牛黃等同使用，也是對(duì)體外培育牛黃的質(zhì)量、藥效、臨床療效的肯定。本發(fā)明使用體外培育牛黃代替寶咳寧顆粒中的人工牛黃，是有科學(xué)依據(jù)和政策支持的。就有效成份而言，在現(xiàn)行的法定標(biāo)準(zhǔn)中，人工牛黃含有的膽紅素(有效成份)不得少于0. 63%，而體外培育牛黃與天然牛黃含有的膽紅素的不得少于35. 0%，根據(jù)現(xiàn)有的資料表明，體外培育牛黃和天然牛黃的有效成分是復(fù)合膽紅素鈣、膽酸等有效成分，而人工牛黃中復(fù)合膽紅素鈣的含量非常低，主要由游離膽紅素組成，臨床療效與天然牛黃和體外培育牛黃比較相差太遠(yuǎn)。二、現(xiàn)有的寶咳寧顆粒是由人工牛黃和其余15味植物藥材制成的，由于人工牛黃的使用量與其他藥物及輔料使用量差別大，原有的混合方法(即取藥材提取清膏，加入適量的蔗糖和糊精，與入工牛黃細(xì)粉直接混合，制成顆粒)無(wú)法保證人工牛黃在藥物中分散的均勻度；體外培育牛黃屬于貴細(xì)藥材，用其替代人工牛黃入藥，若繼續(xù)按照原有混合方法制備顆粒，則造成貴細(xì)藥材分散不均勻直接影響藥物療效。本發(fā)明使用的改進(jìn)混合方法和工藝技術(shù)方案能夠很好解決這個(gè)問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是提供了一種含體外培育牛黃的治療小兒咳嗽的制劑和制備方法。本發(fā)明提供的配方和制劑，經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證對(duì)小兒外感風(fēng)寒、內(nèi)熱停食引起的頭痛身燒、咳嗽痰盛、氣促作喘、咽喉腫痛、煩躁不安，具有清熱解表、止嗽化痰的良好功效，能顯著改善患兒的上述癥狀和體征。本發(fā)明提供的制劑中的體外培育牛黃粉碎混合方法能有效地保證體外培育牛黃在藥物中分散的均勻性。一種含體外培育牛黃的治療小兒咳嗽的制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，是由體外培育牛黃2 4份、紫蘇葉20 40份、桑葉20 40份、前胡40 80份、浙貝母 20 40份、麻黃20 40份、桔梗20 40份、天南星(制)40 80份、陳皮20 40份、 苦杏仁(炒)40 80份、黃芩40 80份、青黛14 28份、天花粉40 80份、枳殼(麩炒)40 80份、山楂(炒)30 60份、甘草10 20份加適量的蔗糖和糊精制成。
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按照重量組份計(jì)算，選用上述原料的具體數(shù)值比例是體外培育牛黃3份、紫蘇葉 30份、桑葉30份、前胡60份、浙貝母30份、麻黃30份、桔梗30份、天南星(制)60份、陳皮30份、苦杏仁(炒)60份、黃芩60份、青黛21份、天花粉60份、枳殼(麩炒)60份、山楂 (炒)45份、甘草15份加適量的蔗糖和糊精制成。本發(fā)明的技術(shù)方案是第一步先取體外培育牛黃粉碎成極細(xì)粉，過(guò)150目篩，備用；第二步紫蘇葉、陳皮提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；桑葉、前胡、浙貝母、麻黃、桔梗、天南星(制)、苦杏仁(炒)、黃芩、青黛、天花粉、枳殼(麩炒)、山楂(炒)、 甘草等十三味加水煎煮二次，第一次2. 5小時(shí)，第二次1. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述水溶液合并、濃縮成相對(duì)密度為1. 32 1. 35(50°C )的清膏。并按清膏、蔗糖與糊精的重量比為1 3 2稱(chēng)取蔗糖、糊精備用。第三步取第一步獲得的極細(xì)粉用等量遞增的方法加入到糊精中，研勻，過(guò)120目篩，備用；第四步取蔗糖粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，與第三步獲得的混合藥粉按照等量遞增的方法進(jìn)行混合，過(guò)100目篩。第五步取清膏，加入到第四步獲得的混合藥粉中，攪拌混合30分鐘，擠壓過(guò)篩制成濕顆粒；第六步將制得的濕顆粒80°C烘干(含水量少于5% )，用10目篩和80目篩除去不能通過(guò)10目篩的粗粒和能通過(guò)80目篩的細(xì)粉，即得到成品顆粒；第七步將第二步獲得的紫蘇葉和陳皮的揮發(fā)油噴入到干燥顆粒中，混勻，密閉 M小時(shí)后，分裝成袋。本發(fā)明在配方上的創(chuàng)新點(diǎn)是選用體外培育牛黃代替人工牛黃。