專利名稱：：絲裂霉素c眼用凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于眼用制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種絲裂霉素c眼用凝膠劑。
背景技術(shù)：
：絲裂霉素C，即匪C，是一種從放線菌Str印tomyeeseaespitosus的培養(yǎng)液中分離得到的抗腫瘤抗生素，屬細胞周期非特異性抗腫瘤藥，抗瘤譜廣。分子式為從結(jié)構(gòu)上看，匪C具有苯醌、烏拉坦及乙烯亞胺基三種有效基團，這些官能團在不同pH條件下，可以成為不同的解離狀態(tài)，從而影響藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。激活態(tài)的匪C通過與腫瘤細胞的DNA交聯(lián)而抑制DNA的復(fù)制，從而抑制腫瘤細胞DNA的合成與功能。其中匪C-C是該類抗生素中研究得較深入和臨床最常用的一種。目前，絲裂霉素C被廣泛應(yīng)用于眼科疾病的治療，如在青光眼濾過手術(shù)中一次性使用以及術(shù)后滴用絲裂霉素C，可防止術(shù)后手術(shù)切口處的組織粘連和瘢痕形成，明顯提高手術(shù)成功率。翼狀胬肉手術(shù)后易復(fù)發(fā)是其難以治愈的主要原因，臨床實踐表明手術(shù)創(chuàng)面用浸有0.2mg/mL絲裂霉素C溶液的棉片覆蓋3min或術(shù)后滴用，能有效抑制成纖維細胞增生，防止翼狀胬肉的復(fù)發(fā)。斜視手術(shù)中不可避免地產(chǎn)生一些瘢痕粘連，肌肉與鞏膜之間的疤痕粘連過度向前延伸，或肌肉與肌間膜及球結(jié)膜粘連緊密，均增加了后徙肌肉的作用力，從而影響手術(shù)效果。家兔試驗表明術(shù)中一次性使用0.2mg/mL絲裂霉素C3min，可明顯減少術(shù)后肌肉與周圍組織粘連而不影響肌肉與鞏膜的愈合。楊波等在常規(guī)淚道探通術(shù)后，用0.lmg/mL絲裂霉素C溶液沖洗淚道，預(yù)防淚道阻塞的復(fù)發(fā)，取得較好效果。在鼻腔淚囊吻合術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素C，可明顯抑制肉芽增生、瘢痕形成、膜形成以及吻合口與鼻甲、鼻中隔粘連等導(dǎo)致吻合口閉塞，提高手術(shù)成功率。實驗研究證明匪C-C對成纖維細胞有明顯的抗增殖作用，可有效抑制咬切口、鞏膜瓣下、結(jié)膜瓣下成纖維細胞的增殖。自絲裂霉素C被應(yīng)用于眼科手術(shù)，其抗組織粘連、抗成纖維細胞增生、抗瘢痕形成作用的應(yīng)用范圍逐漸擴大。但是，國內(nèi)外現(xiàn)有的絲裂霉素C臨床用制劑主要為注射劑，其滴眼液還是空白。這給眼科疾病的患者使用時帶來了不便，需結(jié)膜下注射，而且容易產(chǎn)生并發(fā)癥如角膜水腫、穿孔，鞏膜軟化、潰瘍、壞死，繼發(fā)性青光眼，眼內(nèi)感染等，這些都在一定程度上限制了絲裂霉素C在眼科臨床的應(yīng)用。因此，開發(fā)低毒，使用方便的匪C-C眼用制劑具有非常重要的臨床意義。但是，由于絲裂霉素C存在著溶解度小和穩(wěn)定性差的問題，因此，普通的液體滴眼液的制備方法并不能滿足絲裂霉素C眼用制劑的開發(fā)。而且傳統(tǒng)眼用制劑存在一些明顯的缺點，如藥物在眼部病變部位停留時間短，吸收欠佳(傳統(tǒng)滴眼液在眼部生物利用度低，約1%-io%)，需要頻繁給藥等。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于設(shè)計提供一種藥效明顯，作用時間長，毒副作用小，使用方便且穩(wěn)定性好的絲裂霉素C眼用凝膠劑。所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于包括以下重j0.01-0.05%10-20%2-10%0.01-0.1%:百分比的組分泊洛沙姆P407泊洛沙姆PI88卡波姆生理鹽水泊洛沙姆P407泊洛沙姆PI88卡波姆生理鹽水所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，0.02-0.04%12-18%4-8%0.04-0.06%所述的絲裂霉素:眼用凝膠劑，絲裂霉素C0.02%泊洛沙姆P40717%泊洛沙姆P1886%卡波姆0.05%生理鹽水余量。