一種具有抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種具有式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物及其制備方法和在抗菌組合物種的應(yīng)用；本發(fā)明是將兩個(gè)不同的先導(dǎo)化合物經(jīng)共價(jià)鍵連接在一起，在體內(nèi)產(chǎn)生協(xié)同作用，加合作用，或產(chǎn)生新的藥理活性；本發(fā)明的磺胺類藥物拼接到截短側(cè)耳素側(cè)鏈上，產(chǎn)生新的截短側(cè)耳素衍生物，所獲得的新化合物能增強(qiáng)抗菌活性，尤其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和支原體具有顯著的抗菌活性，并且對(duì)MRSA等耐藥菌也有明顯抑制作用，有效拓寬了其抗菌譜。
【專利說(shuō)明】一種具有抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種抗菌活性截短側(cè)耳素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來(lái)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)，多重耐藥銅綠假單胞菌(MDRPA)及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)等耐藥菌所引發(fā)的病例日益增多，而且部分地區(qū)已有大面積爆發(fā)的趨勢(shì)，對(duì)公共衛(wèi)生安全構(gòu)成巨大威脅。細(xì)菌耐藥性自抗生素產(chǎn)生之日起就已存在，它是細(xì)菌生存自然選擇的結(jié)果，但由于人們對(duì)抗生素的過(guò)度依賴，使得耐藥菌株的出現(xiàn)越來(lái)越快，而且已經(jīng)出現(xiàn)不同種屬之間傳遞耐藥基因的趨勢(shì)，即交叉耐藥的產(chǎn)生，是很多新化合物還在研究階段就已經(jīng)出現(xiàn)耐藥菌的主要原因。因此，尋找一種高效且作用機(jī)理不同于大多數(shù)主流抗生素的新型藥物就顯得特別重要。
[0003]截短側(cè)耳素(Pleuromutilin)是擔(dān)子菌側(cè)耳屬傘菌科北鳳菌(Pleurotus mutilus和Pleurotus passeckerianus)的代謝產(chǎn)物,屬三環(huán)雙職類化合物。其本身抗菌活性一般，需要通過(guò)化學(xué)、生物手段，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高抗菌活性和改善藥理藥動(dòng)特性。已有研究表明，截短側(cè)耳素類藥物的抗菌作用機(jī) 理是獨(dú)特地與細(xì)菌核糖體50S亞基部位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成，因此,較少與其他主要抗生素發(fā)生交叉耐藥。如泰妙林(泰妙菌素，Tiamulin)是動(dòng)物專用抗生素，已在養(yǎng)殖中使用超過(guò)30年，其現(xiàn)在仍然是一線主流抗生素，而且有關(guān)耐藥菌的報(bào)道也較少。瑞他妙林(Retapamulin)是新近開(kāi)發(fā)成功的第一個(gè)人用截短側(cè)耳素類抗生素，一上市即引起了研究者的極大興趣，并相繼報(bào)道出大量具有優(yōu)秀抗菌活性的新型截短側(cè)耳素衍生物。如Peng等人合成了系列含雜環(huán)的氨基甲酸酯類截短側(cè)耳素衍生物，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有極好的抗菌活性。
[0004]隨著細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的日趨嚴(yán)重，新型抗菌藥物分子的發(fā)現(xiàn)越來(lái)越緊迫，但新藥物分子的篩選和發(fā)現(xiàn)需要耗費(fèi)大量的時(shí)間、人力和財(cái)力，往往新藥還未上市就已產(chǎn)生耐藥菌株。若將不同或相同作用的抗菌藥物鏈接在一起，有望開(kāi)發(fā)出多重作用的抗菌藥物，對(duì)于延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生、降低研發(fā)成本和時(shí)間具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的在于提供一種抗菌活性截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物，提高截短側(cè)耳素的抗菌活性，獲得一種高效、長(zhǎng)效、廣譜的抗菌活性化合物。
[0006]本發(fā)明的另一目的在于提供一種抗菌活性截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物的制備方法。
[0007]本發(fā)明中，“藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽”包括與堿金屬形成的鹽，如鈉、鉀、鎂、鈣等無(wú)機(jī)堿的鹽，與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過(guò)氯酸、等無(wú)機(jī)酸的鹽，與富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、苯磺酸、或萘磺酸等有機(jī)酸的鹽。
