專利名稱：抗菌素組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及第三代頭孢菌素，特別是抗菌素組合物。
背景技術(shù)：
頭孢甲肟(Cefmenoxime)為第三代頭孢菌素抗生素，對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌、奇異變形桿菌、沙門氏菌、志賀氏桿菌有明顯抗菌作用；對陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌亦有很好抗菌活性；對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、李斯特氏桿菌、糞鏈球菌抗菌活性則較低；對各種陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶和頭孢菌素酶特別穩(wěn)定、並對酶抑制劑耐藥的超廣譜β-內(nèi)酰胺T E M酶穩(wěn)定、但會(huì)被不動(dòng)桿菌和脆弱擬桿菌水解。頭孢甲肟是一種廣譜抗生素，由于其自身所存在的不足，使得頭孢甲肟至今僅以單一成份藥物使用，但隨著臨床抗生素的廣泛應(yīng)用，其產(chǎn)酶耐藥菌不斷增多，療效也隨之下降。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有單一頭孢甲肟成分藥物的疵點(diǎn)，將公開一種抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)的抗菌素組合藥物。
本發(fā)明所述的抗菌素組合物包括下述組份作為活性成分的頭孢甲肟(可稱頭孢甲肟酸“Cefmenoxime Acid”，也稱頭孢甲肟游離酸“Cefmenoxime Free Acid”)，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物和作為抑制劑的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；其中，所述的頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑之間的配比按重量份計(jì)一般為1∶0.1～99；為達(dá)到更好的效果，兩者之間的配比按重量份計(jì)最好為1∶0.25～4。其中，所述頭孢甲肟、頭孢甲肟鹽、頭孢甲肟鹽的水合物、頭孢甲肟酯、頭孢甲肟的前體藥物等均為醫(yī)學(xué)上可以接受、公知的藥物；所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑則為克拉維酸(Clavulanic Acid)，或舒巴坦(Sulbactam)，或他唑巴坦(Tazobactam)，或克拉維酸可藥用鹽，或克拉維酸可藥用鹽的水合物，或克拉維酸酯，或克拉維酸的前體藥物，或舒巴坦可藥用鹽，或舒巴坦可藥用鹽的水合物，或舒巴坦酯，或舒巴坦的前體藥物，或他唑巴坦可藥用鹽，或他唑巴坦可藥用鹽的水合物，或他唑巴坦酯，或他唑巴坦的前體藥物；其中所選用的克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦其藥效學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物也都是醫(yī)學(xué)上公知的藥物。根據(jù)實(shí)際需要，還可以在抗菌素組合物中加入組合物藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明抗菌素組合物的給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型，也可制成普通制劑或是緩釋制劑、控釋制等，如將組合物制成注射用制劑，例如溶液劑、凍干粉針劑等，且這種注射用制劑可以是含水或非水的，還可在注射用制劑中加入一種和/或多種藥效學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明所述的抗菌素組合物中還可根據(jù)需要添加本領(lǐng)域常用的輔料，例如緩沖劑如磷酸二氫鉀；pH調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉或鹽酸等；助溶劑如堿性氨基酸，或堿金屬的無機(jī)酸鹽，或堿土金屬的無機(jī)酸鹽，或堿金屬的有機(jī)酸鹽，或堿土金屬的有機(jī)酸鹽，如L-精氨酸，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉等等。本發(fā)明抗菌素組合物在給藥時(shí)，可以將分別獨(dú)立的頭孢甲肟和克拉維酸、或和舒巴坦、或和他唑巴坦各自化合物在使用前以所需重量配比范圍混合后給藥或分別給藥。
選擇克拉維酸或舒巴坦或他唑巴坦或其藥效學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、酯或前體藥物作為頭孢甲肟的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是因?yàn)樯暾埲私?jīng)過大量研究，證明了這些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用后可增強(qiáng)后者的抗菌活性，能對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不可逆結(jié)合，具有廣譜抑酶性，使其抗菌譜也有所擴(kuò)大，從而保存頭孢甲肟的抗菌活性，產(chǎn)生協(xié)同作用。因此本發(fā)明抗菌素組合物與單一頭孢甲肟成分的藥物相比，其抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)，對單獨(dú)的頭孢甲肟抗菌活性較低或耐藥菌株有顯著的殺滅效果。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1鹽酸頭孢甲肟、克拉維酸鉀、舒巴坦和他唑巴坦各單一成份藥物對實(shí)驗(yàn)例用的細(xì)菌最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果見表1表1
實(shí)驗(yàn)結(jié)果頭孢甲肟對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌有很好抗菌活性，對金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌活性較低、對不動(dòng)桿菌無效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與公開的文獻(xiàn)一致。