所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于包括以下重量百分比的組分其特征在于包括以下重量百分比的組分其特征在于所述的卡波姆為卡波姆C-940。其特征在于還包括以下重量百分比的組分:甘露醇1-8%尼泊金甲酯0.01-0.05%尼泊金丙酯0.02-0.08%EDTA-2Na0.01-0.05%焦亞硫酸鈉0.05-0.4%丙二醇0.5-2.5%羥丙基-e-環(huán)糊精1_4%。所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于還包括以下重j甘露醇3-7%尼泊金甲酯0.02-0.04%尼泊金丙酯0.04-0.06%EDTA-2Na0.02-0.04%焦亞硫酸鈉0.1-0.3%:百分比的組分丙二醇0.5-1.5%羥丙基-e-環(huán)糊精2_3%。所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于還包括以下重量百分比的組分甘露醇5%尼泊金甲酯0.03%尼泊金丙酯0.05%EDTA-2Na0.03%焦亞硫酸鈉0.2%丙二醇1%羥丙基-e-環(huán)糊精2%。本發(fā)明的絲裂霉素C眼用凝膠劑的制備方法按配比取各個組份，并按下述步驟制備1.取尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，溶于預(yù)熱至98t:的生理鹽水中(錐形瓶中用磁力攪拌)；待溶解后，再加入焦亞硫酸鈉、EDTA-2Na和甘露醇；2.取卡波姆，緩慢均勻地分散在量取生理鹽水的錐形瓶中，磁力攪拌，用濃度為10%NaOH調(diào)節(jié)pH至7.0;3.將1和2溶液混合，磁力攪拌，并將混合溶液傾入裝有丙二醇的錐形瓶中，磁力攪拌至溶液澄清；4.取羥丙基-13-環(huán)糊精，溶于生理鹽水中，攪拌時間30min，速度900rpm，然后加入絲裂霉素C，磁力攪拌120min至絲裂霉素完全溶解；5.將4和3溶液至于透明廣口瓶中，磁力攪拌(速度以能夠使溶液轉(zhuǎn)動為準)，緩慢加入泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P18S，充分攪拌使泊洛沙姆在溶液中分散均勻。6.避光、4t:下保存，至泊洛沙姆完全溶解至溶液澄清，加生理鹽水至全量，即制得絲裂霉素C眼用凝膠劑。本發(fā)明的絲裂霉素C眼用凝膠劑的使用方法將絲裂霉素C凝膠劑用眼用軟塑料包裝瓶包裝，使用時擠入眼部。本發(fā)明考慮到匪C-C自身的缺點難以制成溶液型滴眼液以及眼用液體制劑在療效方面存在先天不足，本發(fā)明的匪c-c凝膠劑不僅可以解決難溶性藥物溶解度問題，增加眼用制劑的穩(wěn)定性，還可以定向改變藥物的效應(yīng)及藥物代謝動力學(xué)特征，從而達到提高藥物療效，降低藥物不良反應(yīng)，更好滿足臨床需要的目的。本發(fā)明采用高分子材料制成親水性凝膠，可以延長藥物在眼內(nèi)的滯留時間，同時使藥物向外擴散的速度減慢，而達到緩釋效果。該劑型具有藥效明顯，作用時間長，毒副作用小，使用方便等方面的優(yōu)點。本發(fā)明解決難溶性藥物的低生物利用度問題提供一個研究思路，也為更安全地使用絲裂霉素C制劑治療眼科疾病提供可能性，對凝膠劑在醫(yī)藥學(xué)中特別眼部給藥的粘膜黏附聚合物系統(tǒng)研究提供重要參考。根據(jù)實驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計藥效明顯，主要絲裂霉素C眼用凝膠劑穩(wěn)定絲裂霉素C并可作為眼用制劑具體實施例方式以下進一步來說明本發(fā)明。說明書中涉及的百分比均為重量百分比。配方一絲裂霉素C0.01X、泊洛沙姆P40710X、泊洛沙姆P1882X、卡波姆0.01%、甘露醇1%、尼泊金甲酯0.01%、尼泊金丙酯0.02%、EDTA-2NaO.01%、焦亞硫酸鈉0.05%、丙二醇0.5%、HP-P-CD1%、生理鹽水余量。