專利名稱：根除幽門螺旋桿菌的醫(yī)藥組成物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于一種抑制幽門螺旋桿菌的藥物與制造方法，尤其關(guān)于一種根除幽門螺 旋桿菌的發(fā)泡錠劑型、懸浮劑型或粉劑劑型的醫(yī)藥組成物及其制造方法。
背景技術(shù)：
幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,以下簡(jiǎn)稱H. pylori)為微嗜氧性的格蘭氏 陰性(Gram-negative)桿菌，主要生存在人類或其它動(dòng)物胃部的黏膜表層，即胃上皮細(xì)胞 與胃黏液層(gastric mucus layer)之間之間。H. pylori的感染十分普遍，世界上大約有 一半以上的人曾被H. pylori感染。研究指出H. pylori的持續(xù)感染會(huì)造成上消化道的病 變，目前已知此菌的感染有可能會(huì)引發(fā)慢性的活動(dòng)性胃炎(chronic active gastritis)、 消化性潰瘍(P印tic ulcer)、非潰瘍性消化不良癥(non-ulcer dyspepsia)、胃及食道回流 疾病(GERD)、胃潰瘍(gastric ulcer)與十二指腸潰瘍(duodenal ulcer)等疾病，并和胃 癌(gastriccarcinoma)、胃腺癌(gastric adenocarcinoma)以及胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤 (maltoma)的產(chǎn)生有相當(dāng)密切的關(guān)系，因此H. pylori被認(rèn)定為可能致癌(carcinogen)的細(xì) 菌。此外，研究顯示感染H. pylori后，若未能有效根除H. pylori，不但會(huì)造成各類胃 腸道潰瘍的反復(fù)發(fā)作，更可能顯著增加日后罹患胃癌的發(fā)生率，舉例而言，受H. pylori感 染的消化性潰瘍，若無(wú)根除該菌體，則停藥后的復(fù)發(fā)率高達(dá)60%-95%,而根除H. pylori則 潰瘍復(fù)發(fā)率可降至20%以下。因此，H. pylori的根除與否為前述該些上消化道病癥的治療 及預(yù)后狀況的關(guān)鍵因素，且臨床上對(duì)于確定感染H. pylori的患者，皆須施予根除式療法。 然而人體受H. pylori感染后的帶菌狀態(tài)為終生性，除非給予適當(dāng)?shù)闹委?，否則很少有機(jī)會(huì) 可自動(dòng)清除該菌。目前H. pylori的有效根除治療方式主要采用二種抗生素加上一種氫質(zhì)子阻 斷劑(H2 Blocker)或質(zhì)子泵阻斷劑(proton pump inhibitor, (PPI)等制酸劑的三 合一療法，其中抗生素種類包括青霉素類抗生素例如安莫西林(amoxicillin)、甲硝唑 (metronidazole)、巨環(huán)類(macrolides)抗生素例如克禾丨J索霉素(clarithromycin)以及 四環(huán)霉素(tetracycline)等四種。制酸劑如氫質(zhì)子阻斷劑(H2 Blocker)或質(zhì)子泵阻斷劑 (PPI)，前者則是提高胃部酸堿值；而后者可有效抑制胃酸分泌。由于抗生素例如克利索霉 素于弱酸性至堿性環(huán)境中較安定，因此該抗生素于服用后易受到人體胃酸的破壞，而降低 其根除H. pylori的效果，因此制酸劑的添加有助于提升胃部酸堿值(pH值)，整個(gè)療程需 持續(xù)7天或10-14天。若患者可配合醫(yī)師囑咐在治療期間將所有的治療用藥都按時(shí)服用完 畢，則約可達(dá)八成五以上的根除療效。研究發(fā)現(xiàn)雖三合一療法具有根除H. pylori的效果，然而臨床施予該療法而成功 根除H. pylori的實(shí)際比例并不如預(yù)期，推究其可能原因包含1.病人服藥的順從性差，以 目前國(guó)內(nèi)臨床的三合一治療為例，第一種治療方式為每一次需服用5顆藥，包含一顆20mg 的奧美拉唑、二顆500mg的安莫西林以及二顆250mg的克利索霉素，依此劑量須于早、晚各
4服用一次，連續(xù)服用七至十四天；另外，尚有第二種治療方式為服用PYLERA 三合一藥 物包裝，亦需一天服用三次，并且于早晚再額外服用一顆20mg的奧美拉唑。此兩種治療方 式的缺點(diǎn)皆為服藥顆數(shù)太多、易混淆需服用藥量或藥品種類、攜帶不易及吞咽困難等問(wèn)題， 且進(jìn)行第二種療法的病患常會(huì)發(fā)生忘記再加服奧美拉唑的狀況，造成無(wú)法按時(shí)定量服藥， 而導(dǎo)致服藥順從性不佳；2.整個(gè)治療期間的藥物劑量不夠，此亦因無(wú)依照囑咐定量服藥所 致；3.藥物于胃中穩(wěn)定性不佳等，導(dǎo)致藥物的吸收不佳無(wú)法達(dá)到治療效果；4.病人特異體 質(zhì)與過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致提前停藥；以及5. H. pylori對(duì)藥物具有抗藥性，三合一療法所用抗生素 甲硝唑?qū)τ盟幨〉幕颊呔苋菀桩a(chǎn)生次發(fā)抗藥性，因此該藥物使用時(shí)需注意其劑量，療 程及病人配合度的問(wèn)題。