實(shí)施例2(1)取50g鹽酸頭孢甲肟和50g舒巴坦混合，過程中加入8g碳酸鈉助溶劑，按公知的粉針劑制備工藝程序操作，制得實(shí)驗(yàn)用樣品。
根據(jù)以上方法還可以得到鹽酸頭孢甲肟和舒巴坦、鹽酸頭孢甲肟和他唑巴坦、鹽酸頭孢甲肟和克拉維酸鉀實(shí)驗(yàn)用樣品。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2表2
(2)取鹽酸頭孢甲肟和不同比例的抑制劑混合(以重量比計(jì)算)，過程中加入適量的碳酸鈉或L-精氨酸助溶劑制得樣品(鹽酸頭孢甲肟∶碳酸鈉按重量比是1∶0.1；鹽酸頭孢甲肟∶L-精氨酸按重量比是1∶1)。采用本技術(shù)領(lǐng)域公知的實(shí)驗(yàn)方法，對以下各菌株的部分抑菌濃度FIC分布實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3表3
注根據(jù)公知的部分抑菌濃度FIC指數(shù)，F(xiàn)IC指數(shù)＜0.5為協(xié)同作用；0.5～1為相加作用；1～2為無關(guān)作用；＞2為拮抗作用。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果由表2和3可見，頭孢甲肟和抑制劑的比例在1∶0.1～99之間時(shí)、抑制劑可有效地抑制菌株。否則抑制劑不足保護(hù)頭孢甲肟免受水解。
因此，本發(fā)明抗菌素組合物產(chǎn)生協(xié)同作用、沒有發(fā)現(xiàn)拮抗，對原抗菌活性較低或耐藥菌株的敏感性效果顯著提高。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，本發(fā)明的抗菌素組合物的抗菌譜不但有互補(bǔ)作用、更產(chǎn)生協(xié)同作用，對單獨(dú)的頭孢甲肟抗菌活性較低或耐藥菌株有顯著的殺滅效果。
(4)毒性實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1所述的鹽酸頭孢甲肟、克拉維酸鉀、舒巴坦和他唑巴坦各單一成份藥物對小鼠注射給藥LD50為＞7800mg/kg，＞4000mg/kg，＞6500mg/kg，＞5000mg/kg。實(shí)施例2(1)中所述的鹽酸頭孢甲肟和舒巴坦、鹽酸頭孢甲肟和他唑巴坦、鹽酸頭孢甲肟和克拉維酸鉀實(shí)驗(yàn)用樣品組合物對小鼠注射給藥LD50為＞7600mg/kg，＞6800mg/kg，＞6300mg/kg。說明注射用頭孢甲肟組合物的毒性不大。
權(quán)利要求
1.抗菌素組合物，其特征在于它包括下述組份作為活性成分的頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物和作為抑制劑的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌素組合物，其特征在于頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑之間的配比按重量份計(jì)為1∶0.1～99。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗菌素組合物，其特征在于頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑之間的配比按重量份計(jì)為1∶0.25～4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的抗菌素組合物，其特征在于所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為克拉維酸，或舒巴坦，或他唑巴坦，或克拉維酸可藥用鹽，或克拉維酸可藥用鹽的水合物，或克拉維酸酯，或克拉維酸的前體藥物，或舒巴坦可藥用鹽，或舒巴坦可藥用鹽的水合物，或舒巴坦酯，或舒巴坦的前體藥物，或他唑巴坦可藥用鹽，或他唑巴坦可藥用鹽的水合物，或他唑巴坦酯，或他唑巴坦的前體藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的抗菌素組合物，其特征在于所述組合物還包括組合物藥學(xué)上可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的抗菌素組合物，其特征在于所述組合物為注射劑形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的抗菌素組合物，其特征在于所述組合物中還包括助溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗菌素組合物，其特征在于所述助溶劑為堿性氨基酸，或堿金屬的無機(jī)酸鹽，或堿土金屬的無機(jī)酸鹽，或堿金屬的有機(jī)酸鹽，或堿土金屬的有機(jī)酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗菌素組合物，其特征在于所述助溶劑為L-精氨酸，或碳酸鈉，或碳酸氫鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的抗菌素組合物，其特征在于將分別獨(dú)立的頭孢甲肟和克拉維酸、或和舒巴坦、或和他唑巴坦各自化合物，在使用前以1∶0.1～99重量配比范圍混合后給藥或分別給藥。
全文摘要
本發(fā)明將公開抗菌素組合物，它包括下述組份作為活性成分的頭孢甲肟，或頭孢甲肟鹽，或頭孢甲肟鹽的水合物，或頭孢甲肟酯，或頭孢甲肟的前體藥物和作為抑制劑的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑；所述β－內(nèi)酰胺酶抑制劑為克拉維酸，或舒巴坦，或他唑巴坦，或克拉維酸可藥用鹽，或克拉維酸可藥用鹽的水合物，或克拉維酸酯，或克拉維酸的前體藥物，或舒巴坦可藥用鹽，或舒巴坦可藥用鹽的水合物，或舒巴坦酯，或舒巴坦的前體藥物，或他唑巴坦可藥用鹽，或他唑巴坦可藥用鹽的水合物，或他唑巴坦酯，或他唑巴坦的前體藥物。兩組份的配比按重量份計(jì)為1∶0.1～99。本發(fā)明抗菌素組合物的抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，對單獨(dú)的頭孢甲肟抗菌活性較低、耐藥菌株有顯著的殺滅效果。
文檔編號(hào)A61K31/546GK1709263SQ20051002116
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日
發(fā)明者黃文豪 申請人:黃文豪