專利名稱：載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用骨科金屬內(nèi)植物，具體的說(shuō)，涉及一種載緩釋抗菌素骨科 金屬內(nèi)植物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在日常中開(kāi)放性骨折手術(shù)后感染率達(dá)3 29%;在戰(zhàn)時(shí)火器傷中，由于組織 損傷和污染嚴(yán)重，在彈道周圍0.5cm以內(nèi)有大量細(xì)菌存在，即使清創(chuàng)后骨及軟 組織的感染率仍高達(dá)25% 40%，如使用內(nèi)固定則感染率增加30%以上。在開(kāi) 放性骨折中，尤其是戰(zhàn)時(shí)火器傷往往同時(shí)具有骨缺損和細(xì)菌污染。
對(duì)于兼有骨缺損和細(xì)菌污染骨缺損的開(kāi)放性骨折， 一般傳統(tǒng)的治療方法是 先使用徹底清創(chuàng)或病灶清除等外科手段去除大部分細(xì)菌；在此基礎(chǔ)上，使用外 固定支架臨時(shí)固定骨折斷端；全身或局部應(yīng)用大劑量抗生素消滅殘留細(xì)菌；待 傷口關(guān)閉，確實(shí)無(wú)感染后3 6月，再行II期植骨修復(fù)。而I期植骨，原則上是 禁忌癥。這是因?yàn)槲廴镜墓侨睋p，即使在嚴(yán)格正規(guī)的清創(chuàng)手術(shù)后，仍有部分致 病菌殘留。細(xì)菌與植入物材料粘附以及形成完整的生物膜是固定物相關(guān)感染的 主要病理基礎(chǔ)，而金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌占深部檢出細(xì)菌的70 90%， 其中耐甲氧西林金葡菌約60%，近來(lái)甚至出現(xiàn)了耐萬(wàn)古霉素金葡菌，導(dǎo)致臨床 面臨無(wú)抗生素可用的嚴(yán)峻局面。I期清創(chuàng)后立即進(jìn)行植骨，殘留的致病菌會(huì)在植 入物上粘附并大量繁殖，形成生物膜使其毒力大增，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了抗生素傳
4統(tǒng)應(yīng)用方法的抗菌能力。因此，目前臨床上才會(huì)采用先使用外固定，再換成內(nèi)
固定，同時(shí)進(jìn)行植骨的方式。但是外固定具有針道感染率高(5.9% 19%)、在 干骺端骨折中不易固定、鋼針?biāo)蓜?dòng)和嚴(yán)重影響患者生活、不便于護(hù)理等缺點(diǎn)。 而且多次手術(shù)對(duì)患者的身體、心理均是極大的創(chuàng)傷，同時(shí)也造成了高額的醫(yī)療 費(fèi)用。如果按傳統(tǒng)的方式，早期即大劑量在全身或局部使用抗生素，其弊端也 是顯而易見(jiàn)的。前者，往往由于局部損傷和血循破壞導(dǎo)致全身血中抗生素難以 在損傷局部達(dá)到有效抗菌濃度；后者，雖然能夠在局部初始產(chǎn)生高濃度的抗生 素，但常易被稀釋而不能維持有效濃度。同時(shí)，大劑量的抗生素還會(huì)導(dǎo)致耐藥 菌的加速出現(xiàn)，最終可能面臨無(wú)藥可用的境地。這兩種方法均難以在感染性(污 染性)骨缺損I期植骨手術(shù)中，起到預(yù)防和治療細(xì)菌感染的作用。因此，目前迫 在眉睫需要解決的問(wèn)題是對(duì)于感染性(污染性)骨缺損的開(kāi)放性骨折，如何 既能早期早期植骨和預(yù)防感染性骨不連的發(fā)生，同時(shí)又可以有效治療感染性骨 缺損。
