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一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑的制作方法

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一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針 劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑于1991年12月由日本武田公司開(kāi)發(fā)的具有抗酸作用的苯并咪唑類(lèi)衍 生物,它作用于胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶,使壁細(xì)胞的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去,以致胃液中 胃酸量大為減少,用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎,并用來(lái)根除幽門(mén)螺旋桿 菌。
[0003] 蘭索拉唑是新型質(zhì)子栗抑制劑,是奧美拉唑的升級(jí)換代產(chǎn)品,蘭索拉唑因在吡啶 環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟而且有三氟乙氧基取代基,使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上, 親脂性也強(qiáng)于奧美拉唑,因此本品在酸性條件下可迅速地透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛?磺酰衍生物而發(fā)揮藥效,對(duì)HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的四倍。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了蘭索拉唑的很多晶型,如CN1355798A中公開(kāi)了蘭索拉唑的無(wú) 水晶型(I型)及蘭索拉唑的1.5水晶型(II型)。US2009/0018339A1中描述了蘭索拉唑A 晶型及B晶型,事實(shí)上,B晶型是不穩(wěn)定的,為亞穩(wěn)態(tài)晶型,在一定條件下會(huì)經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn) 變,形成A晶型。
[0005] CN102558154A公開(kāi)了一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物,以2 0 ±0. 2°衍射角表示的 X 射線(xiàn)粉末衍射圖譜在 5.8°、7.5。、9.1。、11.8°、12.1。、12.8°、13.3。、15.6°、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°處顯示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公開(kāi)了蘭索拉唑的M晶型和N晶型,其中M晶型的X射線(xiàn)粉末衍射 在衍射角度 2 0 為:6. 519、9. 373、9. 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899時(shí)具有特征峰;N晶型的X射線(xiàn)粉末衍射 在衍射角度 2 0 為:5. 438、7. 062、8. 230、9. 216、1L 022、1L 789、12. 610、13. 54U20. 603、 21.862、26. 242時(shí)具有特征峰。
[0007] CN1681802A公開(kāi)了蘭索拉唑的三種固體晶型,分別命名為D、E和F型,同時(shí)也公 開(kāi)了蘭索拉唑的這些固體晶型的制備方法。
[0008] CN103664889A也公開(kāi)了一種蘭索拉唑晶型化合物。
[0009] 蘭索拉唑具有一個(gè)手性中心硫原子,因此具有兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。研究表明(R)_構(gòu) 型的蘭索拉唑藥效明顯優(yōu)于蘭索拉唑消旋體,且光學(xué)活性的蘭索拉唑毒副作用比消旋體要 低。
[0010] 然而,根據(jù)蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),蘭索拉唑在生產(chǎn)、存放過(guò)程中易產(chǎn)生如下雜 質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E,這些微量雜質(zhì)會(huì)影響藥物質(zhì)量。雖然上述蘭索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸濕性、溶解性或穩(wěn)定性,但是本發(fā)明人在對(duì)上述某些晶型的雜質(zhì)進(jìn)行 考察后其結(jié)果并不理想。
[0011] 本發(fā)明人從蘭索拉唑固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手,經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的蘭索拉唑化合物晶體。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑。