此外，美國(guó)專利第5，196，205號(hào)揭示一種治療H. pylori所引發(fā)胃 炎及胃十二指腸潰瘍等消化統(tǒng)疾病的方法，其施予鉍化合物(bismuth)、青霉素類與四環(huán)霉 素類抗生素，且一天給予三種片劑(每一有效成分一種)數(shù)次，此種治療方式復(fù)雜。另一方面，制酸劑例如奧美拉唑的安定性會(huì)隨其存在環(huán)境的pH值而改變，當(dāng)其存 在于堿性環(huán)境下，可維持安定性，于酸性環(huán)境下，則會(huì)迅速分解，因此奧美拉唑于胃液中無(wú) 法安定存在，極易被分解，因此一般會(huì)以包覆腸衣型式給予，讓奧美拉唑在腸道被吸收，經(jīng) 由體內(nèi)循環(huán)統(tǒng)抑制胃腺細(xì)胞分泌胃酸，故若使奧美拉唑直接于胃部的胃酸環(huán)境中作用，奧 美拉唑便無(wú)法有效抑制胃酸分泌，導(dǎo)致抗生素仍于胃部酸性環(huán)境中作用，而降低抗生素根 除H. pylori的成效。美國(guó)專利第6，350，468號(hào)提及一種雙層膠囊藥物劑型，將內(nèi)膠囊放置在外膠囊 內(nèi)，其中，外膠囊含有次枸櫞酸鉍(bismuth subcitrate)和甲硝唑，內(nèi)膠囊含有四環(huán)霉素和 奧美拉唑，藉以使這些有效成分在適當(dāng)時(shí)間間隔下發(fā)揮作用，而根除幽門螺桿菌。美國(guó)專利 第6，977，086號(hào)提及一種與現(xiàn)有制劑相比較具有較小重量的復(fù)合制劑，其包含安莫西林與 克拉維酸鉀(potassiumclavnlanate)，并可制成片劑、膠囊以及粉劑等形式，藉以用于治療 細(xì)菌感染。綜上所述，由于目前用以根除H. pylori的藥物有前列缺點(diǎn)，若能開(kāi)發(fā)一可增進(jìn)病 患服藥順從性例如使用便利且使老人與幼童等吞咽困難者可輕松服藥，并能根除H. pylori 的藥物，將有幫助于因感染H. pylori所致上消化道疾病的治療及胃癌的預(yù)防。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)中治療H. pylori的三合一療法所致問(wèn)題及缺點(diǎn)，本發(fā)明提供 一種根除幽門螺旋桿菌(H. pylori)的醫(yī)藥組成物，本發(fā)明提供一種根除幽門螺旋桿菌 (H. pylori)的醫(yī)藥組成物，包含一有效劑量的乙內(nèi)酰胺類(β-lactams)抗生素、一有效 劑量的巨環(huán)類(macrolides)抗生素、一有效劑量的制酸劑以及一藥學(xué)上可接受的載體，其 中，該醫(yī)藥組成物為懸浮劑型、粉劑劑型或發(fā)泡錠劑型。其中，懸浮劑型醫(yī)藥組成物、粉劑劑型醫(yī)藥組成物或發(fā)泡錠劑型醫(yī)藥組成物，可進(jìn) 一步溶于水，而形成一溶液制劑型態(tài)的醫(yī)藥組成物。本發(fā)明又提供一種制造用于根除幽門螺旋桿菌(H. pylori)的醫(yī)藥組成物的制造 方法，步驟包含混合一有效劑量的乙內(nèi)酰胺類(β-lactams)抗生素以及一藥學(xué)上可接受 的載體，以形成一第一混合物；混合一有效劑量的巨環(huán)類(macrolides)抗生素以及一藥 學(xué)上可接受的載體，以形成一第二混合物；混合該第一混合物以及該第二混合物后，加入一制酸劑，再混合形成一第三混合物；以及混合一滑動(dòng)劑(glidant)、一抗菌劑、一潤(rùn)滑劑 (lubricants)、一助懸劑以及該第三混合物，以形成懸浮劑型的該醫(yī)藥組成物。本發(fā)明另提供一種制造用于根除幽門螺旋桿菌OLpylori)的醫(yī)藥組成物的方 法，步驟包含混合一制酸劑與助懸劑、一有效劑量的巨環(huán)類(macrolides)抗生素及一藥 學(xué)上可接受的載體，以形成一第一混合物；混合一乙內(nèi)酰胺類抗生素以及一包含潤(rùn)滑劑的 藥學(xué)上可接受載體，以形成一第二混合物；該第一混合物及該第二混合物混勻后形成粉劑 劑型的該醫(yī)藥組成物。本發(fā)明又提供一種制造用于根除幽門螺旋桿菌OLpylori)的醫(yī)藥組成物的方 法，步驟包含混合一有效劑量的乙內(nèi)酰胺類(β-lactams)抗生素、一有效劑量的巨環(huán)類 (macrolides)抗生素及一藥學(xué)上可接受的載體，以形成一第一混合物；混合一有效劑量的 制酸劑、一抗菌劑以及一藥學(xué)上可接受的載體，以形成一第二混合物；混合一發(fā)泡劑、該第 一混合物及該第二混合物進(jìn)行造粒；以及于造粒后加入一滑動(dòng)劑(glidant)并進(jìn)行壓錠以 形成發(fā)泡錠劑型的該醫(yī)藥組成物。其中，懸浮劑型醫(yī)藥組成物、粉劑劑型醫(yī)藥組成物或發(fā)泡 錠劑型醫(yī)藥組成物的制造方法中，可進(jìn)一步將懸浮劑型醫(yī)藥組成物、粉劑劑型醫(yī)藥組成物 或發(fā)泡錠劑型醫(yī)藥組成物溶于水，而形成一溶液制劑型態(tài)的醫(yī)藥組成物。