我國(guó)人口結(jié)核菌的感染率為44.5%，骨與關(guān)節(jié)結(jié)核占肺外結(jié)核的第一位。目 前己經(jīng)形成共識(shí)，骨關(guān)節(jié)結(jié)核是全身性疾病的一部分，全身抗結(jié)核藥物治療是 骨關(guān)節(jié)結(jié)核治療的根本療法。對(duì)于部分確診較晚藥物治療不滿意的患者，病灶 內(nèi)殘存難以吸收的病變物質(zhì)，包括稠膿、死骨、干酪、肉芽等或有脊髓壓迫、 截癱及脊柱不穩(wěn)等需要輔助外科治療，解決單純藥物難以解決的問(wèn)題。主流的 外科手段仍然是骨關(guān)節(jié)病灶清除、植骨融合內(nèi)固定術(shù)，同時(shí)在關(guān)閉傷口時(shí)局部 噴灑硫酸鏈霉素粉針。這種傳統(tǒng)局部用藥的方法具有作用時(shí)間短、容易隨著傷 口引流液丟失、不能持續(xù)作用于局部結(jié)核病灶的缺點(diǎn)。
因此， 一直以來(lái)，改進(jìn)抗菌素的應(yīng)用方法，提高植骨材料的抗感染能力，是保證開(kāi)放性骨折和其他原因所導(dǎo)致的骨缺損在清創(chuàng)或病灶清除后I期植骨修 復(fù)骨連續(xù)性的關(guān)鍵。近年來(lái)，有具有抗菌素局部緩釋作用的聚甲基丙烯酸甲酯
(PMMA)抗生素鏈珠、載抗生素骨水泥等產(chǎn)品，這些產(chǎn)品雖具有抗感染能力， 但其載體均不是植骨材料，難以為機(jī)體吸收，需要再次手術(shù)取出；把抗菌素和 羥基磷灰石等成骨材料及骨生長(zhǎng)因子結(jié)合在一起，使在植入羥基磷灰石等植骨 材料的同時(shí)緩釋抗菌素的方法，其生物相容性并不如組織工程骨，其抗菌性能 針對(duì)耐藥菌和生物膜存在的狀態(tài)均無(wú)效，抗菌素簡(jiǎn)單和組織工程骨混合的方法 也僅僅只是增加了局部的抗生素濃度，其釋放過(guò)程不能真正有效的長(zhǎng)期維持抗 菌素濃度，尤其是面臨耐藥菌和生物膜的困境時(shí)，上述方式釋放的抗菌素更是 無(wú)效。

發(fā)明內(nèi)容
為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種強(qiáng)力抗感染骨科金屬內(nèi) 植物。
本發(fā)明目的之二在于提供一種制備強(qiáng)力抗感染骨科金屬內(nèi)植物的方法。 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的-
一種載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，其關(guān)鍵在于所述載緩釋抗菌素接骨 材料由基體和覆蓋在基體上的緩釋抗菌素層組成，該緩釋抗菌素層為結(jié)合有抗 菌素的PDLLA (聚乳酸)或/和PGA (聚乙醇酸)涂層；所述抗菌素為克林霉 素或異煙肼或利福平或硫酸鏈霉素或磺胺類。
上述基體為鈦合金或不銹鋼或鈷鉬合金。
一種如權(quán)利要求1所述載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，由如下步驟制得 A、基體的預(yù)處理基體經(jīng)金相砂紙打磨至表面無(wú)明顯劃痕，然后在丙酮中浸泡脫脂4 8h，再放入體積比為1: 0.5 1.5的丙酮、異丙醇混合液中超聲清 洗10 30min，取出后用蒸餾水沖洗、晾干后置入Piranha液中浸泡4 8h取出 晾干待用；Piranha液中浸泡使得基體表面產(chǎn)生一定的粗糙度，
B、 配制抗菌素溶液配取PDLLA或/和PGA 1 3g溶于乙酸乙酯5 15ml 中充分溶解得到PDLLA或鄰PGA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中克林霉素、 異煙肼、利福平、硫酸鏈霉素或磺胺類其中一種0.1 0.3g，溶于0.5 1.5ml蒸 餾水中混合均勻，再加入丙酮2 5ml出現(xiàn)乳白色后，加入己配好的PDLLA或/ 和PGA的乙酸乙酯液，攪拌20 50min得到抗菌素溶液；
C、 涂層的沉積將步驟A預(yù)處理后的基體置于步驟B抗菌素溶液中靜置 10s后取出晾干，再次浸入重復(fù)6 10次取出室溫下干燥2 3天，最后得到載 緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物。多次浸涂，使得涂層比較均勻和穩(wěn)定。