配方二絲裂霉素C0.02X、泊洛沙姆P40717X、泊洛沙姆P1886X、卡波姆0.05%、甘露醇5%、尼泊金甲酯0.03%、尼泊金丙酯0.05%、EDTA-2NaO.03%、焦亞硫酸鈉0.2%、丙二醇lX、HP-e-CD2X、生理鹽水余量。配方三絲裂霉素C0.04%、泊洛沙姆P40720X、泊洛沙姆P18810X、卡波姆0.1%、甘露醇8%、尼泊金甲酯0.05%、尼泊金丙酯0.08%、EDTA-2Na0.05%、焦亞硫酸鈉0.4%、丙二醇2.5%、HP-P-CD4%、生理鹽水余量。配方四絲裂霉素C0.02X、泊洛沙姆P40717X0.05%、生理鹽水余量。配方五絲裂霉素C0.01X、泊洛沙姆P40710X0.01%、生理鹽水余量。配方六絲裂霉素C0.04X、泊洛沙姆P40718X0.1%、生理鹽水余量。按照上述配方進行配比后，將各原料混合制得絲裂霉素C凝膠劑。試驗例對上述的凝膠劑進行藥效試驗—、材料和儀器(—)實驗動物新西蘭大白兔只50只，體重1.52.OKg，雌雄各半，由浙江中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心提供。(二)實驗藥品和試劑注射用絲裂霉素(KyowaHakkoKogyoCo，Ltd.526AHA01);五氟尿嘧啶；鹽酸利多卡因注射液(上海禾豐制藥有限公司0811);氯霉素滴眼液(杏輝天力(杭州)藥業(yè)有限公司080901);生理鹽水(自行配制)。(三)實驗器材YZ-5CS2照相裂隙燈顯微鏡(蘇州醫(yī)療器械廠)；CP225D型電子天平(sartorius);手提式壓力蒸汽滅菌器；眼科鑷子；眼科剪；開瞼器；持針器。二、實驗方法(—)實驗分組、造模和給藥1.實驗分組將家兔分為A、B、C、D、E五組，A組為模型組(NS)，B組為陽性藥物5_Fu組(0.25mg/mL)、C-E為絲裂霉素C眼用凝膠劑低、中、高三組(0.lmg/g、0.2mg/g、0.4mg/g)。2.實驗造模耳緣靜脈麻醉，固定家兔，倍諾喜滴眼點術(shù)眼3次表面麻醉，慶大霉素液沖洗結(jié)膜囊，采用雙眼手術(shù)，剪除雙眼睫毛和眼周毛發(fā)。無菌下用開瞼器撐開上下眼瞼，暴露眼球，1%鹽酸利多卡因結(jié)膜下注射，從內(nèi)眥側(cè)角膜緣處沿角膜緣切開球結(jié)膜3mm，沿切口向內(nèi)眥方向?qū)⒔Y(jié)膜剝離3mm，做成3X3mm球結(jié)膜瓣，將結(jié)膜瓣揭起，暴露鞏膜組織，雙眼放入浸有樣品液的4mmX4mm的棉簽，用鑷子夾住結(jié)膜瓣，放置3min，取出棉簽，用生理鹽水10mL沖洗、泊洛沙姆P1886%、卡波姆、泊洛沙姆P1882%、卡波姆、泊洛沙姆P1888%、卡波姆7眼球，用io-o尼龍線將結(jié)膜間斷縫合并固定于淺層鞏膜。局部點利福平眼藥水、紅霉素眼3.術(shù)后給藥術(shù)后三天滴氯霉素眼藥水，術(shù)后第四天按實驗分組給藥，每天2次，每次0.lmL，給藥一周。(二)術(shù)后指標觀察1.肉眼觀察指標觀察并記錄結(jié)膜傷口情況、角膜傷口愈合情況以及并發(fā)癥。2.裂隙燈觀察指標術(shù)后一周每天裂隙燈觀察結(jié)膜傷口情況、角膜傷口愈合情況，參照Rabowsky標準。眼剌激反應(yīng)分值標準眼刺激反應(yīng)分值角膜無混濁0散在或彌漫性混濁，虹膜清晰可見1半透明區(qū)易分辨，虹膜模糊不清2出現(xiàn)灰白色半透明區(qū)，虹膜細節(jié)不清，瞳孔大小勉強可見3角膜不透明，虹膜無法辨認4虹膜正常0皺褶明顯加深、充血、腫脹，角膜周圍輕度充血，瞳孔對光仍有反應(yīng)1出血/肉眼可見壞死/對光無反應(yīng)(或其中一種)2結(jié)膜充血(指瞼結(jié)膜和球結(jié)膜)血管正常0<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>3.組織病理學(xué)檢查和免疫組化技術(shù)3.1取材術(shù)后眼部觀察后，分別于3、7、14、28天隨機各取2只兔，自耳緣靜脈注入lOmL空氣處死取材。方法1.先剪開眼瞼，用鑷子提起兔子內(nèi)部第三眼瞼，然后緊貼眶緣剪開一周的球結(jié)膜。