前述醫(yī)藥組成物及其制造方法與用途中的制酸劑為一氫質(zhì)子阻斷劑(H2Bl0Cker) 或一質(zhì)子泵阻斷劑(proton pump inhibitor, PPI)，質(zhì)子泵阻斷劑(PPI)為奧美拉 唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、±矣索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑 (pantoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)或雷貝拉唑(rabeprazole)；而氫質(zhì)子阻斷 劑為西米替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)或尼扎替 丁(nizatidine)。此外，當(dāng)該制酸劑為該質(zhì)子泵阻斷劑時(shí)，可添加一有效劑量的堿性物 質(zhì)，該堿性物質(zhì)為碳酸鹽(carbonate)或碳酸氫鹽(bicarbonate)例如碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鎂(magnesiumcarbonate)，藉以用于增加胃酸的酸堿值(pH)。乙內(nèi)酰胺類(β-lactams)抗生素為盤尼西林(penicillins)、苯氧基青霉 素(phenoxypenicillins)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯 西林(dicloxacillin)、美洛西林(flucloxacillin)、乙氧萘西林(nafcillin)、氨 節(jié)西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、安莫西林(amoxicillin)、羧節(jié) 西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、呋芐青霉素(furbucillin)、呱拉 西林(piperacillin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢噻啶(cefaloridin)、頭孢氨節(jié) (cefalexin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢拉定(cefradine)、頭孢羥氨節(jié)(cefadroxil)、 頭孢孟多(cefamandole)、頭孢呋新(cefuroxime)、頭孢西丁 (cefoxitin)、頭孢呋 新(cefotaxime)、頭孢呱酮(cefoperazone)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢他啶 (ceftazidime)、拉氧頭孢(Iatamoxef)、頭孢吡肟(cef 印 ime)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭 ？包立定(cefclidin)、拉氧頭孢(Iatamoxe)、安達(dá)菌素(aztreouam)、亞胺培南(imipenem) 或美羅培南(meropenem)；巨環(huán)類(macrolides)抗生素為紅霉素(erythromycin)、 史霉素(spiramycin)、吉他霉素(kitasamycin)、麥迪霉素(midecamycin)、交沙霉 素(jasamycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、克禾丨J 索霉素(clarithromycin)、阿齊霉 素(azithromycin)、四環(huán)霉素(Tetracycline)、土 霉素(Oxytetracycline)、地美環(huán) 素(Demeclocycline)、金霉素(Chlortetracycline)、強(qiáng)力霉素(Doxycycline)、賴氨四環(huán)霉素(Lymecycline)、甲氯環(huán)素(Meclocycline)、甲烯土霉素(Methacycline)、米 諾環(huán)素(Minocycline)或氫吡四環(huán)霉素(Rolitetracycline)；該藥學(xué)上可接受的載體 可為賦形劑、矯味劑、滑動(dòng)劑(glidant)、抗菌劑、助懸劑(suspending agent)、崩散劑 (disintegrant)、潤(rùn)滑劑(lubricants)、填充劑、黏合劑、稀釋劑或吸收促進(jìn)劑。懸浮劑型的醫(yī)藥組成物與其制造方法中，其組成物可包含雷尼替丁 (ranitidine)/枸櫞酸鉍(bismuth citrate)、克利索霉素(clarithromycin)以及安莫西 林(amoxicillin)，其中各該組成物的劑量較佳為四0毫克(mg)的雷尼替丁(ranitidine)/ 枸櫞酸鉍(bismuth citrate)、500毫克(mg)的克利索霉素(clarithromycin)以及1 克(g)的安莫西林(amoxicillin)；較佳為包含安莫西林(amoxicillin)、克利索霉素 (clarithromycin)以及法莫替丁(famotidine)，其中各該組成物的劑量較佳為1克(g)的 安莫西林(amoxicillin)、500毫克(mg)的克利索霉素(clarithromycin)以及20毫克(mg) 的法莫替丁(famotidine)。