專(zhuān)利名稱：降糖藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種以維格列汀、其他降糖藥物和B族 維生素為主要活性成分的降糖藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Inellitus)是一種多病因的代謝疾病，其特點(diǎn)是慢性高血糖， 伴隨因胰島素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病可發(fā)生于任 何年齡，隨著病程延長(zhǎng)，容易并發(fā)全身神經(jīng)、微血管和大血管病變等組織病理?yè)p害，并可導(dǎo) 致心、腦、腎、神經(jīng)及眼等組織器官的慢性、進(jìn)行性病變，以致最終發(fā)生失明、下肢壞疽、尿毒 癥、腦中風(fēng)或心肌梗死，甚至危及生命。隨著生活水平的提高，糖尿病已成為一種常見(jiàn)病，其 發(fā)病率也在逐年增加。目前，發(fā)達(dá)國(guó)家糖尿病的患病率已高達(dá)5% -10%，我國(guó)的患病率也 己達(dá)3%。糖尿病病人中90%以上為2型糖尿病，2型糖尿病病人體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并 非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過(guò)多，但由于機(jī)體的胰島素抵抗作用增強(qiáng)，而使 胰島素的作用效果不明顯，因此患者體內(nèi)的胰島素缺乏是一種相對(duì)缺乏。在2型糖尿病發(fā) 病初期70% 85%的病人需要口服降糖藥物治療，目前臨床常用的口服抗糖尿病藥物包 括磺酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)(格列酮類(lèi))等，這些藥物具有如下的缺點(diǎn)磺脲類(lèi)主要是通過(guò)關(guān)閉胰島β細(xì)胞膜上三磷酸腺苷敏感性鉀離子(Katp)通道來(lái) 增加內(nèi)源性胰島素分泌。缺點(diǎn)為對(duì)于沒(méi)有胰島素分泌能力的1型、2型糖尿病患者，該藥 物幾乎沒(méi)什么作用；同時(shí)有引發(fā)低血糖癥、體重增加、皮膚過(guò)敏、消化道反應(yīng)等副作用。噻唑烷二酮類(lèi)為細(xì)胞核過(guò)氧化酶體增殖因子活化受體(PPAR-Y)的配體，能增加 外周組織清除葡萄糖的能力，降低肝糖輸出，增加糖負(fù)荷時(shí)的肝糖攝取，從而有效降低血 糖，改善胰島素敏感性。缺點(diǎn)為僅適用于胰腺有一定胰島素分泌能力的2型糖尿病患者； 可造成肝功能損傷和水腫，增加心衰患者水鈉潴留，從而加重心臟負(fù)擔(dān)。雙胍類(lèi)降糖作用主要是促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，使肌肉組織無(wú)氧酵解增加，增 加葡萄糖的利用，抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收，對(duì)正常人并無(wú)降血糖作用。雙胍類(lèi)降糖 藥物不適于體重較輕的患者服用，其最主要的副作用是導(dǎo)致乳酸性酸中毒。維格列汀(vildagliptin)是一種二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，亦稱腸促胰島 素增強(qiáng)劑，該藥物是通過(guò)抑制DPP-IV的活性，來(lái)降低胰高血糖樣肽I (GLP-I)的降解速度， 進(jìn)而在高血糖濃度下刺激胰島素的分泌，并且可通過(guò)延遲胃排空、抑制胰高血糖素釋放、促 進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖和分化以及增強(qiáng)飽食感等途徑來(lái)發(fā)揮抗2型糖尿病功能。維格列汀對(duì) 體重?zé)o明顯影響，其副作用僅限于低血糖和浮腫，與安慰劑的效用相差無(wú)幾，但也存在單獨(dú) 服用維格列汀不能控制2型糖尿病的情形。B族維生素包括葉酸、維生素Β12 (氰鈷胺)、維生素Β6 (吡哆醇)，都是人體健康不 可缺少的微量營(yíng)養(yǎng)素。對(duì)于B族維生素的研究，目前倍受關(guān)注的是葉酸、維生素Β12和維生 素Β6。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種降糖藥物組合物及其用途，有效解決現(xiàn)有技術(shù)單獨(dú)服用 常用降糖藥物或維格列汀不能控制2型糖尿病的缺陷，同時(shí)加入B族維生素具有有效控制 血糖、協(xié)同保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少糖尿病并發(fā)癥等效果。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種降糖藥物組合物，包括1)藥用劑量的維格列??；2)藥用劑量的噻唑烷二酮類(lèi)或其可藥用鹽、藥用劑量的磺脲類(lèi)或其可藥用鹽、或 藥用劑量的雙胍類(lèi)或其可藥用鹽中的任意一種或任意組合；3) B族維生素。所述降糖藥物組合物還包括可藥用載體或賦形劑。在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，所述降糖藥物組合物還包括藥用劑量的B族維生素。 所述B族維生素具體為葉酸、維生素B12或維生素B6中的任意一種或任意組合。所述葉酸 的藥用劑量為0. 1-7. 5mg ；所述維生素B12的藥用劑量為0. 005_2mg ；所述維生素B6的藥用 劑量為2-75mg。所述維格列汀的藥用劑量為25_200mg。進(jìn)一步地，所述維格列汀的藥用劑量為 50-100mg。在上述技術(shù)方案中，所述噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥或其可藥用鹽為羅格列酮、馬來(lái)酸 羅格列酮、吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮或環(huán)格列酮中的任意一種或任意 組合。進(jìn)一步地，所述噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥具體為羅格列酮和吡格列酮中的至少一種。所 述羅格列酮的藥用劑量為l-8mg ；所述吡格列酮的藥用劑量為7. 5-45mg。在上述技術(shù)方案中，所述磺脲類(lèi)降糖藥為格列本脲、格列波脲、格列環(huán)脲、格列己 脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格列辛脲、格列齊特、格列吡嗪、或 格列喹酮中的任意一種或任意組合。進(jìn)一步地，所述磺脲類(lèi)降糖藥具體為格列本脲、格列美 脲、格列齊特、格列吡嗪、或格列喹酮中的任意一種或任意組合。所述格列本脲的藥用劑量 為l_15mg ；所述格列美脲的藥用劑量為l_4mg ；所述格列齊特的藥用劑量為20_160mg ；所 述格列吡嗪的藥用劑量為l_15mg ；所述格列喹酮的藥用劑量為15-60mg。