一種帕瑞昔布鈉凍干粉及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種帕瑞昔布鈉凍干粉及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕瑞昔布是非留體類抗炎藥，是伐地昔布（valdecoxib)的水溶性非活性前 體藥物，靜脈注射后可迅速被肝臟羧酸酯酶水解成伐地昔布，其代謝主要由細(xì)胞色素 P450(CYP)3A4及2C9同工酶介導(dǎo)完成，通過(guò)特異性抑制C0X-2阻斷花生四烯酸合成前列腺 素而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛和解熱作用。帕瑞昔布鈉是第一個(gè)可靜脈給藥和肌肉給藥的特異性環(huán)氧 酶-2 (C0X-2)抑制劑，能解決口服劑型患者術(shù)后口服給藥困難或產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果不夠迅速的 弊端。帕瑞昔布鈉被證明可減少手術(shù)病人對(duì)鴉片類麻醉劑的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種帕瑞昔布鈉凍干粉及其制備方法。
[0004] 本發(fā)明所提供的帕瑞昔布鈉凍干粉，由如下質(zhì)量份數(shù)的組分組成：
[0005] 帕瑞昔布鈉 40份 穩(wěn)定劑 1~3份 凍干賦形劑 5~30份 pH調(diào)節(jié)劑 0.1-0.5份
[0006] 上述帕瑞昔布鈉凍干粉中，所述帕瑞昔布鈉來(lái)自上海華源藥業(yè)（寧夏）沙賽制藥 有限公司，批號(hào)為140913。
[0007] 所述穩(wěn)定劑為氨基酸類穩(wěn)定劑，所述氨基酸類穩(wěn)定劑具體可選自精氨酸、甘氨酸、 組氨酸和天冬氨酸中的至少一種，優(yōu)選為甘氨酸。
[0008] 所述凍干賦形劑選自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一種。
[0009] 所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸、冰醋酸、鹽酸和硫酸中的至少一種。
[0010] 本發(fā)明所提供的帕瑞昔布鈉凍干粉的制備方法，包括如下步驟：
[0011] 1)將凍干賦形劑、水和藥用炭混合攪拌、過(guò)濾，得到溶液I ;
[0012] 2)將穩(wěn)定劑、水和帕瑞昔布鈉混合攪拌，得到溶液II;
[0013] 3)將溶液I和溶液II混合、過(guò)濾，得到溶液III。
[0014] 4)對(duì)溶液III進(jìn)行冷凍干燥，得到帕瑞昔布鈉凍干粉。
[0015] 上述制備方法中，步驟1)中，所述凍干賦形劑選自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至 少一種。
[0016] 所述凍干賦形劑、水和藥用炭的比例如下：100-200ml的水中加入（5-30) g的凍干 賦形劑和（〇. 05-1. 0)g的藥用炭，具體可在100ml的水中加入（10-30) g的凍干賦形劑和 〇? 5g的藥用炭。
[0017] 所述水具體可為注射用水（重蒸餾水）。
[0018] 所述藥用炭見(jiàn)《中國(guó)藥典》（2010年版二部）中相關(guān)記載。
[0019] 所述溶液I優(yōu)選為如下方法制備得到：先將所述凍干賦形劑于20~30°C下溶解 于注射用水中，再加入藥用炭，于20~30°C (具體可為常溫25°C )下攪拌10~20min，最 后，過(guò)濾脫去藥用炭，得到溶液I。
[0020] 所述過(guò)濾的所用濾膜的孔徑為0. 22-0. 45 y m，具體可為0. 45 y m。
[0021] 上述制備方法中，步驟2)中，所述穩(wěn)定劑為氨基酸類穩(wěn)定劑，所述氨基酸類穩(wěn)定 劑具體可選自精氨酸、甘氨酸、組氨酸和天冬氨酸中的至少一種，優(yōu)選為甘氨酸。
[0022] 所述穩(wěn)定劑、水和帕瑞昔布鈉的比例如下：300-600ml的水中加入（l_3)g的穩(wěn)定 劑和40g的帕瑞昔布鈉，具體可在300ml的水中加入（2-3) g的穩(wěn)定劑和40g的帕瑞昔布鈉。
[0023] 所述水具體可為注射用水（重蒸餾水）。
[0024] 所述溶液II優(yōu)選為如下方法制備得到：先將所述穩(wěn)定劑于20~30°C下溶解于注 射用水中，再加入帕瑞昔布鈉，于20~30°C下攪拌15~20min至溶解，得到溶液II。
[0025] 上述制備方法中，步驟3)中，所述溶液I和所述溶液II中的體積比為1 :(2_4)， 具體可為1 :3。
[0026] 步驟3)中，還包括對(duì)所述混合后所得混合液添加注射用水，并用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)整 個(gè)體系的pH至8. 6~9. 0的步驟，其中，添加的注射用水與所述溶液I和溶液II的總體積 的比為1 :(3-8)，具體可為1 :4,所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸、冰醋酸、鹽酸和硫酸中的至少一 種。
[0027] 所述過(guò)濾為先經(jīng)過(guò)0. 22 ym的微孔濾膜過(guò)濾，再經(jīng)過(guò)截留分子量為10000道爾頓 的超濾膜超濾，最后經(jīng)過(guò)〇. 22 y m微孔濾膜過(guò)濾。