2.再剪斷眼外肌和其它組織，最后用視神經(jīng)剪剪斷視神經(jīng)，取出眼球，用生理鹽水沖洗干凈。3.眼球用蒸餾水沖洗，放入10%中性甲醛中固定48小時以上。3.2切片取手術(shù)區(qū)全部組織經(jīng)75%，85%，95%，100%乙醇梯度脫水2小時，二甲苯透明40分鐘，浸蠟，包埋，作4ym連續(xù)切片，蠟片于44t:蒸餾水中展開，撈片，65t:烤片機烤片常規(guī)HE染色，光鏡觀察。3.3PCNA免疫組化染色同法將蠟片撈于經(jīng)APES膠處理的玻片上，防止染色過程中脫片。采用增殖細胞核抗原免疫組化染色試劑盒，嚴格按照說明進行PCNA免疫組化染色。操作方法如下(1)石蠟切片脫蠟，系列酒精水化，蒸餾水沖洗，5minX2次。(2)3%H202室溫孵育10分鐘，以去除內(nèi)源性過氧化物酶。(3)PBS沖洗，2minX3次。(4)枸櫞酸鈉緩沖液微波爐(92-98°C)修復(fù)抗原8min，室溫冷卻20min，PBS沖洗。(5)加正常羊血清封閉液室溫孵育10min傾去，勿洗。(6)甩掉多余液體，加一抗，4t:過夜。(7)PBS洗2minX3次，加二抗，37。C孵育20min。(8)PBS洗2minX3次，加SABC37。C孵育20min。(9)PBS洗2minX3次后，DAB顯色，顯微鏡下觀察反應(yīng)，約24min出現(xiàn)陽性染色停止反應(yīng)。(10)蘇木素復(fù)染，梯度酒精脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片，光鏡觀察。結(jié)果判定陽性細胞為細胞核界限清楚并呈淺黃色至深棕色染色細胞，背景無顏色。病理切片標本由專人進行光鏡組織學(xué)檢查常規(guī)HE染色光鏡觀察。PCNA免疫組化染色片觀察棕黃色顆粒位于細胞核，背景無顏色為染色成功。每張切片隨機選擇5個高倍鏡視野(HP)，用計算機圖像分析系統(tǒng))計算PCNA陽性細胞的總數(shù)目。(四)統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果用x士S表示，經(jīng)SPSS11.0及SAS6.12統(tǒng)計軟件進行雙因素方差分析和多重比較，P<0.05作為顯著標準。三、實驗結(jié)果(—)肉眼觀察傷口愈合情況術(shù)后第一天各組家兔均為結(jié)膜充血和水腫，結(jié)膜傷口模型組于術(shù)后第8士0.21d愈合，陽性藥物組于術(shù)后第10±0.27d愈合，低劑量藥物組于術(shù)后第9士0.14，中劑量和高劑量組于術(shù)后第10±0.12d愈合。ABCDE平均結(jié)膜愈合時間(d)并發(fā)癥8±0.21010±0.2709±0.14110±0.12010±0.121四、討論翼狀胬肉是一種良性結(jié)膜組織增生性病變，影響病人的視力和容貌，手術(shù)切除是臨床治療的唯一有效手段，而手術(shù)的創(chuàng)傷常會加速成纖維細胞的增生，所以單純手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，需要反復(fù)手術(shù)，這給病人帶來了極大的痛苦。因此尋找一種術(shù)中或術(shù)后能有效地抗成纖維細胞增生的藥物以抑制術(shù)后纖維組織的增生，是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。絲裂霉素C(匪C-C)是一種抗腫瘤藥物，它能抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，因而具有較強的抑制手術(shù)后成纖維細胞增值的作用，近年已用于眼科預(yù)防翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)。如胬肉切除術(shù)后用0.1lmg/mL匪C-C點眼，每日2_4次，連續(xù)5-15d，能有效的降低術(shù)后的復(fù)發(fā)。但有報告引起嚴重的眼部并發(fā)癥，如角膜水腫、角膜穿孔、眼部感染、鞏膜鈣化、鞏膜軟化、鞏膜潰瘍形成及壞死、虹膜炎、繼發(fā)性青光眼、瞼球粘連等。