此外，其藥學(xué)上可接受的載體選自于由矯味劑、滑動(dòng)劑(glidant)、抗菌劑、助 懸劑(suspending agent)、崩散劑(disintegrant)以及潤(rùn)滑劑(lubricants)所組成 的群組，其中，矯味劑為甘露醣醇(marmitol)、果糖(fructose)、木糖醇(xylitol)、右 旋糖(dextrose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)以及葡萄糖(glucose)所組成的群 組；助懸劑選自于由三仙膠(xanthan gum)、阿拉伯膠(Acacia)、洋菜膠(Agar)、交聯(lián) 聚丙稀酸樹(shù)脂(Carbomer)、羧甲基纖維素鈣(Carboxymethylcellulose Calcium)、羧 甲基纖維素鈉(CarboxymethylcelluloseSodium)、卡拉膠(Carrageenan)、微晶纖維素 (microcrystalline cellulose)、角豆膠(Ceratonia)JJJ^ (Gelatin)、羥基乙基纖維素 (Hydroxyethyl cellulose)、輕基乙基甲基纖維素(Hydroxyethylmethyl cellulose)、 羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)、羥丙甲纖維素(Hypromellose)、甲基纖維素 (Methylcellulose)以及羥丙基甲基纖維素(Hydroxypropylmethyl cellulose)所組成的 群組；滑動(dòng)劑選自于由膠態(tài)二氧化硅(colloidal silicon dioxide)以及滑石(talc)所組 成的群組；潤(rùn)滑劑選自于由硬脂酸鎂(Magnesium stearate)以及滑石(talc)所組成的群 組；崩散劑選自于由乙烯吡咯烷酮(Povidone)以及交聯(lián)聚維酮(crospovidone)所組成的 群組。發(fā)泡錠劑型或粉劑劑型的醫(yī)藥組成物與其制造方法中，其組成物較佳為包含安 莫西林(amoxicillin)、克利索霉素(clarithromycin)以及奧美拉唑(omeprazole),其 中各該組成物的劑量較佳為1克(g)的安莫西林(amoxicillin)、500毫克(mg)的克利 索霉素(clarithromycin)以及20毫克(mg)的奧美拉唑(om印razole)；該堿性物質(zhì)為 碳酸鹽(carbonate)或碳酸氫鹽(bicarbonate)。此外，其藥學(xué)上可接受的載體選自于 由賦形劑、發(fā)泡劑、矯味劑、滑動(dòng)劑(glidant)以及抗菌劑所組成的群組，其中，矯味劑選 自于由甘露醣醇(mannitol)、果糖(fructose)、木糖醇(xylitol)、右旋糖(dextrose)、 乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)以及葡萄糖(glucose)所組成的群組；賦形劑選自于 由微細(xì)纖維素(microfinecellulose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、羧 甲基纖維素鈣(Carboxymethylcellulose Calcium)、羧甲基纖維素鈉(Carboxymethyl CelluloseSodium)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinylpyrrolidone)以及乙醇酸淀粉鈉(sodium starch glycol late)所組成的群組；發(fā)泡劑由堿性物質(zhì)與有機(jī)酸(organic acid)共同組成，其中堿性物質(zhì)為碳酸鹽 (carbonate)或碳酸氫鹽(bicarbonate)，有機(jī)酸為單堿金屬檸檬酸鹽(monoalkalimetal citrate)例如無(wú)水檸檬酸(anhydrous citric acid)以及蘋果酸(malic acid)等；滑動(dòng) 劑選自于由膠態(tài)二氧化硅(colloidal silicon dioxide)以及滑石(talc)所組成的群組。另外，本發(fā)明以質(zhì)子泵阻斷劑為制酸劑的醫(yī)藥組成物中，因該堿性物質(zhì)例如碳酸 鹽類的添加，可直接將胃內(nèi)PH值調(diào)高為較堿性環(huán)境，可避免于酸不穩(wěn)定的抗生素或質(zhì)子泵 阻斷劑因于強(qiáng)酸環(huán)境下不安定而降解，使藥物于胃部發(fā)揮作用，提高藥物于體內(nèi)的生體可 用率，于連續(xù)數(shù)天服用本發(fā)明的醫(yī)藥組成物，可有效根除H. pylori。