上述步驟A中Piranha液為質(zhì)量百分濃度98M的H2S04和H202混合組成， H2S04: &02體積比為7: 3。
上述步驟A中金相砂紙打磨基體分別依次經(jīng)過(guò)400， 600， 800#的金相砂紙三 次打磨。由粗到細(xì)打磨，利于后期的涂層的沉積。
上述基體為鈦合金或不銹鋼或鈷鉬合金等常用的內(nèi)植物金屬均可。
上述乙酸乙酯、丙酮、H202均為分析純。
上述基體可以選用各種接骨用的接骨板、髓內(nèi)釘、鎖緊螺釘?shù)?。制作時(shí)先 將基體制作出接骨板、髓內(nèi)釘、鎖緊螺釘?shù)碾r形然后上述制備方法得到載緩釋 抗菌素的接骨板、髓內(nèi)釘、鎖緊螺釘。
基體表面含有異煙肼、利福平、硫酸鏈霉素可以防止結(jié)核病菌的感染。 有益效果本發(fā)明載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物提高了抗感染能力，保證開(kāi)放性骨折和其他原因所導(dǎo)致的骨缺損在清創(chuàng)或病灶清除后I期植骨修復(fù)骨連
續(xù)性，同時(shí)能防止結(jié)核病菌的感染。PDLLA能很好為機(jī)體吸收。緩釋的抗菌素 的釋放能維持一定時(shí)間，使局部長(zhǎng)期維持抗生素有效濃度，在局部有效預(yù)防、 治療感染的同時(shí)，避免了全身用藥的副作用。


圖l為本發(fā)明的結(jié)構(gòu)示意圖
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物由如下步驟制得
A、 基體l的預(yù)處理基體1依次經(jīng)400， 600， 800#的金相砂紙打磨至表面無(wú)
明顯劃痕，然后在丙酮中浸泡脫脂6h，再放入體積比為l: l的丙酮、異丙醇混
合液中超聲清洗20min,取出后用蒸餾水沖洗、晾干后置入Piranha液中浸泡6h取 出晾干待用，其中Piranha液為質(zhì)量百分濃度98Q/。的H2S04和H202混合組成， H2S04: &02體積比為7: 3。
B、 配制抗菌素溶液配取PDLLA 2g溶于乙酸乙酯10ml中充分溶解得到 PDLLA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中克林霉素0.2§，溶于lml蒸餾水中混合 均勻，再加入丙酮3ml出現(xiàn)乳白色后，加入已配好的PDLLA的乙酸乙酯液，攪 拌30min得到抗菌素溶液；
C、 涂層的沉積將步驟A預(yù)處理后的基體1置于步驟B抗菌素溶液中靜 置10s后取出晾干，再次浸入重復(fù)6 10次最后得到載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植 物。
如圖1所示，載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，由基體1和覆蓋在基體1上的緩釋抗菌素層2組成，該緩釋抗菌素層2為結(jié)合有抗菌素的PDLLA涂層；所 述抗菌素為克林霉素。所述基體1為鈦合金或不銹鋼或鈷鉬合金中的一種均可。 實(shí)施例2
A、 基體l的預(yù)處理基體1依次經(jīng)400， 600， 800#的金相砂紙打磨至表面無(wú) 明顯劃痕，然后在丙酮中浸泡脫脂4h，再放入體積比為l: 0.5的丙酮、異丙醇混 合液中超聲清洗10min，取出后用蒸餾水沖洗、晾干后置入Piranha液中浸泡4h取 出晾干待用，其中Piranha液為質(zhì)量百分濃度98。/。的H2S04和H202混合組成， H2S04: 11202體積比為7: 3。
B、 配制抗菌素溶液配取PDLLA lg溶于乙酸乙酯5ml中充分溶解得到 PDLLA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中異煙肼0.1g，溶于0.5ml蒸餾水中混合 均勻，再加入丙酮2ml出現(xiàn)乳白色后，加入已配好的PDLLA的乙酸乙酯液，攪 拌20min得到抗菌素溶液；