[0013] 為了完成本發(fā)明的目的,采用的技術(shù)方案為: 本發(fā)明涉及一種治療胃潰瘍的藥物蘭索拉唑組合物凍干粉針劑,包括蘭索拉唑和賦形 劑,所述的蘭索拉唑?yàn)榫w,使用Cu-K a射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖如圖1所示。
[0014] 作為優(yōu)選,以重量份計(jì),所述組合物凍干粉針劑由1-2重量份的蘭索拉唑、3-5重 量份的賦形劑組成。
[0015] 作為優(yōu)選,以重量份計(jì),所述組合物凍干粉針劑由由1. 5重量份的蘭索拉唑、4重 量份的的賦形劑組成。
[0016] 作為優(yōu)選,所述的組合物凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟: 取本發(fā)明蘭索拉唑化合物,用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康馁x形劑,調(diào)節(jié)pH值,然 后攪拌至pH不變后,補(bǔ)加注射用水至溶液體積為蘭索拉唑重量的100倍,然后用活性炭粗 濾,依次經(jīng)1. 〇 y m,0. 45 y m,0. 22 y m的微孔濾膜除菌過(guò)濾,濾進(jìn)無(wú)菌室,測(cè)定pH及含量合 格后,灌裝,壓半塞,放入已降溫至-40°C的凍干箱中,低溫冷凍干燥,壓塞出箱,乳蓋。
[0017] 作為優(yōu)選,所述賦形劑為低分子右旋糖苷。
[0018] 作為優(yōu)選,所述的冷凍干燥為:先在-40°C預(yù)凍5小時(shí),然后在_25°C條件下減壓真 空干燥13小時(shí),最后在30°C高溫干燥5小時(shí)。
[0019] 作為優(yōu)選,所述調(diào)節(jié)pH為8.0-9. 0。
[0020] 本發(fā)明組合物中的蘭索拉唑晶體的制備方法包括以下步驟: 配制40°C的蘭索拉唑粗品飽和二氯甲烷溶液,然后加入體積為飽和二氯甲烷溶液體積 的8倍的水和2-甲基吡啶的混合溶劑,所述的水和2-甲基吡啶的體積比為4:1. 5,攪拌均 勻后,邊降溫邊攪拌,降溫速度為15°C /小時(shí),攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分鐘,降溫至_5°C后停 止攪拌,靜置養(yǎng)晶2小時(shí),過(guò)濾,減壓干燥后得到蘭索拉唑晶體化合物。
[0021] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明: 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制,制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的蘭索拉唑新晶 型,該蘭索拉唑晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì), 經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E,且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著 降低,并且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量變化較小,具有優(yōu)良的流動(dòng)性和顯著改善的溶出度, 利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑,穩(wěn)定性好,與溶劑配伍后穩(wěn)定性好,不溶性微粒含 量極低,非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的蘭索拉唑晶體使用Cu-Ka射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn) 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明,但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0024] 實(shí)施例1:蘭索拉唑晶體的制備 配制40°C的蘭索拉唑粗品飽和二氯甲烷溶液,然后加入體積為飽和二氯甲烷溶液體積 的8倍的水和2-甲基吡啶的混合溶劑,所述的水和2-甲基吡啶的體積比為4:1. 5,攪拌均 勻后,邊降溫邊攪拌,降溫速度為15°C /小時(shí),攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分鐘,降溫至_5°C后停 止攪拌,靜置養(yǎng)晶2小時(shí),過(guò)濾,減壓干燥后得到蘭索拉唑晶體化合物。
[0025] 制備得到的蘭索拉唑晶體使用Cu-Ka射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖如圖1 所示。
[0026] 實(shí)施例2:蘭索拉唑凍干粉針劑的制備 處方:以重量份計(jì),實(shí)施例1制得的蘭索拉唑晶型化合物1. 5份,低分子右旋糖苷3份。
[0027] 取本發(fā)明實(shí)施例1制備的蘭索拉唑化合物,用注射用水?dāng)嚢枞芙?,加入處方量?低分子右旋糖苷,調(diào)節(jié)pH值為8. 0-9. 0,然后攪拌至pH不變后,補(bǔ)加注射用水至溶液體積為 蘭索拉唑重量的100倍,然后用活性炭粗濾,依次經(jīng)1. 0 y m,0? 45 y m,0? 22 y m的微孔濾膜 除菌過(guò)濾,濾進(jìn)無(wú)菌室,測(cè)定pH及含量合格后,灌裝,壓半塞,放入已降溫至-40°C的凍干箱 中,低溫冷凍干燥,壓塞出箱,乳蓋。
[0028] 所述的冷凍干燥為: 先在-40°C預(yù)凍5小時(shí),然后在-
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