另一方面，本發(fā)明根除幽門螺旋桿菌OLpylori)的懸浮劑型醫(yī)藥組成物的制造 方法中，將乙內(nèi)酰胺類抗生素與巨環(huán)類抗生素分別與一藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合后， 各自形成第一混合物與第二混合物，再與制酸劑混合，第一混合物與第二混合物中的藥學(xué) 上可接受的載體提供隔離作用，藉以使乙內(nèi)酰胺類抗生素、巨環(huán)類抗生素與氫質(zhì)子阻斷劑 各成份于混合后不會(huì)直接相互接觸，而增進(jìn)該醫(yī)藥組成物的安定性；同樣地，本發(fā)明根除幽 門螺旋桿菌(H. pylori)的粉劑劑型醫(yī)藥組成物的制造方法中，亦藉由將制酸劑與助懸劑、 巨環(huán)類抗生素及一藥學(xué)上可接受的載體先混合形成第一混合物后，再與由乙內(nèi)酰胺類抗生 素與包含潤(rùn)滑劑的藥學(xué)上可接受載體的混合物進(jìn)行混合，以避免該些抗生素因直接與制酸 劑接觸而不安定；此外，本發(fā)明根除幽門螺旋桿菌(H. pylori)的發(fā)泡錠劑型醫(yī)藥組成物的 制造方法中，亦藉由將乙內(nèi)酰胺類抗生素、巨環(huán)類抗生素及一藥學(xué)上可接受的載體先混合 形成第一混合物后，再與制酸劑進(jìn)行混合，避免該些抗生素因直接與制酸劑接觸而不安定。由于本發(fā)明根除幽門螺旋桿菌OLpylori)的醫(yī)藥組成物及其制造方法，將可根 除H. pylori的藥物制成發(fā)泡錠劑、懸浮劑與粉劑的劑型，除可將現(xiàn)有技術(shù)中的三合一療法 需服用的許多顆藥物合而為一，以便于攜帶，且發(fā)泡錠劑、粉劑與懸浮劑以液態(tài)形式服用， 使患者服藥時(shí)不需吞咽許多顆粒，藉以增進(jìn)服藥的順從性，且服藥后可使藥物被快速吸收， 并具有對(duì)胃腸道耐受性佳、可以矯味(改善不良味道，易于吞服)、可用于較大量藥品、吸收 相對(duì)較穩(wěn)定以及治療效果較易預(yù)期等特點(diǎn)；同時(shí)該制程方法可使藥物有較好的安定性并增 加藥物于體內(nèi)的生體可用率。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例用于根除H 定性分析結(jié)果。圖2為本發(fā)明實(shí)施例用于根除H 定性分析結(jié)果。圖3為本發(fā)明實(shí)施例用于根除H 安定性分析結(jié)果。圖4為本發(fā)明實(shí)施例用于根除H 動(dòng)物狗血中濃度分析結(jié)果。圖5為本發(fā)明實(shí)施例用于根除H 的動(dòng)物狗血中濃度分析結(jié)果。圖6為本發(fā)明實(shí)施例用于根除H
pylori的懸浮劑型醫(yī)藥組成物中法莫替丁的安
pylori的懸浮劑型醫(yī)藥組成物中安莫西林的安
pylori的懸浮劑型醫(yī)藥組成物中克利索霉素的
pylori的發(fā)泡錠劑型醫(yī)藥組成物中安莫西林的
pylori的發(fā)泡錠劑型醫(yī)藥組成物中克利索霉素
pylori的發(fā)泡錠劑型醫(yī)藥組成物中奧美拉唑的動(dòng)物狗血中濃度分析結(jié)果。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明實(shí)施例將可根除幽門螺旋桿菌OLpylori)的藥物制成發(fā)泡錠劑、懸浮 劑與粉劑等劑型的醫(yī)藥組成物，將現(xiàn)有技術(shù)中三合一療法需服用的許多顆藥物合而為 一，并將藥物以溶液制劑形式服用，藉以增進(jìn)病患服藥順從性，由于堿性物質(zhì)例如碳酸鹽 (carbonate)或碳酸氫鹽(bicarbonate)的添加，可直接將胃內(nèi)pH值調(diào)高為較堿性環(huán)境，可 避免于酸不穩(wěn)定的抗生素或質(zhì)子泵阻斷劑因于強(qiáng)酸環(huán)境下不安定而降解，使藥物于胃部發(fā) 揮作用，提高藥物于體內(nèi)的生體可用率，于連續(xù)數(shù)天服用本發(fā)明的醫(yī)藥組成物，可有效根除 H. pylori。該醫(yī)藥組成物，包含一有效劑量的乙內(nèi)酰胺類(β -lactams)抗生素、一有效劑量 的巨環(huán)類(macrolides)抗生素、一有效劑量的制酸劑以及一藥學(xué)上可接受的載體，其中， 該醫(yī)藥組成物為懸浮劑型、粉劑劑型或發(fā)泡錠劑型。其中，制酸劑為一氫質(zhì)子阻斷劑(H2 Blocker)或一質(zhì)子泵阻斷劑(protonpump inhibitor, PPI)，質(zhì)子泵阻斷劑(PPI)為奧美拉唑(om印razole)、蘭索拉唑 (lansoprazole)、±矣索美拉唑、泮托拉唑(pantoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole) 或雷貝拉唑(rabeprazole)；而氫質(zhì)子阻斷劑為西米替丁(cimetidine)、雷尼替丁 (ranitidine)、法莫替丁(famotidine)或尼扎替丁(nizatidine)。此外，當(dāng)該制酸劑為質(zhì) 子泵阻斷劑時(shí)，可添加一有效劑量的堿性物質(zhì)，增加胃酸的酸堿值(PH)以供該質(zhì)子泵阻斷 劑于胃部作用。