C、 涂層的沉積將步驟A預(yù)處理后的基體1置于步驟B抗菌素溶液中靜 置10s后取出晾干，再次浸入重復(fù)8次最后得到載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物。
如圖1所示，載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，由基體1和覆蓋在基體1上 的緩釋抗菌素層2組成，該緩釋抗菌素層2為結(jié)合有抗菌素的PDLLA涂層；所
述抗菌素為異煙肼。所述基體1為鈦合金或不銹鋼或鈷鉬合金中的一種均可。 實(shí)施例3
A、基體l的預(yù)處理基體1依次經(jīng)400， 600， 800#的金相砂紙打磨至表面無(wú)
明顯劃痕，然后在丙酮中浸泡脫脂8h，再放入體積比為l: 1.5的丙酮、異丙醇混
合液中超聲清洗30min，取出后用蒸餾水沖洗、晾干后置入 液中浸泡8h取 出晾干待用，其中Pimnha液為質(zhì)量百分濃度98。/。的H2S04和H202混合組成，H2S04:. &02體積比為7: 3。
B、 配制抗菌素溶液配取PGA3g溶于乙酸乙酯15ml中充分溶解得到PGA 的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中利福平0.3g，溶于1.5ml蒸餾水中混合均勻，再 加入丙酮5ml出現(xiàn)乳白色后，加入已配好的PGA的乙酸乙酯液，攪拌50min得 到抗菌素溶液；
C、 涂層的沉積將步驟A預(yù)處理后的基體1置于步驟B抗菌素溶液中靜 置10s后取出晾干，再次浸入重復(fù)IO次最后得到載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物。
如圖1所示，載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，由基體1和覆蓋在基體1上 的緩釋抗菌素層2組成，該緩釋抗菌素層2為結(jié)合有抗菌素的PGA和涂層；所 述抗菌素為利福平。所述基體1為鈦合金或不銹鋼或鈷鉬合金中的一種均可。 實(shí)施例4與實(shí)施例1相同，所不同的是抗菌素為硫酸鏈霉素。 實(shí)施例5
A、 基體l的預(yù)處理基體1依次經(jīng)400， 600， 800#的金相砂紙打磨至表面無(wú) 明顯劃痕，然后在丙酮中浸泡脫脂6h，再放入體積比為l: l的丙酮、異丙醇混 合液中超聲清洗20min，取出后用蒸餾水沖洗、晾干后置入Piranha液中浸泡6h取 出晾干待用，其中Piranha液為質(zhì)量百分濃度98M的H2S04和H202混合組成， H2S04: &02體積比為7: 3。
B、 配制抗菌素溶液配取PDLLA和PGA混合物2g溶于乙酸乙酯10ml 中充分溶解得到PDLLA和PGA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中磺胺類0.2g， 溶于lml蒸餾水中混合均勻，再加入丙酮3ml出現(xiàn)乳白色后，加入已配好的 PDLLA和PGA混合物的乙酸乙酯液，攪拌30min得到抗菌素溶液；
C、 涂層的沉積將步驟A預(yù)處理后的基體1置于步驟B抗菌素溶液中靜置10s后取出晾干，再次浸入重復(fù)6 10次最后得到載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植 物。
如圖1所示，載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，由基體l和覆蓋在基體l上 的緩釋抗菌素層2組成，該緩釋抗菌素層2為結(jié)合有抗菌素的和PGA混合物涂 層；所述抗菌素為磺胺類。所述基體1為鈦合金或不銹鋼或鈷鉬合金中的一種 均可。
權(quán)利要求