對于翼狀裔肉這樣的良性結(jié)膜病變，術(shù)后出現(xiàn)這樣嚴重的并發(fā)癥是不能令人接受的，必須改進匪C-C的用藥方法。最近已有采用翼狀胬肉切除術(shù)中局部應(yīng)用匪c-c，也能明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)的報道。但用藥濃度從O.10.4mg/mL不等。本發(fā)明利用大批量動物進行不同濃度術(shù)中局部一次性以及術(shù)后一周應(yīng)用匪C-C眼用凝膠劑的實驗，經(jīng)過3d、7d、14d、28d觀察和組織學(xué)檢測，得出了結(jié)論0.2mg/g匪C-C用藥時間3分鐘為最有效而安全的濃度和時間組合，既能有效地延緩傷口愈合、抑制纖維組織增生，又無角膜并發(fā)癥出現(xiàn)。說明0.2mg/g匪C-C術(shù)中用藥3分鐘以及術(shù)后用藥一周為安全有效藥物濃度和時間組。對配方一至六制成的絲裂霉素C凝膠劑做了同樣的藥效實驗，結(jié)果都取得了很好的療效作用，其中配方二和配方四最佳。1.(1)絲裂霉素C(匪C)作為一種抗腫瘤抗生素，是頭狀鏈霉菌發(fā)酵物濾液中分離而得乙撐亞胺類抗生素混合物中的一種成分(C15H18N405)，其在組織中激活成為一種烷化物，選擇性抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成。匪C對增殖期各期中的細胞均有殺傷作用，同時也作用于靜止期細胞，因此匪C可用于阻止手術(shù)區(qū)的血管再生，從而抑制成纖維細胞及血管組織增生，顯著地減輕瘢痕形成而有效地防止翼狀胬肉復(fù)發(fā)。(2)根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊的信息，國內(nèi)已批準上市銷售的絲裂霉素藥品主要為注射用絲裂霉素。"絲裂霉素微膠束和植入用緩釋絲裂霉素"兩種新劑型被批準進行臨床研究。美國FDA網(wǎng)站藥品信息注冊信息，美國已批準上市的絲裂霉素藥品為10絲裂霉素水針劑和絲裂霉素粉針劑。(3)經(jīng)試驗，用0.02%的絲裂霉素C滴眼法治療翼狀胬肉效果良好，副作用小，且術(shù)中僅用3分鐘該濃度的絲裂霉素C棉片留置，術(shù)后一周拆線后滴眼治療即可降低翼狀胬肉的復(fù)發(fā)率。制備絲裂霉素C眼用溫敏型凝膠劑中主藥絲裂霉素C的濃度為0.02%。2.與傳統(tǒng)的給藥系統(tǒng)相比，本發(fā)明的溫敏型凝膠制劑有著顯著的優(yōu)點隨接觸環(huán)境的改變發(fā)生物理或化學(xué)的變化，因此可調(diào)整制劑的理化性狀(如相轉(zhuǎn)變程度等)以及藥物在體內(nèi)的狀態(tài)(如釋放、滯留等)以適應(yīng)病情并及時有效地治療；溫敏型凝膠因具有較好的生物黏附性，可以較長時間與作用部位發(fā)生緊密接觸，提高藥物在接觸部位的吸收，避開首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度；溫敏型凝膠適用于許多種類性質(zhì)各異的藥物；具有良好的組織相容性且使用方便，易被患者接受，可以多種途徑給藥。本發(fā)明為滴眼劑，做成溫敏型凝膠劑可達到體外溶液體內(nèi)凝膠的目的，從而可以做到定量。3.泊洛沙姆(poloxamer)是一種高分子非離子表面活性劑，廣泛應(yīng)用于多種劑型的制備。與其他泊洛沙姆相比，泊洛沙姆407形成凝膠溫度較低，25t:時為20X;濃度越高，凝膠黏度越高，膠凝溫度越低，黏附作用力越強。而且，泊洛沙姆407的水溶液在空氣中穩(wěn)定，對酸、堿水溶液和金屬離子穩(wěn)定。濃度大于18%的泊洛沙姆407具有低溫時為液體，隨著溫度的升高則變成凝膠的性質(zhì)。泊洛沙姆407可以制備溫度敏感型凝膠劑，從而制成不同給藥途徑，加載不同類型藥物的控釋凝膠給藥系統(tǒng)。泊洛沙姆407的膠凝溫度較低，常與泊洛沙姆188聯(lián)合使用，以提高膠凝溫度。泊洛沙姆188為膠凝溫度調(diào)節(jié)劑。人眼溫度約為34t:，炎癥狀態(tài)下溫度略高。