乙內(nèi)酰胺類(β-lactams)抗生素為盤尼西林(penicillins)、苯氧基青霉 素(phenoxypenicillins)、苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯 西林(dicloxacillin)、美洛西林(flucloxacillin)、乙氧萘西林(nafcillin)、氨 節(jié)西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、安莫西林(amoxicillin)、羧節(jié) 西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、呋芐青霉素(furbucillin)、呱拉 西林(piperacillin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢噻啶(cefaloridin)、頭孢氨節(jié) (cefalexin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢拉定(cefradine)、頭孢羥氨節(jié)(cefadroxil)、 頭孢孟多(cefamandole)、頭孢呋新(cefuroxime)、頭孢西丁 (cefoxitin)、頭孢呋 新(cefotaxime)、頭孢呱酮(cefoperazone)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢他啶 (ceftazidime)、拉氧頭孢(Iatamoxef)、頭孢吡肟(cef 印 ime)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭 ？包立定(cefclidin)、拉氧頭孢(Iatamoxe)、安達(dá)菌素(aztreouam)、亞胺培南(imipenem) 或美羅培南(meropenem)；巨環(huán)類(macrolides)抗生素系為紅霉素(erythromycin) > 史霉素(spiramycin)、吉他霉素(kitasamycin)、麥迪霉素(midecamycin、交沙霉 素(jasamycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、克禾丨J 索霉素(clarithromycin)、阿齊霉 素(azithromycin)、四環(huán)霉素(Tetracycline)、土霉素(Oxytetracycline)、地美環(huán)素 (Demeclocycline)、金霉素(Chlortetracycline)、強(qiáng)力霉素(Doxycycline)、賴氨四環(huán) 霉素(Lymecycline)、甲氯環(huán)素(Meclocycline)、甲烯土霉素(Methacycline)、米諾環(huán)素 (Minocycline)或氫吡四環(huán)霉素(Rolitetracycline)；該堿性物質(zhì)為碳酸鹽(carbonate) 或碳酸S鹽(bicarbonate)例如碳酸S1 鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鎂(magnesiumcarbonate)；該藥學(xué)上可接受的載體可為賦形劑、發(fā)泡劑、矯味劑、滑動(dòng)劑(glidant)、抗菌 劑、助懸劑(suspending agent)、崩散劑(disintegrant)、潤(rùn)滑劑(lubricants)、填充劑、 黏合劑、稀釋劑或吸收促進(jìn)劑，但并未僅限于此。本發(fā)明實(shí)施例的根除H. pylori的發(fā)泡錠 劑型、懸浮劑型及粉劑劑型的醫(yī)藥組成物，其制作方式分述如下。實(shí)施例一用于根除H. pylori的懸浮劑型醫(yī)藥組成物的制造方法本發(fā)明實(shí)施例的根除H. pylori的懸浮劑型醫(yī)藥組成物的有效成分包含20mg 的法莫替丁(famotidine)、500mg的克利索霉素(clarithromycin)以及Ig的安莫 西林(amoxicillin)；其中的20mg的法莫替丁(famotidine)可由290mg的雷尼替丁 (ranitidine)/枸櫞酸鉍(bismuth citrate)代替，其中，法莫替丁 (famotidine)或雷 尼替丁(ranitidine)皆為氫質(zhì)子阻斷劑(H2 Blocker) 0本發(fā)明實(shí)施例的根除H. pylori 的懸浮劑型醫(yī)藥組成物的制作方式以包含法莫替丁(famotidine)的醫(yī)藥組成物的制 造方法為例示，該藥物組成包含20mg的法莫替丁(famotidine)、500mg的克利索霉素 (clarithromycin)以及Ig的安莫西林(amoxicillin)，作為崩散劑的Ac-Di-Sol、作為 滑動(dòng)劑的膠態(tài)二氧化硅(colloidal silicon dioxide)、作為助懸劑的三仙膠(xanthan gum)、作為助懸劑的羧甲基纖維素鈉(Carboxymethylcellulose Sodium)、羥丙基甲基纖維 素(hydroxypropylmethylcellulose)、作為抗菌劑的苯甲酸鈉以及作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂 (Magnesium stearate)，其成份表與制作方法如下
