°C~40°C注射用水 中，攪拌至溶解；藥液用〇. 1M磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值至8. 0-9. 0,補(bǔ)加30 °C~ 40°C的注射用水至1000ml。向溶液中加入0. 5g藥用炭，20~30°C下攪拌吸附15min，藥液 經(jīng)0. 8 y m鈦濾棒過濾脫炭。所得濾液經(jīng)0. 22 y m濾器除菌過濾后，灌裝2. 0ml藥液至西林 瓶中，半加塞。并置于凍干箱中，按如下冷凍干燥步驟依次進(jìn)行冷凍干燥：
[0124]①將凍干前箱制冷到_40°C，保溫2h;
[0125] ②將后箱制冷_45°C后，開始對后箱預(yù)抽真空，2min后開始對前箱抽真空。
[0126]③當(dāng)前箱真空度抽到<10Pa時，開始對前箱升溫。
[0127] ④用3h將板層溫度升溫至_5°C，觀察制品中的水印全部消失后，再保溫2h。
[0128] ⑤用lOmin將板層升溫至0 C后，保溫2h。
[0129] ⑥用30min將板層溫度升至35°C后，保溫7h。
[0130] ⑦用lOmin將板層溫度升至40°C后，保溫3h。
[0131] ⑧在極限真空度為3Pa的條件下，壓塞，得到所述帕瑞昔布鈉凍干粉。
[0132] 二、帕瑞昔布鈉凍干粉的效果檢測：
[0133] 1、帕瑞昔布鈉的含量檢測：檢測方法同實(shí)施例1中相應(yīng)的方法，僅將實(shí)施例1制得 的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑換成對比例1制備的。帕瑞昔布鈉的標(biāo)示量為20mg/ml。
[0134] 實(shí)驗設(shè)2次重復(fù)，結(jié)果取平均值，檢測結(jié)果如表1所示，結(jié)果表明：對比例1(普通 工藝）制備的帕瑞昔布鈉凍干粉，其帕瑞昔布鈉在加速實(shí)驗時間點(diǎn)的制劑中的濃度變化較 大，表明制劑中帕瑞昔布納含量不穩(wěn)定，有降解。
[0135] 2、檢測對比例1制備的帕瑞昔布鈉制劑中的"降解產(chǎn)物"的含量：
[0136] 檢測方法同實(shí)施例1中相應(yīng)的方法，僅將實(shí)施例1制得的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑 換成對比例1制備的。
[0137] 實(shí)驗設(shè)2次重復(fù)，結(jié)果取平均數(shù)。檢測結(jié)果如表1所示。結(jié)果表明，對比例1(普 通工藝）制得的帕瑞昔布鈉制劑中的"伐地昔布含量"均超過了 0. 3% (限度< 0. 5% )，降 解產(chǎn)物總量均超過了 〇. 5% (限度< 0. 8% )，雖符合限度要求，但降解產(chǎn)物的含量遠(yuǎn)高于本 發(fā)明制備所得帕瑞昔布鈉凍干粉的降解產(chǎn)物含量。
[0138] 3、帕瑞昔布鈉溶解時間和澄清度檢查：
[0139] 檢測方法同實(shí)施例1中相應(yīng)的方法，僅將實(shí)施例1制得的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑 換成對比例1制備的。
[0140] 結(jié)果表明，對比例1 (普通工藝）制得的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑3瓶，雖能在規(guī)定 時間lmin內(nèi)溶解，但溶解后的溶液帶有白色乳光，澄清度不符合要求。
[0141] 4、檢測帕瑞昔布鈉凍干粉針劑中的水分：檢測方法同實(shí)施例1中相應(yīng)的方法，僅 將實(shí)施例1制得的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑換成對比例1制備的。
[0142] 實(shí)驗設(shè)3次重復(fù)，結(jié)果取平均數(shù)。結(jié)果如表1所示，經(jīng)測試所得對比例1(普通工 藝）制備的帕瑞昔布鈉凍干粉針劑中的水分含量在3. 0~4. 0%，雖符合要求（水分含量 < 5% )，但水分含量較高。
[0143] 表1、帕瑞昔布鈉凍干粉的加速試驗結(jié)果
[0144] CN105168152A 祝明干i 10/10 頁
【主權(quán)項】
1. 一種帕瑞昔布鈉凍干粉，由如下質(zhì)量份數(shù)的組分組成： 帕瑞昔布鈉 40份 穩(wěn)定劑 1~3份 凍干賦形劑 .5~30份 pH調(diào)節(jié)劑 0.丨-0.5份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕瑞昔布鈉凍干粉，其特征在于：所述穩(wěn)定劑為氨基酸類穩(wěn) 定劑，所述氨基酸類穩(wěn)定劑選自精氨酸、甘氨酸、組氨酸和天冬氨酸中的至少一種； 所述凍干賦形劑選自甘露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一種； 所述PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸、冰醋酸、鹽酸和硫酸中的至少一種。3. 權(quán)利要求1或2所述的帕瑞昔布鈉凍干粉的制備方法，包括如下步驟： 1) 將凍干賦形劑、水和藥用炭混合攪拌、過濾，得到溶液I ; 2) 將穩(wěn)定劑、水和帕瑞昔布鈉混合攪拌，得到溶液II ; 3) 將溶液I和溶液II混合、過濾，得到溶液III ; 4) 對溶液III進(jìn)行冷凍干燥，得到帕瑞昔布鈉凍干粉。