經(jīng)實驗表明，本發(fā)明選取泊洛沙姆40717%和泊洛沙姆1886%，膠凝溫度略高于室溫25°C，并且能在滴眼后膠凝，起到溫敏作用。4.卡波姆(Carbomer，Carbopol)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定安全，無過敏性反應(yīng)；可增加生物利用度，顯示較好的體內(nèi)外相關(guān)性?？ú分瞥傻难塾媚z劑可以克服眼用溶液劑由于眼淚加快藥物消除的缺點，延長了藥物在角膜的滯留時間。由于卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇交聯(lián)的聚丙烯酸，故生物粘附性很強。據(jù)文獻報道，在眾多粘附材料中以卡波姆934的生物粘附性最強。而生物粘附劑在控制藥物釋放、提高藥物的生物利用度和定位給藥等方面具有明顯優(yōu)勢。被堿性物質(zhì)中和后可成為良好的凝膠基質(zhì)，在水凝膠中常用濃度為0.5%-1.5%。中和后的卡波姆凝膠在pH6-ll之間最粘稠。而本發(fā)明為眼用溫敏型凝膠劑，選用卡波姆作為粘膜粘附性聚合物來改善制劑的療效，并控制卡波姆的用量避免在低溫時黏度太大而影響可滴性。通過卡波姆934對膠凝溫度的影響和可滴性選擇0.05%的濃度。(見表1)表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>5.羥丙基-13_環(huán)糊精(簡稱HP-13-CD)是一類13-環(huán)糊精的羥烷基化衍生物。它是目前研究最多、工作做得做充分、收集的安全性方面資料最全、對藥物增溶和提高穩(wěn)定性效果最好的CD衍生物。HP-P-CD較于P-CD有幾大優(yōu)勢在水中的溶解度大于50%，并可溶于醇的水溶液；幾乎不參與生物體內(nèi)代謝，也不積蓄；表面活性低，基本上沒有溶血性和剌激性。用HP-13-CD制成滴眼劑，黏度低、無剌激性、提高角膜對藥物的生物利用度。本品絲裂霉素C為不穩(wěn)定藥物，光照、酸、堿下都易分解，且溶解性能差。使用HP-13-CD的包合來提高溶解度并增強穩(wěn)定性。通過考察HP-13-CD對絲裂霉素的相溶解曲線，確定HP-P-CD的濃度。6.本發(fā)明為多劑量包裝，保存狀態(tài)為溶液，一旦開封容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染。故選擇添加尼泊金甲酯、尼泊金丙酯作為抑菌劑。濃度分別為0.03%、0.05%。7.本品檢查項中應(yīng)無金屬性異物，金屬離子的存在會影響凝膠穩(wěn)定性及凝膠與粘膜的粘附力，EDTA-2Na作為常用的金屬離子絡(luò)合物，經(jīng)試驗本發(fā)明選取0.03%。8.本發(fā)明為眼用制劑，選用甘露醇作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，因為甘露醇的降壓效果不受局部炎癥的影響，結(jié)合溶劑生理鹽水，能夠最佳地保持滲透壓的穩(wěn)定性。經(jīng)試驗甘露醇的量選擇5%。9.本發(fā)明的主藥絲裂霉素C穩(wěn)定性較差，并且做為眼用制劑，需加入抗氧劑。焦亞硫酸鈉是一種常用的抗氧劑，屬于強還原劑，水溶液呈酸性。經(jīng)試驗選擇濃度0.2%。10.丙二醇(propyleneglycol)藥用品為1，2_丙二醇，具有引濕性；性質(zhì)上與甘油相同，但粘度、毒性和剌激性均較甘油?。槐嫉娜芙庑阅芎?；一定比例的丙二醇和水的混合液能延緩某些藥物的水解，增加藥物的穩(wěn)定性；一定濃度的丙二醇還可作為經(jīng)皮膚或者粘膜吸收的滲透促進劑。本品添加丙二醇目的為增加藥物穩(wěn)定性，減慢其分解速度。以放置12個月制劑含藥量以及兔眼剌激性為指標考察丙二醇用量，確定為1%。11.本發(fā)明的絲裂霉素C熱不穩(wěn)定，溫敏型凝膠劑在低于常溫下保持溶液狀態(tài)。需低溫(4°C)、避光保存。