專利名稱：萘茜糖類衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及5，8- 二羥基1，4-萘醌糖類衍生物的合成及抗腫瘤細(xì)胞活性研究。
二
背景技術(shù)：
5,8- 二羥基-1，4-萘醌(萘茜)，是一類重要化工醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于各個領(lǐng) 域。自然界中也具有萘茜類結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物一一如紫草中富含的紫草寧及其衍生物就是 典型的5，8-二羥基-1，4-萘醌化合物，這一類化合物均具有廣泛的殺菌消炎、抗病毒、抗腫 瘤活性。因此，尋找和制備新型萘醌衍生物一直是一個重要的課題。Ahn Byimg-Zim等合 成得到了多個5，8- 二羥基-1，4-萘醌衍生物，其相應(yīng)成果相繼發(fā)表在Arch. Pharm. Res. (1998,21 (5)，595-598. 1999，22 (5)，507-514. 2001，24 (1)，35-38)、Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. (2000，333，87-92)和 Eur. J. Med. Chem. (2000，35，291-298)雜志上，他們的研究
在一定程度上發(fā)展了萘醌類衍生物。Wang Wen-Jing 等于 2009 年在《Bioorg. & Med. Chem. Lett.》第 19 期 p735_737 發(fā) Synthesis and biological activity of novel shikonin analogues (新穎紫草寧
類似物的合成及其衍生物活性)，在5，8- 二羥基-1，4-萘醌環(huán)上首次弓I入磺酰胺基團，部分 化合物對乳腺癌細(xì)胞株具有明顯的抑制效果。Zhao Li-Ming等也于 2009《Eur. J. Med. Chem.》第44期pl410_1414發(fā)表Synthesis andantitumor activity of 6-and 2-(l-substituted-thio-4-methylpent-3-enyl)-5, 8-dimeth0Xynaphthalene-l，4-di0nes (取代5，8- 二羥基-1，4_萘醌衍生物的合成及其抗 腫瘤活性)，結(jié)果表明該類化合物對結(jié)腸癌(HT-29)具有選擇性的殺傷作用。以上的實例表明萘茜類衍生物具有一定的活性，因此，從萘茜結(jié)構(gòu)出發(fā)，可以得到 活性明顯的功能化合物。糖類化合物具有多種功能，引入藥物分子中能改善溶解性、降低毒副作用、 提高活性，同時對體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境下的藥物具有一定的保護作用。如紫衫醇(Alaoui A E 等于，2006 發(fā)表于《Journal of Organic Chemistry》第 71 期 9628-9636 頁的 Protecting Groups for Glucuronic Acid !Application to the Synthesis of New PaclitaxeKTaxoDDerivatives (保護基為葡萄糖醛酸應(yīng)用與合成新型紫杉醇衍生 物))、喜樹堿(Lerchen H G 等于 2001 發(fā)表于《Journal of MedicinalChemistry》第 44 期 4186—4195頁Design and Optimization of 20-0-Linked CamptothecinGlycoconjugates as Anticancer Agents (設(shè)計和優(yōu)化抗腫瘤藥物-喜樹堿20_0_連接糖綴合物))等 天然抗腫瘤化合物中引入糖類結(jié)構(gòu)后，對其藥理活性有明顯的改善；嗎啡(Rukhman I 等于 2000 年發(fā)表在《Tetrahedron Letters))第 41 期 6889-6892 頁 Synthesis of morphine6- α -D-glucuronide (合成6_ α -D-嗎啡葡萄糖醛酸糖苷))中引入糖基后其鎮(zhèn)痛 活性是嗎啡的50倍。糖類化合物引入功能分子后，對藥物的諸多方面起到積極的作用。我們希望在萘茜的結(jié)構(gòu)中引入糖類結(jié)構(gòu)，獲得新穎的含有糖類結(jié)構(gòu)的化合物。 三