權(quán)利要求
1.一種根除幽門螺旋桿菌的醫(yī)藥組成物，包含一有效劑量的乙內(nèi)酰胺類抗生素、一有 效劑量的巨環(huán)類抗生素、一有效劑量的制酸劑以及一藥學(xué)上可接受的載體，其中，該醫(yī)藥組 成物為粉劑劑型、懸浮劑型或發(fā)泡錠劑型。
2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，該乙內(nèi)酰胺類抗生素為盤尼西林、 苯氧基青霉素、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、美洛西林、乙氧萘西林、氨芐西林、巴氨西 林、安莫西林、羧芐西林、替卡西林、呋芐青霉素、呱拉西林、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢氨芐、 頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢呋新、頭孢西丁、頭孢呋新、頭孢呱酮、頭 孢曲松、頭孢他啶、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢立定、安達(dá)菌素、亞胺培南或美羅培 南。
3.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，該巨環(huán)類抗生素為紅霉素、史霉素、 吉他霉素、麥迪霉素、交沙霉素、羅紅霉素、克利索霉素、阿齊霉素、四環(huán)霉素、土霉素、地美 環(huán)素、金霉素、強(qiáng)力霉素、賴氨四環(huán)霉素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素或氫吡四環(huán)霉素。
4.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，該制酸劑為一氫質(zhì)子阻斷劑或一質(zhì) 子泵阻斷劑。
5.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，當(dāng)該制酸劑為該質(zhì)子泵阻斷劑時(shí)，可 添加一有效劑量的堿性物質(zhì)，該堿性物質(zhì)用于增加胃酸的酸堿值。
6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，該質(zhì)子泵阻斷劑為奧美拉唑、蘭索拉 唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑或雷貝拉唑。
7.如權(quán)利要求4所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，該氫質(zhì)子阻斷劑為西米替丁、雷尼替 丁、法莫替丁或尼扎替丁。
8.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，該堿性物質(zhì)為碳酸鹽或碳酸氫鹽。
9.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，該醫(yī)藥組成物溶于水，以形成一溶液 制劑。
10.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，該藥學(xué)上可接受的載體為賦形劑、 矯味劑、發(fā)泡劑、滑動(dòng)劑、抗菌劑、助懸劑、崩散劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、黏合劑、稀釋劑或吸收促 進(jìn)劑。
11.一種制造用于根除幽門螺旋桿菌的醫(yī)藥組成物的方法，步驟包含混合一有效劑量的乙內(nèi)酰胺類抗生素以及一藥學(xué)上可接受的載體，以形成一第一混合物；混合一有效劑量的巨環(huán)類抗生素以及一藥學(xué)上可接受的載體，以形成一第二混合物； 混合該第一混合物以及該第二混合物后，加入一制酸劑，再混合形成一第三混合物；以及混合一滑動(dòng)劑、一抗菌劑、一潤(rùn)滑劑、一助懸劑以及該第三混合物，以形成懸浮劑型的 該醫(yī)藥組成物。
12.一種制造用于根除幽門螺旋桿菌的醫(yī)藥組成物的方法，步驟包含混合一制酸劑與助懸劑、一有效劑量的巨環(huán)類抗生素及一藥學(xué)上可接受的載體，以形 成一第一混合物；混合一乙內(nèi)酰胺類抗生素以及一包含潤(rùn)滑劑的藥學(xué)上可接受載體，以形成一第二混合 物；以及該第一混合物及該第二混合物混勻后形成粉劑劑型的該醫(yī)藥組成物。
13.—種制造用于根除幽門螺旋桿菌的醫(yī)藥組成物的方法，步驟包含混合一有效劑量的乙內(nèi)酰胺類抗生素、一有效劑量的巨環(huán)類抗生素以及一藥學(xué)上可接 受的載體，以形成一第一混合物；混合一有效劑量的制酸劑、一抗菌劑以及一藥學(xué)上可接受的載體，以形成一第二混合物；混合一發(fā)泡劑、該第一混合物及該第二混合物并進(jìn)行造粒；以及于造粒后加入一滑動(dòng)劑并進(jìn)行壓錠，以形成發(fā)泡錠劑型的該醫(yī)藥組成物。