試驗例對本發(fā)明的絲裂霉素C溫敏型凝膠劑經(jīng)藥物穩(wěn)定性研究樣品含量測定精密移取本發(fā)明的凝膠劑lml，置于10ml棕色容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，O.45iim微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液進樣20iU。經(jīng)測定峰面積，記錄色譜圖，得出樣品含量(見表2和3)。表2三批樣品含量測定<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3三批樣品6個月后含j<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從表2和3說明本發(fā)明的絲裂霉素C眼用凝膠劑穩(wěn)定性極高。權(quán)利要求絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于包括以下重量百分比的組分絲裂霉素C0.01-0.05％泊洛沙姆P40710-20％泊洛沙姆P1882-10％卡波姆0.01-0.1％生理鹽水余量。2.如權(quán)利要求1所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于包括以下重量百分比的組分泊洛沙姆P407泊洛沙姆PI88卡波姆生理鹽水泊洛沙姆P407泊洛沙姆PI88卡波姆生理鹽水0.02-0.04%12-18%4-8%0.04-0.06%3.如權(quán)利要求/所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于包括以下重量百分比的組分0.02%17%6%0.05%4.如權(quán)利要求l'所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于所述的卡波姆為卡波姆C-940。5.如權(quán)利要求1或2或3所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于還包括以下重量百分比的組分甘露醇1-8%尼泊金甲酯0.01-0.05%尼泊金丙酯0.02-0.08%EDTA-2Na0.01-0.05%焦亞硫酸鈉0.05-0.4%丙二醇0.5-2.5%羥丙基-P-環(huán)糊精1_4%。6.如權(quán)利要求1或2或3所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于還包括以下重量百分比的組分甘露醇3-7%尼泊金甲酯0.02-0.04%尼泊金丙酯0.04-0.06%EDTA-2Na0.02-0.04%焦亞硫酸鈉0.1-0.3%丙二醇0.5-1.5%羥丙基-e-環(huán)糊精2-3%。7.如權(quán)利要求1或2或3所述的絲裂霉素C眼用凝膠劑，其特征在于還包括以下重量百分比的組分甘露醇5%尼泊金甲酯0.03%尼泊金丙酯0.05%EDTA-2Na0.03%焦亞硫酸鈉0.2%丙二醇1%羥丙基-e-環(huán)糊精2%。全文摘要絲裂霉素C眼用凝膠劑，屬于眼用制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
。其特征在于包括以下重量百分比的組分絲裂霉素C0.01-0.05％、泊洛沙姆P40710-20％、泊洛沙姆P1882-10％、卡波姆0.01-0.1％、生理鹽水余量。本發(fā)明的MMC-C凝膠劑不僅可以解決難溶性藥物溶解度問題，增加眼用制劑的穩(wěn)定性，還可以定向改變藥物的效應(yīng)及藥物代謝動力學(xué)特征，從而達到提高藥物療效，降低藥物不良反應(yīng)，更好滿足臨床需要的目的。本發(fā)明采用高分子材料制成親水性凝膠，可以延長藥物在眼內(nèi)的滯留時間，同時使藥物向外擴散的速度減慢，而達到緩釋效果。該劑型具有藥效明顯，作用時間長，毒副作用小，使用方便等方面的優(yōu)點。文檔編號A61P27/00GK101732238SQ201010108790公開日2010年6月16日申請日期2010年2月9日優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日發(fā)明者朱瑩,李玉清,王朝,馬珂,黃繩武申請人:黃繩武;浙江中醫(yī)藥大學(xué)