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以5，8_ 二羥基-1，4-萘醌為起始物，以糖類化合物為修飾基，開發(fā)出系列 糖類萘醌衍生物，并對部分化合物進行了腫瘤活性測試。本發(fā)明需要解決的問題是提供一類5，8_ 二羥基-1，4-萘醌糖類衍生物及其制備 方法。本發(fā)明的第一類5，8_ 二羥基-1，4-萘醌糖類衍生物結(jié)構(gòu)通式如式I所示第二類5， 8- 二羥基-1，4-萘醌糖類衍生物結(jié)構(gòu)通式如式II所示。兩類5，8- 二羥基1，4_萘醌糖類 衍生物，其特征是由5，8_ 二羥基1，4_萘醌化合物與具有活性官能團的糖類化合物經(jīng)過化 學(xué)合成的方法構(gòu)成，其結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 5</formula>
式I 式 II式I中的R基團分別為下列各項之一1-硫代-2，3,4,6-四乙酰化-β -D-吡喃巰基葡萄糖或1_硫代_2，3，4_三乙酰 化-β -D-巰基吡喃木糖或1-硫代-2，3，4，6-四乙酰化-β -D-巰基吡喃半乳糖或1-硫 代-2，3，4，6-四乙?；?β -D-巰基吡喃甘露糖或1-硫代-2，3，6-三-0-乙?；?4-0- (2， 3,4,6-四-0-乙?；?β-D-吡喃半乳糖基)_β-D-巰基吡喃葡萄糖或1-硫代_2，3， 6-三-0-乙酰基-4-0- (2，3，4，6-四-0-乙?；?β -D-吡喃葡萄糖基)-α -D-巰基吡喃葡 萄糖等；式II中的R基團分別為下列各項之一R和R1為1-硫代_2，3，4，6-四乙?；?β-D-吡喃巰基葡萄糖，R2和R3為H或 R和R2為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β -D-吡喃巰基葡萄糖，R1和R3為H或R和R3為 1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β -D-吡喃巰基葡萄糖，R1和R2為H或R和R1為1-硫代-2， 3,4-三乙?；?β -D-巰基吡喃木糖，R2和R3為H或R和R2為1-硫代-2，3，4-三乙酰 化-β -D-巰基吡喃木糖，R1和R3為H或R和R3為1-硫代-2，3，4-三乙?；?β -D-巰基 吡喃木糖，R1和R2為H或R和R1為1-硫代-2，3，4，6-四乙酰化-β -D-巰基吡喃半乳糖， R2和R3為H或R和R2為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β -D-巰基吡喃半乳糖，R1和R3為 H或R和R3為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β -D-巰基吡喃半乳糖，R1和R2為H或R和 R1為1-硫代-2，3，4，6-四乙酰化-β -D-巰基吡喃甘露糖，R2和R3為H或R和R2為1-硫 代-2，3，4，6-四乙?；?β -D-巰基吡喃甘露糖，R1和R3為H或R和R3為1-硫代-2,3,4, 6-四乙酰化-β -D-巰基吡喃甘露糖，R1和R2為H或R和R1為1-硫代-2，3，6-三-0-乙酰 基-4-0- (2，3，4，6-四-0-乙?；?β -D-吡喃半乳糖基)-β -D-巰基吡喃葡萄糖，R2和R3 為H或R和R2為1-硫代-2，3，6-三-0-乙?；?4-0- (2，3，4，6-四-0-乙酰基-β -D-吡 喃半乳糖基)_ β -D-巰基吡喃葡萄糖，R1和R3為H或R和R3為1-硫代-2，3，6-三-0-乙 ?；?4-0- (2，3，4，6-四-0-乙酰基-β -D-吡喃半乳糖基)-β -D-巰基吡喃葡萄糖，R1和R2為H或R和Rl為1-硫代-2，3，6-三-O-乙?；?4-0- (2，3，4，6-四-0-乙?；?β -D-吡 喃葡萄糖基)_ α -D-巰基吡喃葡萄糖，R2和R3為H或R和R2為1-硫代-2，3，6-三-0-乙 ?；?4-0- (2，3，4，6-四-0-乙?；?β -D-吡喃葡萄糖基)-α -D-巰基吡喃葡萄糖，R1和R3 為H或R和R3為1-硫代-2，3，6-三-0-乙?；?4-0- (2，3，4，6-四-0-乙?；?β -D-吡 喃葡萄糖基)_ α -D-巰基吡喃葡萄糖，R1和R2為H ；本發(fā)明式I和式II中除上述糖結(jié)構(gòu)外，還包括脫保護的糖。本發(fā)明式I和式II中除上述糖結(jié)構(gòu)外，還包括其他天然糖結(jié)構(gòu)和非天然糖結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的式I結(jié)構(gòu)衍生物是通過糖基中間體與5，8_ 二羥基-1，4-萘醌通過化學(xué) 合成得到的新穎結(jié)構(gòu)化合物，式II是在化合物I的基礎(chǔ)上與糖基衍生物繼續(xù)合成得到。本發(fā)明化合物的制備方法5，8_ 二羥基1，4_萘醌全乙?；腔苌锏暮铣煞?法是取0. 5mmol的5，8- 二羥基1，4_萘醌和0. 4mmol的全乙?；穷惢衔锶苡?0mL乙 腈溶液中，于0 25°C室溫攪拌反應(yīng)至糖類化合物點消失，TLC跟蹤檢測。加入適量硅膠減 壓濃縮溶劑，以乙酸乙酯石油醚=1 2柱層析，得5，8_ 二羥基1，4_萘醌全乙?；腔?衍生物；