在上述技術(shù)方案中，所述雙胍類(lèi)降糖藥為二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意 一種或任意組合。進(jìn)一步地，所述雙胍類(lèi)降糖藥具體為二甲雙胍。所述二甲雙胍的藥用劑 量為125-2000mg。優(yōu)選地，所述二甲雙胍的藥用劑量為500_1000mg。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明還提供了一種包含所述降糖藥物組合物的制藥劑型，包 括普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片 劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位 釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依 賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明還提供了一種所述降糖藥物組合物在制備治療和/或預(yù) 防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途。其中，糖尿病并發(fā)癥包括慢性并發(fā)癥和急性并發(fā) 癥，尤指慢性并發(fā)癥；所述慢性并發(fā)癥包括糖尿病心血管并發(fā)癥、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng) 病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足、糖尿病皮膚病變等。本發(fā)明提供了一種降糖藥物組合物及其用途，該降糖藥物組合物包括(1)維格列??；(2)噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥或其可藥用鹽、磺脲類(lèi)降糖藥或其可藥用鹽、或雙胍類(lèi)降糖藥 或其可藥用鹽中的任意一種或任意組合，3)B族維生素。該降糖藥物組合物可有效控制血 糖，協(xié)同保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕糖尿病患者特別是合并有慢性并發(fā)癥的糖尿病患者血漿 同型半胱氨酸升高，并可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，具有協(xié)同效果。本發(fā)明提供的藥物組合 物在抗糖尿病的有效治療效果上，具有明顯的預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的有益效果，因此是更適 宜的抗糖尿病藥物，為治療和/或預(yù)防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥提供了一種可行、安全的治 療方案。下面通過(guò)實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
具體實(shí)施例方式在本發(fā)明中，葉酸的藥用劑量為0. l_7.5mg，維生素B12的藥用劑量為0.005_2mg， 維生素B6的藥用劑量為2-75mg。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第一實(shí)施例降糖藥物組合物包括25mg維格列汀、2000mg 二甲雙胍和0. Img葉酸。復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方法配方二甲雙胍400g
維格列汀5g
葉酸800mg
淀粉IOOg
微晶纖維素IOOg
羧甲基淀粉鈉75g
低取代羥丙基纖維素75g
聚維酮乙醇溶液適量
硬脂酸鎂0. 5%制備方法將上述配方中的輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取400g 二甲雙胍、5g 維格列汀、800mg葉酸按照等量遞增法混合均勻，按照配方量分別加入淀粉、微晶纖維素、羧 甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素，按等量遞增法均勻混合，用5%聚維酮K29/30-95%乙 醇溶液制成軟材，20目篩制粒，溫度40°C下干燥2h，18目篩整粒，使顆粒的含水量為2-3%， 將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻制成半成品，將半成品進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定含量，用壓片機(jī) 壓制成片劑(1000片)。制成的片劑需用鋁塑泡罩包裝，避光保存。使用時(shí)按照五份片劑服用。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、IOOOmg 二甲雙胍和0. 4mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方 法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第三實(shí)施例降糖藥物組合物包括IOOmg維格列汀、500mg 二甲雙胍和7. 5mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方 法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選擇 或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第四實(shí)施例降糖藥物組合物包括200mg維格列汀、125mg 二甲雙胍和2mg維生素B12。本實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀維生素B12片劑(1000片量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量) 制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑 的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；維生素B12還可以為葉酸或維生素B6中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第五實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、500mg 二甲雙胍和IOmg維生素B6。本實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀維生素B6片劑(1000片量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量) 制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑 的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；維生素B6還可以為維生素B12或葉酸中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第六實(shí)施例降糖藥物組合物包括25mg維格列汀、8mg羅格列酮和0. 4mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方羅格列酮和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方 法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選擇 或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，8mg羅格列酮還可以為7. 5_45mg吡格列酮，或羅格列酮與吡咯列 酮組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。