人工牛黃是在我國(guó)牛黃資源十分稀缺的情況下尋找的替代品，是直接將牛膽汁干燥后調(diào)配而成，由于游離膽紅素含量偏高，復(fù)合膽紅素鈣的含量偏低，臨床報(bào)道副反應(yīng)很多，在很多兒童制劑和治療心腦疾病的藥品中，人工牛黃是不能替代天然牛黃使用的，而體外培育牛黃是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可以按與天然牛黃同等劑量使用的牛黃替代品。本發(fā)明在制備工藝上的創(chuàng)新點(diǎn)是采用改進(jìn)方法進(jìn)行體外培育牛黃的粉碎和混合，將量小的，對(duì)療效貢獻(xiàn)大的體外培育牛黃粉碎成極細(xì)粉，過(guò)150目篩(粒徑= 90 μ m士4. 6 μ m)，并采用等量遞增的混合方法與150目的糊精(粒徑=90 μ m士4. 6 μ m)混合，所得混合物再與100目的蔗糖粉(粒徑=150 μ m士6.6 μ m)按照等量遞增的方法混合， 可完全避免體外培育牛黃分散不均勻的情況發(fā)生。由于原有混合方法為取藥材提取清膏，加入適量的蔗糖和糊精，與入工牛黃細(xì)粉直接混合，制成顆粒。處方中人工牛黃的量遠(yuǎn)小于其他藥物和輔料的量(按重量份計(jì)，人工牛黃其他藥物及輔料 1 300)，所以原有混合方法常出現(xiàn)分散不均勻。而本發(fā)明中改進(jìn)的混合方法可很好地解決這一問(wèn)題。本發(fā)明中體外培育牛黃的粉碎混合方法為1、先取體外培育牛黃粉碎成極細(xì)粉(過(guò)150目篩)；2、體外培育牛黃極細(xì)粉用等量遞增的方法加入到糊精中，研勻，過(guò)120目篩；3、將蔗糖粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，與第2步獲得的混合藥粉按照等量遞增的方法進(jìn)行混合，過(guò)100目篩；4、取其余植物藥材提取所得清膏，加入到第3步獲得的混合藥粉中，攪拌混合30 分鐘，擠壓過(guò)篩制成顆粒。實(shí)驗(yàn)研究1 改進(jìn)粉碎混合方法與原有粉碎混合方法的分散均勻性比較參照《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》2003年版(中國(guó)醫(yī)藥科技出版社)進(jìn)行試驗(yàn)，1.試驗(yàn)安排①粉碎取體外培育牛黃0.2g(膽紅素C33H36N4O6含量為36. 82%)， 2份，一份按改進(jìn)方法粉碎為極細(xì)粉(過(guò)150目篩)，另一份按原有方法研細(xì)(過(guò)80目篩)； ②混合取糊精2份，每份20kg，分別按改進(jìn)方法和原有方法與體外培育牛黃混合后；③取樣規(guī)則最終混合物分上中下三層取樣，每層取樣3個(gè)(取樣點(diǎn)均勻分布)；④分別獨(dú)立進(jìn)行三次試驗(yàn)，記錄各份取樣的膽紅素含量結(jié)果，計(jì)算各次試驗(yàn)的RSD)。2.膽紅素含量測(cè)定2. 1對(duì)照品溶液的制備取膽紅素對(duì)照品約10mg，精密稱(chēng)定，置IOOml棕色量瓶中， 加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻，即得(每Iml中含膽紅素10 μ g)。2. 2標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的制備精密量取對(duì)照品溶液Iml Jml JmUml、5ml，置具塞試管中， 分別加乙醇至9ml，各精密加重氮化溶液(甲液取對(duì)氨基苯磺酸0. lg，加鹽酸1. 5ml與水適量使成IOOml ；乙液取亞硝酸鈉0. 5g，加水使溶解成100ml，置冰箱內(nèi)保存。用時(shí)取甲液 IOml與乙液0. :3ml，混勻)lml，搖勻，于15 20°C暗處放置1小時(shí)，以相應(yīng)的試劑為空白， 照紫外-可見(jiàn)分光光度法(附錄VA)，在533nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，以吸光度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。2. 3測(cè)定法取混合后的藥粉1. Og,精密稱(chēng)定，置錐形瓶中，加三氯甲烷和乙醇 (7 3)的混合溶液60ml、鹽酸1滴，搖勻，置水浴中加熱回流約30分鐘，放冷，移至IOOml 棕色量瓶中。容器用少量混合溶液洗滌，并入同一量瓶中，加上述混合溶液至刻度，搖勻。精密量取上清液10ml，置50ml棕色量瓶中，加乙醇至刻度，搖勻。精密量取:3ml，置具塞試管中，照標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的制備項(xiàng)下的方法，自“加乙醇至9ml”起，依法測(cè)定吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)上讀出供試品溶液中含膽紅素的重量(mg)，計(jì)算，即得。結(jié)果見(jiàn)表1表1膽紅素含量測(cè)定結(jié)果表