1、一種載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，其特征在于所述載緩釋抗菌素接骨材料由基體(1)和覆蓋在基體(1)上的緩釋抗菌素層(2)組成，該緩釋抗菌素層(2)為結(jié)合有抗菌素的聚乳酸類、聚乙醇酸類或兩者混合物高分子聚合物涂層；所述抗菌素為克林霉素或異煙肼或利福平或硫酸鏈霉素或磺胺類。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，其特征在于所述 基體(1)為鈦合金或不銹鋼或鈷鉬合金。
3、 一種如權(quán)利要求l所述載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，其特征在于由 如下步驟制得A、 基體(1)的預(yù)處理基體(1)經(jīng)金相砂紙打磨至表面無(wú)明顯劃痕，然 后在丙酮中浸泡脫脂4 8h，再放入體積比為1: 0.5 1.5的丙酮、異丙醇混合 液中超聲清洗10 30min，取出后用蒸餾水沖洗、晾干后置入Piranha液中浸泡 4 8h取出晾干待用；B、 配制抗菌素溶液配取PDLLA或/和PGAl 3g溶于乙酸乙酯5 15ml 中充分溶解得到PDLLA或鄰PGA的乙酸乙酯液，另配取抗菌素中克林霉素、 異煙肼、利福平、硫酸鏈霉素或磺胺類其中一種0.1 0.3g，溶于0.5 1.5ml蒸 餾水中混合均勻，再加入丙酮2 5ml出現(xiàn)乳白色后，加入己配好的PDLLA或/ 和PGA的乙酸乙酯液，攪拌20 50min得到抗菌素溶液；C、 涂層的沉積將步驟A預(yù)處理后的基體(1)置于步驟B抗菌素溶液中 靜置10s后取出晾干，再次浸入重復(fù)6 10次最后得到載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi) 植物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物的制備方法，其特征 在于所述步驟A中Piranha液為質(zhì)量百分濃度98。/。的H2S04和H202混合組成， H2S04: &02體積比為7: 3。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物的制備方法，其特征 在于所述步驟A中金相砂紙打磨基體(1)分別依次經(jīng)過(guò)400， 600， 800#的金 相砂紙三次打磨。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物的制備方法，其特征在于所述基體(1)為鈦合金或不銹鋼或鈷鉬合金。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物，載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物由基體(1)和覆蓋在基體上的緩釋抗菌素層(2)組成，基體(1)為鈦合金或不銹鋼或鈷鉬合金，緩釋抗菌素層(2)為結(jié)合有抗菌素的PDLLA涂層。制備方法基體(1)的預(yù)處理；配制抗菌素溶液；涂層的沉積。本發(fā)明載緩釋抗菌素骨科金屬內(nèi)植物提高了抗感染能力，保證開(kāi)放性骨折和其他原因所導(dǎo)致的骨缺損在清創(chuàng)或病灶清除后I期植骨修復(fù)骨連續(xù)性，同時(shí)能防止結(jié)核病菌的感染。PDLLA能很好為機(jī)體吸收。緩釋的抗菌素的釋放能維持一定時(shí)間，使局部長(zhǎng)期維持抗生素有效濃度，在局部有效預(yù)防、治療感染的同時(shí)，避免了全身用藥的副作用。
文檔編號(hào)A61L27/34GK101642587SQ20091010468
公開(kāi)日2010年2月10日 申請(qǐng)日期2009年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月21日
發(fā)明者余洪俊, 軍 費(fèi) 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院