本發(fā)明一種降糖藥物組合物第七實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、4mg羅格列酮和2mg維生素B12。本實(shí)施例中復(fù)方羅格列酮和維格列汀維生素B12片劑(1000片量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量) 制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑 的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，4mg羅格列酮還可以為7. 5_45mg吡格列酮，或羅格列酮與吡咯列 酮組合；維生素B12還可以為葉酸或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第八實(shí)施例降糖藥物組合物包括IOOmg維格列汀、Img羅格列酮和IOmg維生素B6。本實(shí)施例中復(fù)方羅格列酮和維格列汀維生素B6片劑(1000片量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量) 制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑 的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，Img羅格列酮還可以為7. 5_45mg吡格列酮，或羅格列酮與吡咯列 酮組合；維生素B6還可以為維生素B12或葉酸中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第九實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、7. 5mg吡格列酮和0. 4mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方吡格列酮和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方 法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選擇 或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，7. 5mg吡格列酮還可以為l_8mg羅格列酮，或羅格列酮與吡咯列酮 組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十實(shí)施例降糖藥物組合物包括IOOmg維格列汀、15mg吡格列酮和IOmg維生素B6。本實(shí)施例中復(fù)方吡格列酮和維格列汀維生素B6片劑(1000片量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量) 制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑 的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，15mg吡格列酮還可以為l_8mg羅格列酮，或羅格列酮與吡咯列酮 組合；維生素B6還可以為維生素B12或葉酸中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十一實(shí)施例降糖藥物組合物包括200mg維格列汀、45mg吡格列酮和2mg維生素B12。本實(shí)施例中復(fù)方吡格列酮和維格列汀維生素B12片劑(1000片量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量) 制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑 的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，45mg吡格列酮還可以為l_8mg羅格列酮，或羅格列酮與吡咯列酮組合；維生素B12還可以為葉酸或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十二實(shí)施例降糖藥物組合物包括25mg維格列汀、2. 5mg格列本脲和0. Img葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方格列本脲和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方 法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選擇 或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，2. 5mg格列本脲還可以為l_4mg格列美脲、20_160mg格列齊特、 l-15mg格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一種或五者間的任意組合；葉酸還可以為維 生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十三實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、4mg格列美脲和0. 4mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方格列美脲和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方 法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選擇 或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，4mg格列美脲還可以為l_15mg格列本脲、20_160mg格列齊特、 l-15mg格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一種或五者間的任意組合；葉酸還可以為維 生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十四實(shí)施例降糖藥物組合物包括75mg維格列汀、50mg格列齊特和7. 5mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方格列齊特和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量)制備方 法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選擇 或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，50mg格列齊特還可以為1-15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、1-15mg 格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一種或五者間的任意組合；葉酸還可以為維生素 B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十五實(shí)施例降糖藥物組合物包括IOOmg維格列汀、5mg格列吡嗪和IOmg維生素B6。本實(shí)施例中復(fù)方格列吡嗪和維格列汀維生素B6片劑(1000片量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量) 制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑 的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，5mg格列吡嗪還可以為l_15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、 20-160mg格列齊特或15-60mg格列喹酮中的任意一種或五者間的任意組合；維生素B6還 可以為維生素B12或葉酸中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十六實(shí)施例降糖藥物組合物包括200mg維格列汀、30mg格列喹酮和2mg維生素B12。
本實(shí)施例中復(fù)方格列喹酮和維格列汀維生素B12片劑(1000片量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸片劑(1000片量) 制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑 的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，30mg格列喹酮還可以為l_15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、 20-160mg格列齊特或l_15mg格列吡嗪中的任意一種或五者間的任意組合；維生素B12還 可以為葉酸或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十七實(shí)施例降糖藥物組合物包括25mg維格列汀、2000mg 二甲雙胍和0. Img葉酸。復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備方法配方二甲雙胍400g維格列汀5g葉酸800mg微晶纖維素5g羧甲基淀粉鈉2.5g低取代羥丙基纖維素 2.5g聚維酮乙醇溶液適量微粉硅膠硬脂酸鎂制備方法將上述配方中的輔料粉碎過(guò)80目篩，干燥備用。取5g維格列汀、SOOmg 葉酸、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素按照等量遞增法混合均勻，用5% 聚維酮乙醇溶液制成軟材，30目篩制粒，18目篩整粒，使顆粒的含水量為2-3% ；將制好的 顆粒與400g甲雙胍混合均勻，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂充分混合均勻，測(cè)定含量，裝入空 心膠囊即得(1000粒)。制成的膠囊需用鋁塑泡罩包裝，避光保存。使用時(shí)按照五份量服用。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十八實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、IOOOmg 二甲雙胍和0. 4mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備 方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選 擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第十九實(shí)施例降糖藥物組合物包括IOOmg維格列汀、500mg 二甲雙胍和7. 5mg葉酸。
本實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備 方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選 擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十實(shí)施例降糖藥物組合物包括200mg維格列汀、125mg 二甲雙胍和2mg維生素B12。本實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀維生素B12膠囊(1000粒量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒 量)制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦 形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；維生素B12還可以為葉酸或維生素B6中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十一實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、500mg 二甲雙胍和IOmg維生素B6。本實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀維生素B6膠囊(1000粒量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第三十三實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒 量)制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦 形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，二甲雙胍還可以為鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一 種或四者間的任意組合；維生素B6還可以為維生素B12或葉酸中的任意一種或三者間的任