[0008]本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的溶劑化物”是指水合物或可溶于C1-C4醇或其他有機(jī)溶媒的溶劑化物。
[0009]為實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下:
[0010]一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物；
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種具有式(I )結(jié)構(gòu)的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物，其特征在于:所述取代衍生物的取代基為氨基、雜環(huán)烷基、硝基、鹵素、羥基、羧基、胍基、C3-C8的?；1-C8的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、C1-C8的烷氧基、C6-C18的芳基、C3-C18雜芳基、C1-C8的烷硫基、或C6-C18的芳硫基烷基中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物，其特征在于=R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物，其特征在于，具有以下式(A)或(B)結(jié)構(gòu):
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物，其特征在于，Rl為吡啶環(huán)、噻唑環(huán)、嘧啶環(huán)、惡唑環(huán)或它們的取代衍生物中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物，選自下列化合物中的一種: {4-[4-(氨基-磺酰基)-(苯胺基)甲基]-苯巰基}-乙?；?14-氧-妙林， {4-{4-[N- (4，6- 二甲基-2-嘧啶胺基)_磺?；鵠_(苯胺基)甲基}-苯巰基}-乙?；?14-氧-妙林， {4- {4- [N-( 2-吡啶胺基)-磺?；鵠-(苯胺基)甲基}-苯巰基}-乙?；?14-氧-妙林， {4-{4-[N- (6-甲氧基-2-嘧啶胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}_苯巰基}_乙?；?14-氧-妙林， {4-{4-[N- (5-甲基-3-異惡唑胺基)-磺?；鵠-(苯胺基)甲基}_苯巰基}_乙?；?14-氧-妙林， {4- {4- [N-( 2-噻唑氨基)-磺?；鵠-(苯胺基)甲基}-苯巰基}-乙?；?14-氧-妙林，{3- [4-(氨基-磺?；?-(苯胺基)甲基]-苯巰基}-乙?；?14-氧-妙林， {3-{4-[N- (4，6-二甲基-2-嘧啶胺基)-磺?；鵠-(苯胺基)甲基}-苯巰基}-乙酰基-14-氧-妙林， {3-{4-[N- (6-甲氧基-2-嘧啶胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}_苯巰基}_乙?；?14-氧-妙林， {3- {4- [N-( 2-吡啶胺基)-磺酰基]-(苯胺基)甲基}-苯巰基}-乙?；?14-氧-妙林， {3- {4- [N-( 2-噻唑氨基)-磺?；鵠-(苯胺基)甲基}-苯巰基}-乙?；?14-氧-妙林， {3-{4-[N- (5-甲基-3-異惡唑胺基)-磺?；鵠-(苯胺基)甲基}_苯巰基}_乙酰基-14-氧-妙林。
7.一種制備如權(quán)利要求1所述的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物的方法，其特征在于，用式(a)

8.一種抗菌活性組合物，包括如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物和或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗菌活性組合物，其特征在于:其劑型為口服劑或注射劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗菌活性組合物，其特征在于:其中抗菌活性的截短側(cè)耳素衍生物或者其藥學(xué)上和/或獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、溶劑化合物、光學(xué)異構(gòu)體、多晶型化合物含量為0.1%-99.5% (wt%)，余量為載體或稀釋劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/635GK103910663SQ201410129805
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2014年3月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月31日
【發(fā)明者】方炳虎, 劉雅紅, 陳良柱, 楊德學(xué), 曹賀龍, 潘志坤 申請(qǐng)人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué), 廣東大華農(nóng)動(dòng)物保健品股份有限公司