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，所述凍干賦形劑選自甘 露醇、乳糖和葡萄糖中的至少一種； 所述凍干賦形劑、水和藥用炭的比例如下：100-200ml的水中加入（5-30)g的凍干賦形 劑和（0.05-1. 0)g的藥用炭； 所述水為注射用水； 所述過濾的所用濾膜的孔徑為0. 22-0. 45 μ m。5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，所述溶液I由如下 方法制備得到：先將所述凍干賦形劑于20~30°C下溶解于注射用水中，再加入藥用炭，于 20~30°C下攪拌10~20min，最后，過濾脫去藥用炭，得到溶液I。6. 根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述穩(wěn)定劑 為氨基酸類穩(wěn)定劑，所述氨基酸類穩(wěn)定劑選自精氨酸、甘氨酸、組氨酸和天冬氨酸中的至少 一種； 所述穩(wěn)定劑、水和帕瑞昔布鈉的比例如下：300_600ml的水中加入（l-3)g的穩(wěn)定劑和 40g的帕瑞昔布鈉； 所述水為注射用水。7. 根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述溶液II 由如下方法制備得到：先將所述穩(wěn)定劑于20~30°C下溶解于注射用水中，再加入帕瑞昔布 鈉，于20~30°C下攪拌15~20min至溶解，得到溶液II。8. 根據(jù)權(quán)利要求3-7中任一項所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中，所述溶液I和 所述溶液II中的體積比為1 : (2-4); 所述過濾為先經(jīng)過0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，再經(jīng)過截留分子量為10000道爾頓的超 濾膜超濾，最后經(jīng)過〇. 22 μ m微孔濾膜過濾； 步驟3)中，還包括對所述混合后所得混合液添加注射用水，并用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)整個體 系的pH至8. 6~9. 0的步驟，其中，添加的注射用水與所述溶液I和溶液II的總體積的比 為 I:(3-8); 所述pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸、冰醋酸、鹽酸和硫酸中的至少一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求3-8中任一項所述的制備方法，其特征在于：步驟4)中，所述冷凍干 燥按如下步驟依次進(jìn)行： a) 將處于18-22°C下的溶液III用l_2h降溫至-20°C~_45°C，再用Ih升溫至20~ 25°C，最后用l_2h降溫至-40°C~_45°C，并于此溫度下保持l_3h ; b) 在真空度為20~25Pa下，用0. 5~Ih將溫度由-40°C~_45°C升溫至-6~-4°C， 并于-6~_4°C下保持5~6h ; c) 在真空度為20~25Pa下，用10~20min將溫度由-6~-4°C升溫至-1~1°C，并 于-1~1°C下保持2~4h，再用0. 5-lh將溫度由-1~1°C升溫至33~37°C，并于33~ 37°C下保持2~4h，最后用0. 5-lh將溫度由33~37°C升溫至38~42°C，并于38~42°C 下保持2~4h ; d) 在極限真空度為I. 0~2. 6Pa的條件下，于38~42°C下保持1~3h，得到所述帕瑞 昔布鈉凍干粉。10. 根據(jù)權(quán)利要求3-9中任一項所述的制備方法，其特征在于：步驟4)中，所述冷凍干 燥之前，先將所述溶液III灌裝入西林瓶中、半加塞； 所述冷凍干燥為將所述灌裝半加塞的產(chǎn)品置于凍干箱中進(jìn)行冷凍干燥； 所述冷凍干燥結(jié)束后，還包括向凍干箱中充入經(jīng)〇. 22 μm除菌過濾的高純氮?dú)?，直?真空度為-〇. 05~-0. 06Mpa，壓塞，出箱，并進(jìn)行乳蓋，得到帕瑞昔布鈉凍干粉針劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種帕瑞昔布鈉凍干粉及其制備方法。其由如下質(zhì)量份數(shù)的組分組成：帕瑞昔布鈉40份、穩(wěn)定劑1～3份、凍干賦形劑5～30份和pH調(diào)節(jié)劑0.1-0.5份。制備方法包括如下步驟：1)將凍干賦形劑、水和藥用炭混合攪拌、過濾，得到溶液I；2)將穩(wěn)定劑、水和帕瑞昔布鈉混合攪拌，得到溶液II；3)將溶液I和溶液II混合、過濾，得到溶液III；4)對溶液III進(jìn)行冷凍干燥，得到帕瑞昔布鈉凍干粉。本發(fā)明制備得到的帕瑞昔布鈉凍干組合物，其中的帕瑞昔布鈉不易降解，“降解產(chǎn)物”含量極低，且在長期貯藏過程中的穩(wěn)定性好。使其在臨床應(yīng)用時的療效和安全性大大提高。
【IPC分類】A61K47/16, A61P29/00, A61K9/19, A61K31/42
【公開號】CN105168152
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】蘆莉娜, 惠彩霞, 陳通
【申請人】上海華源藥業(yè)（寧夏）沙賽制藥有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年8月27日