思組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十二實(shí)施例降糖藥物組合物包括25mg維格列汀、8mg羅格列酮和0. 4mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方羅格列酮和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備 方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選 擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，8mg羅格列酮還可以為7. 5_45mg吡格列酮，或羅格列酮與吡咯列 酮組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十三實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、4mg羅格列酮和2mg維生素B12。本實(shí)施例中復(fù)方羅格列酮和維格列汀維生素B12膠囊(1000粒量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒 量)制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦 形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。
在本實(shí)施例中，4mg羅格列酮還可以為7. 5_45mg吡格列酮，或羅格列酮與吡咯列 酮組合；維生素B12還可以為葉酸或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十四實(shí)施例降糖藥物組合物包括IOOmg維格列汀、Img羅格列酮和IOmg維生素B6。本實(shí)施例中復(fù)方羅格列酮和維格列汀維生素B6膠囊(1000粒量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒 量)制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦 形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，Img羅格列酮還可以為7. 5-45mg吡格列酮，或羅格列酮與吡咯列 酮組合；維生素B6還可以為維生素B12或葉酸中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十五實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、7. 5mg吡格列酮和0. 4mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方吡格列酮和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備 方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選 擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，7. 5mg吡格列酮還可以為l_8mg羅格列酮，或羅格列酮與吡咯列酮 組合；葉酸還可以為維生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十六實(shí)施例降糖藥物組合物包括IOOmg維格列汀、15mg吡格列酮和IOmg維生素B6。本實(shí)施例中復(fù)方吡格列酮和維格列汀維生素B6膠囊(1000粒量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒 量)制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦 形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，15mg吡格列酮還可以為l_8mg羅格列酮，或羅格列酮與吡咯列酮 組合；維生素B6還可以為維生素B12或葉酸中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十七實(shí)施例降糖藥物組合物包括200mg維格列汀、45mg吡格列酮和2mg維生素B12。本實(shí)施例中復(fù)方吡格列酮和維格列汀維生素B12膠囊(1000粒量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒 量)制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦 形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，45mg吡格列酮還可以為l_8mg羅格列酮，或羅格列酮與吡咯列酮 組合；維生素B12還可以為葉酸或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十八實(shí)施例降糖藥物組合物包括25mg維格列汀、2. 5mg格列本脲和0. Img葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方格列本脲和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備 方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，2. 5mg格列本脲還可以為l_4mg格列美脲、20_160mg格列齊特、 l-15mg格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一種或五者間的任意組合；葉酸還可以為維 生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第二十九實(shí)施例降糖藥物組合物包括50mg維格列汀、4mg格列美脲和0. 4mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方格列美脲和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備 方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選 擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，4mg格列美脲還可以為l-15mg格列本脲、20-160mg格列齊特、 l-15mg格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一種或五者間的任意組合；葉酸還可以為維 生素B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第三十實(shí)施例降糖藥物組合物包括75mg維格列汀、50mg格列齊特和7. 5mg葉酸。