權(quán)利要求
1.一種含體外培育牛黃的治療小兒咳嗽的制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，是由體外培育牛黃2 4份、紫蘇葉20 40份、桑葉20 40份、前胡40 80份、浙貝母 20 40份、麻黃20 40份、桔梗20 40份、天南星(制)40 80份、陳皮20 40份、 苦杏仁(炒)40 80份、黃芩40 80份、青黛14 28份、天花粉40 80份、枳殼(麩炒)40 80份、山楂(炒)30 60份、甘草10 20份加適量的蔗糖和糊精制成。
2.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于按照重量組份計(jì)算，是由體外培育牛黃3 份、紫蘇葉30份、桑葉30份、前胡60份、浙貝母30份、麻黃30份、桔梗30份、天南星(制)60 份、陳皮30份、苦杏仁(炒)60份、黃芩60份、青黛21份、天花粉60份、枳殼(麩炒)60份、 山楂(炒)45份、甘草15份加適量的蔗糖和糊精制成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于所述的制劑為顆粒劑。
4.按照權(quán)利要求1 3任一一項(xiàng)所述制劑的制備方法，其特征在于第一步先取體外培育牛黃粉碎成極細(xì)粉，過(guò)150目篩，備用；第二步紫蘇葉、陳皮提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；桑葉、前胡、浙貝母、麻黃、桔梗、天南星(制)、苦杏仁(炒)、黃芩、青黛、天花粉、枳殼(麩炒)、山楂(炒)、甘草等十三味加水煎煮二次，第一次2. 5小時(shí)，第二次1. 5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述水溶液合并、濃縮成相對(duì)密度為1. 32 1. 35(50°C )的清膏。第三步取第一步獲得的極細(xì)粉用等量遞增的方法加入到糊精中，研勻，過(guò)120目篩，第四步取蔗糖粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，與第三步獲得的混合藥粉按照等量遞增的方法進(jìn)行混合，過(guò)100目篩。第五步取清膏，加入到第四步獲得的混合藥粉中，并加入適量90 95%的乙醇做粘合劑，攪拌混合30分鐘，擠壓過(guò)篩制成濕顆粒；第六步將制得的濕顆粒80°C烘干(含水量少于5% )，用10目篩和80目篩除去不能通過(guò)10目篩的粗粒和能通過(guò)80目篩的細(xì)粉，即得到成品顆粒；第七步將第二步獲得的紫蘇葉和陳皮的揮發(fā)油噴入到干燥顆粒中，混勻，密閉M小時(shí)后，分裝成袋。
5.按照權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于按重量份計(jì)，清膏、蔗糖與糊精的重量比為1:3:2。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含體外培育牛黃的治療小兒咳嗽的制劑及其制備方法，其特征在于按照重量組份計(jì)算，是由體外培育牛黃2～4份、紫蘇葉20～40份、桑葉20～40份、前胡40～80份、浙貝母20～40份、麻黃20～40份、桔梗20～40份、天南星(制)40～80份、陳皮20～40份、苦杏仁(炒)40～80份、黃芩40～80份、青黛14～28份、天花粉40～80份、枳殼(麩炒)40～80份、山楂(炒)30～60份、甘草10～20份加適量的蔗糖和糊精制成；本發(fā)明用體外培育牛黃代替人工牛黃，解決制劑安全性和有效性問(wèn)題；針對(duì)貴重藥材體外培育牛黃的粉碎、混合方法能很好地保證其分散均勻性。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102247521SQ20101017498
公開(kāi)日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2010年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月18日
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