14.如權(quán)利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，該乙內(nèi)酰胺類抗生素為盤尼西 林、苯氧基青霉素、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、美洛西林、乙氧萘西林、氨芐西林、巴氨 西林、安莫西林、羧芐西林、替卡西林、呋芐青霉素、呱拉西林、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢氨 芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢呋新、頭孢西丁、頭孢呋新、頭孢呱酮、 頭孢曲松、頭孢他啶、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢立定、安達(dá)菌素、亞胺培南或美羅 培南。
15.如權(quán)利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，該巨環(huán)類抗生素為紅霉素、史霉 素、吉他霉素、麥迪霉素、交沙霉素、羅紅霉素、克利索霉素、阿齊霉素、四環(huán)霉素、土霉素、地 美環(huán)素、金霉素、強(qiáng)力霉素、賴氨四環(huán)霉素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素或氫吡四環(huán)霉素
16.如權(quán)利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，該制酸劑為一氫質(zhì)子阻斷劑或一 質(zhì)子泵阻斷劑。
17.如權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，當(dāng)該制酸劑為該質(zhì)子泵阻斷劑時(shí)， 可添加一有效劑量的堿性物質(zhì)，該堿性物質(zhì)用于增加胃酸的酸堿值。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，該質(zhì)子泵阻斷劑為奧美拉唑、蘭索拉唑、 埃索美拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑或雷貝拉唑。
19.如權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組成物，其特征在于，該氫質(zhì)子阻斷劑為西米替丁、雷尼 替丁、法莫替丁或尼扎替丁。
20.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于，該藥學(xué)上可接受的載體為賦形劑、矯 味劑、滑動(dòng)劑、抗菌劑、助懸劑、崩散劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、黏合劑、稀釋劑或吸收促進(jìn)劑。
21.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，該藥學(xué)上可接受的載體為賦形劑、矯味 劑、發(fā)泡劑、滑動(dòng)劑、抗菌劑、助懸劑、崩散劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、黏合劑、稀釋劑或吸收促進(jìn) 劑。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，該發(fā)泡劑包含一堿性物質(zhì)以及一有機(jī)酸。
23.如權(quán)利要求11、12或13所述的方法，其特征在于，該醫(yī)藥組成物進(jìn)一步溶于水，以 形成一溶液制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種根除幽門螺旋桿菌的醫(yī)藥組成物，包含一有效劑量的乙內(nèi)酰胺類抗生素、一有效劑量的巨環(huán)類抗生素、一有效劑量的制酸劑以及一藥學(xué)上可接受的載體，其中，該醫(yī)藥組成物為粉劑劑型、懸浮劑型或發(fā)泡錠劑型。本發(fā)明還公開(kāi)了一種制造用于根除幽門螺旋桿菌的醫(yī)藥組成物的方法，步驟包含混合一有效劑量的乙內(nèi)酰胺類抗生素以及一藥學(xué)上可接受的載體，以形成一第一混合物；混合一有效劑量的巨環(huán)類抗生素以及一藥學(xué)上可接受的載體，以形成一第二混合物；混合該第一混合物以及該第二混合物后，加入一制酸劑，再混合形成一第三混合物；以及混合一滑動(dòng)劑、一抗菌劑、一潤(rùn)滑劑、一助懸劑以及該第三混合物，以形成懸浮劑型的該醫(yī)藥組成物。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102145169SQ20101010670
公開(kāi)日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2010年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月8日
發(fā)明者周瑞銘, 張嘉紋, 林家萱, 林智暉, 鮑力恒 申請(qǐng)人:健喬信元醫(yī)藥生技股份有限公司, 周瑞銘, 鮑力恒