本實(shí)施例中復(fù)方格列齊特和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備方法與本發(fā)明一 種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒量)制備 方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦形劑的選 擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，50mg格列齊特還可以為1-15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、1-15mg 格列吡嗪或15-60mg格列喹酮中的任意一種或五者間的任意組合；葉酸還可以為維生素 B12或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第三十一實(shí)施例降糖藥物組合物包括IOOmg維格列汀、5mg格列吡嗪和IOmg維生素B6。本實(shí)施例中復(fù)方格列吡嗪和維格列汀維生素B6膠囊(1000粒量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒 量)制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦 形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，5mg格列吡嗪還可以為l_15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、 20-160mg格列齊特或15-60mg格列喹酮中的任意一種或五者間的任意組合；維生素B6還 可以為維生素B12或葉酸中的任意一種或三者間的任意組合。本發(fā)明一種降糖藥物組合物第三十二實(shí)施例降糖藥物組合物包括200mg維格列汀、30mg格列喹酮和2mg維生素B12。本實(shí)施例中復(fù)方格列喹酮和維格列汀維生素B12膠囊(1000粒量)制備方法與本 發(fā)明一種降糖藥物組合物第四十九實(shí)施例中復(fù)方二甲雙胍和維格列汀葉酸膠囊(1000粒 量)制備方法相同，可根據(jù)本領(lǐng)域?yàn)閷?shí)現(xiàn)制備該藥物組合物的常用技術(shù)手段選擇載體或賦 形劑的選擇或進(jìn)行調(diào)整載體或賦形劑的劑量。在本實(shí)施例中，30mg格列喹酮還可以為l_15mg格列本脲、l_4mg格列美脲、 20-160mg格列齊特或l_15mg格列吡嗪中的任意一種或五者間的任意組合；維生素B12還可以為葉酸或維生素B6中的任意一種或三者間的任意組合。下面通過(guò)具體的藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明降糖藥物組合物的預(yù)防和治療效果。實(shí)驗(yàn)1維格列汀、二甲雙胍和葉酸組合物對(duì)糖尿病大鼠血糖、內(nèi)皮細(xì)胞功能和腎 臟病變的影響目的觀察維格列汀、二甲雙胍和葉酸組合物對(duì)糖尿病(2型糖尿病)大鼠血糖、血 漿NO和尿蛋白的影響。實(shí)驗(yàn)材料1.試劑鏈脲佐菌素(STZ)、檸檬酸、氫氧化鈉、葡萄糖、他巴唑。2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重200_250g。3.儀器半自動(dòng)生化儀4、實(shí)驗(yàn)方法高熱量飼料的配制(每5kg的成分)膽固醇50g、豬油250g、花生油250g、蛋黃粉 250g、他巴唑lg、蔗糖100g、普通飼料4. 1kg，另取500g淀粉用沸水沖成糊狀，混勻。2型糖尿病模型的制備隨機(jī)選取8只Wistar大鼠作為正常對(duì)照，其余大鼠尾靜 脈注射STZ (30mg/kg)，輔以基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)。方法與途徑將篩選出糖耐量異常的大鼠分成8組，分別為模型對(duì)照組、維格列汀組(5mg/kg)、 二甲雙胍組(50mg/kg)、葉酸組(0. 08mg/kg)、維格列汀+ 二甲雙胍組(5mg/kg+50mg/kg)、維 格列汀+葉酸組(5mg/kg+0. 08mg/kg)、二甲雙胍+葉酸組(50mg/kg+0. 08mg/kg)、維格列汀 + 二甲雙胍+葉酸組(5mg/kg+50mg/kg+0. 08mg/kg)和正常對(duì)照組，每組8只。各組每日均 按lml/100g給藥體積灌胃給予相應(yīng)藥物1次，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組給予等體積生理鹽 水。同時(shí)除正常對(duì)照組喂普通飼料外，其余各組均喂以高熱量飼料。實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物飲水及 飼料不加限制。連續(xù)給藥10周后，尾靜脈采血測(cè)血糖和NO含量；代謝籠法接取24h尿液， 測(cè)定24h尿蛋白量。5、統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差G ± S)表示，組間比較行t檢驗(yàn)。6、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)維格列汀、二甲雙胍和葉酸組合物對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，模型組血糖顯著升高，維格列汀、二甲雙胍單用均可顯著降 低血糖，葉酸單用對(duì)血糖無(wú)明顯作用；維格列汀和二甲雙胍合用可顯著降低血糖，合用優(yōu)于 任一藥物單用；維格列汀、二甲雙胍和葉酸組合物有顯著降糖作用，優(yōu)于任一單藥，但對(duì)維 格列汀和二甲雙胍復(fù)方的優(yōu)勢(shì)效果并不顯著。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明維格列汀、二甲雙胍和葉 酸組合物可更好的控制血糖。表1維格列汀、二甲雙胍和葉酸組合物對(duì)2型糖尿病大鼠血糖的影響(x± s )