式II類化合物衍生物制備方法是取0. 25mmol的5，8_ 二羥基1，4_萘醌全乙酰化 糖基單取代衍生物和0. 2mmol的全乙?；穷惢衔锶苡贗OmL乙腈溶液中，于0 25V 室溫攪拌反應(yīng)至糖類化合物點消失，TLC跟蹤檢測。加入適量硅膠減壓濃縮溶劑，以乙酸乙 酯石油醚=1 1柱層析，得5，8_ 二羥基1，4_萘醌全乙酰化二取代糖基衍生物。本發(fā)明所述5，8- 二羥基-1，4-萘醌糖類衍生物，所獲得的部分化合物抑制乳腺癌 細(xì)胞株活性表明，當(dāng)使用較大濃度時表現(xiàn)出一定的抑制活性，可制備成治療乳腺癌的藥物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較其優(yōu)點是操作簡單，只需在室溫范圍內(nèi)即可獲得，無需 使用任何催化劑等即可達到明顯的效果。
四


圖1糖基萘醌衍生物對腫瘤細(xì)胞MCF-7的體外活性研究結(jié)果圖。 五
具體實施例方式實例一式I類5，8_ 二羥基-1，4-萘醌乙酰化巰基六碳糖類衍生物的制備方法 (葡萄糖為例)取0. 5mmol的5，8_ 二羥基_1，4-萘醌和0. 4mmol的全乙酰化巰基糖溶解在20mL 乙腈溶液中，于0 25°C室溫攪拌，TLC檢測至巰基糖消失。加入適量硅膠減壓濃縮溶劑，以 乙酸乙酯石油醚=1 2柱層析，得目標(biāo)產(chǎn)物，收率在70%左右。1H NMR(⑶Cl3，300MHz) δ 12. 51 (s，1Η, OH)，12. 07 (s, 1H, OH)，7. 27 (d，J = 9. 6，1H, Ph-H,)，7. 20 (d，J = 9. 3，1H, Ph-H)，6. 90 (s，1H, -CH = )，5. 33 4. 95 (m, 3H, G-H)，4. 65 (d，J = 9. 6，1H, G-H)，4. 33 (dd, J =4. 2, J= 10. 2，1H, G-H), 4. 21(dd，J = 4. 2, J= 10. 2，1H，G_H)，3. 81 3. 75 (m, 1H，G_H)， 2. 12, 2. 09, 2. 01,1. 99 (4S, 12H, CH3-C0). MS m/z(% ) :575(M++Na, 100% )，555 (M++K100) ·反應(yīng)以葡萄糖為例<formula>formula see original document page 7</formula>化合物1實例二 式I類5，8_ 二羥基-1，4-萘醌五碳糖類衍生物的制備方法(木糖為例， 化合物2)取0. 5mmol的5，8_ 二羥基_1，4_萘醌和0. 4mmol的全乙?；咎侵虚g體溶解在 20mL乙腈溶液中，于O 25°C室溫攪拌，TLC檢測至乙?；瘞€基木糖點消失，加入適量硅 膠減壓濃縮溶劑，以乙酸乙酯石油醚=1 2柱層析，得目標(biāo)產(chǎn)物，收率在65%左右。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :12· 54 (s，1H, OH)，12. 13 (s，1H, OH)，7. 29 (d, J = 9. 9，1H, Ph-H,)， 7. 20 (d，J = 9. 6，1H, Ph-H)，6. 95 (s, 1H, -CH = )，5. 26 5. 21 (m, 2H, G-H)，5. 12 (t，J = 6. 6， 1H, G-H)，4. 34 (dd, J = 4. 2，J = 12，1H，G-H)，3. 66 (dd, J = 4. 5，J = 6. 6，1H，G-H)，2. 14， 2. 13(2S，9H，CH3-C0). MS m/z(% ) :301 (M+_60*3，100% ), 503 (M++Na, 90% )，983 (M*2+Na+ 20% )·實例三式I類5，8_ 二羥基-1，4_萘醌多個糖分子類衍生物的制備(麥芽糖為 例，化合物6)取0. 5mmol的5，8_ 二羥基_1，4_萘醌和0. 4mmol的全乙?