[0028] 上述制備方法中，步驟4)中，所述冷凍干燥按如下步驟依次進(jìn)行：a)將處于 18-22°C下的溶液III用l_2h降溫至-20°C~_45°C，再用lh升溫至20~25°C，最后用l_2h 降溫至-40°C~_45°C，并于此溫度下保持l_3h ;b)在真空度為20~25Pa下，用0. 5~lh 將溫度由-40°C~_45°C升溫至-6~-4°C，并于-6~-4°C下保持5~6h;c)在真空度為 20~25Pa下，用10~20min將溫度由-6~-4°C升溫至-1~1°C，并于-1~1°C下保持 2~4h，再用0. 5-lh將溫度由-1~1°C升溫至33~37°C，并于33~37°C下保持2~4h， 最后用0. 5-lh將溫度由33~37°C升溫至38~42°C，并于38~42°C下保持2~4h ;d)在 極限真空度為1. 0~2. 6Pa的條件下，于38~42°C下保持1~3h，得到所述帕瑞昔布鈉凍 干粉。
[0029] 所述冷凍干燥中的升溫或降溫過(guò)程均為勻速進(jìn)行的。
[0030] 上述制備方法中，步驟4)中，所述冷凍干燥之前，具體可先將所述溶液III灌裝入 西林瓶中、半加塞，所述冷凍干燥具體可將所述灌裝半加塞的產(chǎn)品置于凍干箱中進(jìn)行冷凍 干燥，所述冷凍干燥結(jié)束后，還包括向凍干箱中充入經(jīng)〇. 22ym除菌過(guò)濾的高純氮?dú)?，直?真空度為_(kāi)〇. 05~_0. 06Mpa，壓塞，出箱，并進(jìn)行乳蓋，得到帕瑞昔布鈉凍干粉針劑。
[0031] 本發(fā)明將凍干賦形劑先溶解，并加入藥用炭去除輔料帶來(lái)的內(nèi)毒素以及輔料可能 帶來(lái)的雜質(zhì)；在帕瑞昔布鈉溶解前，先加入了氨基酸類穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑可以使帕瑞昔布鈉 的穩(wěn)定性提高，防止長(zhǎng)期貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物生成。
[0032] 對(duì)帕瑞昔布鈉溶液（即溶液III)的過(guò)濾，采用四級(jí)過(guò)濾工藝，一是脫炭過(guò)濾，去除 藥用炭及其吸附的雜質(zhì)；二是0. 22 ii m微孔濾膜過(guò)濾，去除細(xì)菌和大直徑物質(zhì)，減輕超濾膜 的負(fù)荷；三是10000道爾頓分子量的超濾膜超濾，去除內(nèi)毒素等大分子物質(zhì)，提高澄清度； 四是再過(guò)0. 22 y m微孔濾膜過(guò)濾，去除細(xì)菌，消除濃度梯度，提高澄明度。采用這樣的配濾 工藝，減少了雜質(zhì)的引入，防止細(xì)菌產(chǎn)生，同時(shí)提高了帕瑞昔布鈉在溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性。
[0033]本發(fā)明所配制的帕瑞昔布鈉溶液（溶液III)中所含帕瑞昔布鈉的濃度為38~ 42mg/ml，遠(yuǎn)高于現(xiàn)有已公開(kāi)專利中的帕瑞昔布鈉在凍干前的濃度，提高待凍干藥液的濃 度，可以大大縮短凍干時(shí)間，使凍干后的產(chǎn)品成型好，不易松散。
[0034] 本發(fā)明的冷凍干燥工藝中，采用了回溫預(yù)凍的方式，能有效的提高制品的凍結(jié)晶 粒，增大制品晶粒間水分通道，提高凍干過(guò)程中水分蒸發(fā)速率，有利于產(chǎn)品水分的逸出，從 而顯著降低凍干制品中的殘存水分，更有利于產(chǎn)品的干燥儲(chǔ)存。本發(fā)明的凍干工藝用時(shí)短， 能耗消耗低，凍干后產(chǎn)品的水分含量能夠控制在極低的范圍，因此，提高了帕瑞昔布鈉凍干 粉針劑在貯藏過(guò)程中的穩(wěn)定性，避免貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物生成。
[0035] 凍干后得到的產(chǎn)品內(nèi)充入高純氮?dú)?，可以避免氧氣?duì)產(chǎn)品的影響，可進(jìn)一步提高 產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
[0036]實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明制得的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑，其中的帕瑞昔布鈉不易降解，溶 解性好，其中的"有關(guān)物質(zhì)"含量低，在〇. 5%以下，使其在臨床應(yīng)用時(shí)的療效和安全性大大 提尚。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。
[0038] 下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如 無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0039] 下述實(shí)施例中所述帕瑞昔布鈉均來(lái)自上海華源藥業(yè)（寧夏）沙賽制藥有限公司， 批號(hào)為140913。
[0040] 下述實(shí)施例中所述加速試驗(yàn)是指在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物的化 學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品 (即本專利所制備的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑）要求三批，按市售包裝，在溫度40°C ± 2°C、相 對(duì)濕度75 % ± 5 %的條件下放置6個(gè)月，分別于1、2、3、6個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。
[0041] 下述實(shí)施例中所述伐地昔布對(duì)照品是按如下方法制