注:*P<0. 05，#P<0. 01，與模型對(duì)照組比較;#P < 0. 05，與單用維格列汀比較； $P < 0. 05，與單用二甲雙胍比較；&P < 0. 05，與葉酸組比較。(2)維格列汀、二甲雙胍和葉酸組合物對(duì)24h尿蛋白和血漿NO的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示，模型組尿蛋白顯著升高，單藥組均有下降的趨勢(shì)，但均不顯 著；維格列汀+葉酸組、二甲雙胍+葉酸組可顯著降低尿蛋白，由此可見(jiàn)，葉酸在保護(hù)腎臟方 面具有一定的作用；二甲雙胍+維格列汀組亦可顯著降低尿蛋白，而維格列汀、二甲雙胍和 葉酸組合物作用最明顯，顯著優(yōu)于模型組、維格列汀+葉酸組、二甲雙胍+葉酸組和二甲雙 胍+維格列汀組，說(shuō)明三個(gè)藥物間具有協(xié)同的保護(hù)腎功能的作用。模型組血漿NO顯著降低，單藥組均有升高的趨勢(shì)，但均不顯著；維格列汀+葉酸 組、二甲雙胍+葉酸組可顯著升高N0，由此可見(jiàn)，葉酸在保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞方面具有保護(hù)作用， 二甲雙胍+維格列汀組亦可顯著升高N0，而維格列汀、二甲雙胍和葉酸組合物作用最明顯， 顯著優(yōu)于模型組、維格列汀+葉酸組、二甲雙胍+葉酸組和二甲雙胍+維格列汀組，說(shuō)明三 個(gè)藥物間也具有協(xié)同的保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。表2維格列汀、二甲雙胍和葉酸組合物對(duì)24h尿蛋白和血漿NO的影響( ± s ) 注*P < 0. 05，**P < 0. 01，與模型對(duì)照組比較;#P < 0. 05，與維格列汀+葉酸組 比較；$p < 0. 05，與二甲雙胍+葉酸組比較；&P < 0. 05，與二甲雙胍+維格列汀組比較。實(shí)驗(yàn)2維格列汀、羅格列酮、葉酸加VB12組合物對(duì)糖尿病大鼠血糖、內(nèi)皮細(xì)胞功能 和腎臟病變的影響目的觀察維格列汀、羅格列酮、葉酸加VB12組合物對(duì)糖尿病(2型糖尿病)大鼠 血糖、血漿NO和尿蛋白的影響。實(shí)驗(yàn)材料1、試劑、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、儀器均同實(shí)驗(yàn)1。2、實(shí)驗(yàn)方法(1)高熱量飼料的配制(每5kg的成分)、2型糖尿病模型的制備均同實(shí)驗(yàn)1。(2)方法與途徑將篩選出糖耐量異常的大鼠分成8組，分別為模型對(duì)照組、維格列汀組(5mg/kg)、 羅格列酮組(1. 5mg/kg)、葉酸VB12組(0. 08+0. 2mg/kg)、維格列汀+羅格列酮組(5mg/ kg+1. 5mg/kg)、羅格列酮 + 葉酸 VB12 組(1. 5mg/kg+0. 08mg/kg+0. 2mg/kg)、維格列汀 + 葉 酸 VB12 組(5mg/kg+0. 08mg/kg+0. 2mg/kg)、維格列汀 + 羅格列酮 + 葉酸 VB12 組(5mg/ kg+1. 5mg/kg+0. 08mg/kg+0. 2mg/kg)和正常對(duì)照組，每組8只。各組每日均按lml/100g給 藥體積灌胃給予相應(yīng)藥物1次，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組給予等體積生理鹽水。同時(shí)除正 常對(duì)照組喂普通飼料外，其余各組均喂以高熱量飼料。實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物飲水及飼料不加限制。 連續(xù)給藥10周后，尾靜脈采血測(cè)血糖和NO含量；代謝籠法接取24h尿液，測(cè)定24h尿蛋白
Mo5、統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差G 士 S)表示，組間比較行t檢驗(yàn)。6、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)維格列汀、羅格列酮、葉酸VB12組合物對(duì)血糖的影響表3維格列汀、羅格列酮、葉酸VB12組合物對(duì)2型糖尿病大鼠血糖的影響(^ ± s )
組別血糖(mmol/L) 注:*P <0.05，#P< 0.01，與模型對(duì)照組比較;#P < 0. 05，與單用羅格列酮比較； $P < 0. 05，與單用維格列汀比較；&P < 0. 05，與葉酸VB12組比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示，模型組血糖顯著升高，維格列汀、羅格列酮單用均可顯著降 低血糖，葉酸VB12應(yīng)用對(duì)血糖無(wú)明顯作用；維格列汀和羅格列酮合用可顯著降低血糖，合用優(yōu)于任一藥物單用；維格列汀、羅格列酮、葉酸VB12組合物有顯著降糖作用，優(yōu)于任一單 藥，對(duì)維格列汀和羅格列酮復(fù)方的優(yōu)勢(shì)效果并不顯著。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明維格列汀、羅格列 酮、葉酸VB12組合物可更好的控制血糖。(2)維格列汀、羅格列酮、葉酸VB12組合物對(duì)24h尿蛋白和血漿NO的影響表4維格列汀、羅格列酮、葉酸VB12組合物對(duì)24h尿蛋白和血漿NO的影響(5 土 S ) 注*P < 0. 05，**P < 0.01,與模型對(duì)照組比較 ’#P < 0. 05，與羅格列酮+葉酸 VB12組比較；$P < 0. 05，與維格列汀+葉酸VB12組比較；&P < 0. 05，與維格列汀+羅格列
酮組比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示，模型組尿蛋白顯著升高，單藥組均有下降的趨勢(shì)，但均不顯 著；羅格列酮+葉酸VB12組、維格列汀+葉酸VB12組可顯著降低尿蛋白，由此可見(jiàn)，葉酸 VB12在保護(hù)腎臟方面具有一定的作用；維格列汀+羅格列酮組亦可顯著降低尿蛋白，而維 格列汀、羅格列酮、葉酸VB12組合物作用最明顯，顯著優(yōu)于模型組、羅格列酮+葉酸VB12 組、維格列汀+葉酸VB12組和維格列汀+羅格列酮組，說(shuō)明維格列汀、羅格列酮、葉酸VB12 組合物三個(gè)組分間具有協(xié)同的保護(hù)腎功能的作用。模型組血漿NO顯著降低，單藥組均有升高的趨勢(shì)，但均不顯著；羅格列酮+葉酸 VB12組、維格列汀+葉酸VB12組可顯著升高N0，由此可見(jiàn)，葉酸VB12在保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞方面 具有保護(hù)作用，維格列汀+羅格列酮組亦可顯著升高N0，而維格列汀、羅格列酮、葉酸VB12 組合物作用最明顯，顯著優(yōu)于模型組、羅格列酮+葉酸VB12組、維格列汀+葉酸VB12組和 維格列汀+羅格列酮組，說(shuō)明維格列汀、羅格列酮、葉酸VB12組合物三個(gè)組分間具有協(xié)同的 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。本發(fā)明提供了一種降糖藥物組合物及其用途，該降糖藥物組合物包括(1)維格列 汀；(2)噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥或其可藥用鹽、磺脲類(lèi)降糖藥或其可藥用鹽、或雙胍類(lèi)降糖藥 或其可藥用鹽中的任意一種或任意組合；3)B族維生素。該降糖藥物組合物可有效控制血 糖，協(xié)同保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕糖尿病患者特別是合并有慢性并發(fā)癥的糖尿病患者血漿 同型半胱氨酸升高，并可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，具有協(xié)同效果。本發(fā)明提供的藥物組合 物在抗糖尿病的有效治療效果上，具有明顯的預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的有益效果，因此是更適宜的抗糖尿病藥物，為治療和/或預(yù)防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥提供了一種可行、安全的治 療方案。 最后所應(yīng)說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參 照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明 的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍。