；咎侵虚g體溶解在 20mL乙腈溶液中，于O 25°C室溫攪拌，TLC檢測至乙?；瘞€基木糖點消失，加入適量硅 膠減壓濃縮溶劑，以乙酸乙酯石油醚=1 2柱層析，得目標(biāo)產(chǎn)物，收率在60%左右。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :12. 55(s，lH，OH)，12. ll(s，lH，OH), 7. 29 (d, J = 9. 6，1H，Ph-H,)， 7. 23 (d，J = 9. 3，1H, Ph-H)，6. 95 (s, 1H, -CH = )，5. 43 5· 35 (m, 3H, G-H)，5· 13 5· 00 (m, 3H, G-H)，4. 88 5. 01 (m, 1H, G-H)，4. 54-4. 58 (m, 1H, G-H)，4. 03 3. 94 (m, 6H, G-H)，2. 14， 2. 13(2S,9H, CH3-C0).MS m/z(% ) 503 (M++Na, 90% ), 983 (M*2+Na 20% ).同法可得阿拉伯糖(化合物3)、半乳糖(化合物4)、甘露糖(化合物5)等。
<formula>formula see original document page 7</formula>化合物2化合物3化合物4
<formula>formula see original document page 7</formula>化合物5 化合物6實例四式II類5，8_ 二羥基-1，4-萘醌糖類衍生物的合成取0. 5mmol的單取代糖基5，8_ 二羥基_1，4_萘醌和0. 4mmol的全乙酰化巰基糖溶解在20mL乙腈溶液中，于O 25°C室溫攪拌反應(yīng)至糖類化合物點消失，TLC跟蹤檢測。 加入適量硅膠減壓濃縮溶劑，以乙酸乙酯石油醚=1 1柱層析，得目標(biāo)衍生物，收率在 50 70%左右。反應(yīng)以葡萄糖為例<formula>formula see original document page 8</formula>
同法可得其他二取代糖類化合物，如木糖、阿拉伯糖、半乳糖、甘露糖、麥芽糖等 其他的糖類化合物。本專利中所使用糖類中間體中的五碳糖、六碳糖和二糖外，還包括其它天然糖類 和非天然的人工合成的糖。我們對部分單取代化合物進行了抑制乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的抗腫瘤活性結(jié)果顯 示，我們從四個濃度梯度進行考察，相應(yīng)活性結(jié)果如圖1所示。結(jié)果表明，在ΙΟΟμ g/mL的 濃度條件下木糖和葡萄糖的取代產(chǎn)物抑制活性比較明顯，麥芽糖和半乳糖取代的效果明顯 不如上兩種。測試濃度為20 μ g/mL,4 μ g/mL和0. 8 μ g/mL的條件下其活性沒有明顯的變 化。NQ :5，8- 二羥基_1，4_萘醌、XylQ :2，3，4_三乙?；?β -D-巰基吡喃木糖萘醌、 MalQ 2，3，6-三-O-乙酰基-4-0- (2，3，4，6-四-O-乙?；?β -D-吡喃葡萄糖基)-α -D-巰 基吡喃葡萄糖萘醌、GlcQ =2,3,4,6-四乙酰化-β -D-吡喃巰基葡萄糖萘醌、GalQ :2，3，4， 6-四乙?；?β-D-巰基吡喃半乳糖萘醌、CK:紅白對照。
權(quán)利要求
一類萘茜糖類衍生物，其特征是由5，8-二羥基1，4-萘醌化合物與具有活性官能團的糖類化合物經(jīng)化學(xué)合成得到一類新穎化合物，其結(jié)構(gòu)式為式I式II式I中的R基團分別為下列各項之一1-硫代-2，3，4，6-四乙酰化-β-D-吡喃巰基葡萄糖或1-硫代-2，3，4-三乙?；?β-D-巰基吡喃木糖或1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β-D-巰基吡喃半乳糖或1-硫代-2，3，4，6-四乙酰化-β-D-巰基吡喃甘露糖或1-硫代-2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-巰基吡喃葡萄糖或1-硫代-2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-巰基吡喃葡萄糖；式II中的R基團分別為下列各項之一R和R1為1-硫代-2，3，4，6-四乙酰化-β-D-吡喃巰基葡萄糖，R2和R3為H或R和R2為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β-D-吡喃巰基葡萄糖，R1和R3為H或R和R3為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β-D-吡喃巰基葡萄糖，R1和R2為H或R和R1為1-硫代-2，3，4-三乙?