權(quán)利要求
一種降糖藥物組合物，其特征在于，包括1)藥用劑量的維格列??；2)藥用劑量的噻唑烷二酮類(lèi)或其可藥用鹽、藥用劑量的磺脲類(lèi)或其可藥用鹽、或藥用劑量的雙胍類(lèi)或其可藥用鹽中的任意一種或任意組合；3)B族維生素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物組合物，其特征在于，還包括可藥用載體或賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述B族維生素為葉酸、維生 素B12、維生素B6中的任意一種或任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述葉酸的藥用劑量為 0. 1-7. 5mg;所述維生素B12的藥用劑量為0. 005_2mg ；所述維生素B6的藥用劑量為 2-75mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述維格列汀的藥用劑量為 25-200mgo
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述維格列汀的藥用劑量為 50-100mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥或 其可藥用鹽為羅格列酮、馬來(lái)酸羅格列酮、吡格列酮、鹽酸吡格列酮、曲格列酮、恩格列酮或 環(huán)格列酮中的任意一種或任意組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥具 體為羅格列酮和吡格列酮中的至少一種，所述羅格列酮的藥用劑量為l-8mg ；所述吡格列 酮的藥用劑量為7. 5-45mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述磺脲類(lèi)降糖藥為格列本 脲、格列波脲、格列環(huán)脲、格列己脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格 列辛脲、格列齊特、格列吡嗪、或格列喹酮中的任意一種或任意組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述磺脲類(lèi)降糖藥具體為格 列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、或格列喹酮中的任意一種或任意組合；所述格列本 脲的藥用劑量為l_15mg ；所述格列美脲的藥用劑量為l_4mg ；所述格列齊特的藥用劑量為 20-160mg ；所述格列吡嗪的藥用劑量為l_15mg ；所述格列喹酮的藥用劑量為15_60mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述雙胍類(lèi)降糖藥為二甲雙 胍、苯乙雙胍或丁二胍中的任意一種或任意組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述雙胍類(lèi)降糖藥具體為 二甲雙胍，二甲雙胍的藥用劑量為125-2000mg。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的降糖藥物組合物，其特征在于，所述二甲雙胍的藥用劑量 為 500-100mg。
14.一種包含權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的降糖藥物組合物的制藥劑型，其特征在 于，包括普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控 釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí) /位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH 依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。
15.一種權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的降糖藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病 或糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于，所述糖尿病并發(fā)癥包括慢性并發(fā)癥和 急性并發(fā)癥，其中慢性并發(fā)癥包括糖尿病心血管并發(fā)癥、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變、糖 尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足、糖尿病皮膚病變等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種降糖藥物組合物及其用途。一種降糖藥物組合物包括1)藥用劑量的維格列?。?)藥用劑量的噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥或其可藥用鹽、藥用劑量的磺脲類(lèi)降糖藥或其可藥用鹽、或藥用劑量的雙胍類(lèi)降糖藥或其可藥用鹽中的任意一種或任意組合；3)B族維生素。一種降糖藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病或糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途。本發(fā)明降糖藥物組合物可以有效解決現(xiàn)有技術(shù)單獨(dú)服用常用降糖藥物或維格列汀不能控制2型糖尿病的缺陷，同時(shí)B族維生素的加入強(qiáng)化了該藥物的治療效果，可有效控制血糖，協(xié)同保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕糖尿病患者特別是合并有慢性并發(fā)癥的糖尿病患者血漿同型半胱氨酸升高，并可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K31/714GK101897696SQ20091008627
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者于多, 徐希平, 陳光亮, 靳晴 申請(qǐng)人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司