；?β-D-巰基吡喃木糖，R2和R3為H或R和R2為1-硫代-2，3，4-三乙酰化-β-D-巰基吡喃木糖，R1和R3為H或R和R3為1-硫代-2，3，4-三乙?；?β-D-巰基吡喃木糖，R1和R2為H或R和R1為1-硫代-2，3，4，6-四乙酰化-β-D-巰基吡喃半乳糖，R2和R3為H或R和R2為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β-D-巰基吡喃半乳糖，R1和R3為H或R和R3為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β-D-巰基吡喃半乳糖，R1和R2為H或R和R1為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β-D-巰基吡喃甘露糖，R2和R3為H或R和R2為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β-D-巰基吡喃甘露糖，R1和R3為H或R和R3為1-硫代-2，3，4，6-四乙?；?β-D-巰基吡喃甘露糖，R1和R2為H或R和R1為1-硫代-2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-巰基吡喃葡萄糖，R2和R3為H或R和R2為1-硫代-2，3，6-三-O-乙?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-巰基吡喃葡萄糖，R1和R3為H或R和R3為1-硫代-2，3，6-三-O-乙?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖基)-β-D-巰基吡喃葡萄糖，R1和R2為H或R和R1為1-硫代-2，3，6-三-O-乙?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-巰基吡喃葡萄糖，R2和R3為H或R和R2為1-硫代-2，3，6-三-O-乙?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-巰基吡喃葡萄糖，R1和R3為H或R和R3為1-硫代-2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-巰基吡喃葡萄糖，R1和R2為H；式I和式II中除上述糖結(jié)構(gòu)外，還包括脫保護的糖以及其他天然糖結(jié)構(gòu)和非天然糖結(jié)構(gòu)的衍生物。FSA00000023423500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述萘茜糖類衍生物中式I類衍生物的制備方法，其特征是5，8-二羥基1，4-萘醌全乙酰化糖基衍生物的合成方法是取0. 5mmol的5，8_ 二羥基1，4_萘醌和 0. 4mmol的全乙?；穷惢衔锶苡?0mL乙腈溶液中，于0 25°C室溫攪拌反應(yīng)至糖類化 合物點消失，TLC跟蹤檢測。加入適量硅膠減壓濃縮溶劑，以乙酸乙酯石油醚=1 2柱 層析，得5，8- 二羥基1，4-萘醌全乙?；腔苌?；式II類化合物衍生物制備方法是，取 0. 25mmol的5，8-二羥基1，4-萘醌全乙?；腔鶈稳〈苌锖?. 2mmol的全乙?；穷?化合物溶于IOmL乙腈溶液中，于0 25°C室溫攪拌反應(yīng)至糖類化合物點消失，TLC跟蹤檢 測。加入適量硅膠減壓濃縮溶劑，以乙酸乙酯石油醚=1 1柱層析，得5，8_ 二羥基1， 4-萘醌全乙酰化二取代糖基衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述萘茜糖類衍生物在制備治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及兩類5，8-二羥基1，4-萘醌糖類衍生物的合成及抗腫瘤細(xì)胞活性研究。通過合成獲得單取代5，8-二羥基1，4-萘醌糖類衍生物，在單取代衍生物基礎(chǔ)上再引入一分子的糖類衍生物，從而提供多種形式糖類取代5，8-二羥基1，4-萘醌衍生物，細(xì)胞活性表明，該類化合物在較高濃度具有明顯的抑制活性，可制備成治療乳腺癌的藥物。
文檔編號A61K31/704GK101824058SQ201010107730
公開日2010年9月8日 申請日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者劉業(yè)好, 劉昊琰, 劉根林, 朱思梅, 楊永華, 王小明, 王玲玲, 陳靜, 顧宏偉 申請人:南京大學(xué)