專利名稱：含有HMG-CoA還原酶抑制劑、阿司匹林、葉酸、煙酸的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有3-羥基甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、阿司匹 林、葉酸、煙酸的藥物組合物及其用途。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管疾病是人類死亡的主要原因之一，其中包括冠心病(心肌梗塞)和腦卒中 (俗稱中風(fēng))。我國心血管疾病的發(fā)病率和病死率近20年呈逐漸上升趨勢，其重要原因是 發(fā)病危險因素在不斷增高。這些危險因素包括血脂異常、動脈粥樣硬化、高血壓、吸煙、飲酒 等。因此，降低各種可控危險因素或預(yù)防危險因素的升高是防止及減少諸如冠心病、腦卒中 等心血管疾病的關(guān)鍵。85%的冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化引起的，而動脈粥樣硬化又與血脂異常 (脂質(zhì)代謝障礙)直接相關(guān)，因此有效降低血脂可延緩甚或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化。血脂異常表 現(xiàn)為血液中甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)中的一種或幾種 水平升高或者高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低(HDL-C降低是冠心病的獨立危險因 素之一)。臨床研究表明，用辛伐他汀或普伐他汀降低血清TC及LDL-C水平，不僅可降低冠 心病事件發(fā)生率達30 % 40 %，而且降低總病死率達22 % 30 %，并減少做冠狀動脈腔內(nèi) 形成術(shù)以及腦卒中的發(fā)生率。長期的高血脂狀態(tài)還會對血管壁細胞膜和血細胞膜產(chǎn)生硬化作用，使紅細胞膜的 流動性降低，紅細胞變形能力下降，從而微循環(huán)瘀血、血流變慢、血液粘稠度增大(血液流 變學(xué)異常)，易于形成血栓，使栓塞性心腦血管事件發(fā)生的危險性增加。此外，粥樣斑塊中脂 質(zhì)成分及含量也影響斑塊的穩(wěn)定性，脂質(zhì)還影響凝血因子和纖維蛋白溶解系統(tǒng)。因此，應(yīng)用 抑制血小板聚集或其它改善血液流變學(xué)的措施有利于預(yù)防心肌梗塞、腦卒中等栓塞性病癥 的發(fā)生。阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等他汀類降血脂藥物屬HMG-CoA還原酶抑制劑， 口服吸收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A 還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié) 果使血TC和LDL-C水平降低，中度降低血TG水平和增高HDL-C水平，臨床上用于治療高膽 固醇血癥和混合型高脂血癥，也用于冠心病和中風(fēng)的預(yù)防。他汀類降血脂藥物還可以減少 斑塊中的LDL-C，恢復(fù)內(nèi)皮細胞功能，增進粥樣斑塊的穩(wěn)定性，故其治療的益處不僅見于膽 固醇升高患者，也見于膽固醇正常的冠心病患者。阿司匹林具有抑制血小板聚集、從而抑制血栓形成的藥理作用。它通過不可逆地 抑制血小板的環(huán)氧酶、減少前列腺素的生成而發(fā)揮這一作用。但阿司匹林對血管內(nèi)皮細胞 的環(huán)氧化酶作用弱，對前列環(huán)素12(PGI2)的生成幾乎沒有影響。這是由于血小板本身不能 合成環(huán)氧酶，當(dāng)環(huán)氧酶活性受到抑制時，必須待新生的血小板進入循環(huán)血液中才能繼續(xù)合 成血栓素A2，而血管內(nèi)皮細胞具有合成環(huán)氧化酶的能力，所以應(yīng)用低劑量的阿司匹林只抑制血小板內(nèi)環(huán)氧化酶的活性，臨床上用于心絞痛、心肌梗死等疾病的預(yù)防和治療。阿司匹林 用于冠心病的二級預(yù)防時，推薦劑量在50mg 325mg范圍內(nèi)，其中又以50 150mg較為常用。阿托伐他汀和阿司匹林二者已批準(zhǔn)用于心臟疾病的二級預(yù)防。一項對已公開發(fā)布 的數(shù)據(jù)進行meta分析的結(jié)果表明，普伐他汀與阿司匹林在心血管疾病的二級預(yù)防中具有 互補放大效應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)上述兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用與單獨應(yīng)用阿司匹林和單獨應(yīng)用普 伐他汀相比，心肌梗死的危險性分別降低31 %和26 %，缺血性卒中的危險性相應(yīng)地分別降 低 29%禾口 31%。葉酸屬B族維生素，是合成核酸、細胞生長和組織修復(fù)所必需的元素。煙酸也稱 作維生素B3、維生素PP，是一種水溶性維生素，也屬于B族維生素，它在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙 酰胺，再與核糖腺嘌呤等組成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(輔酶I)和輔酶II，參與脂質(zhì)、氨基 酸、蛋白、嘌呤代謝，組織氧化、糖原分解等。近年研究發(fā)現(xiàn)，葉酸、煙酸等B族維生素通過 減少血液中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)而降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險。本研發(fā)團隊 于2007年6月在“TheLancet(柳葉刀)”雜志發(fā)表了對現(xiàn)有8項報道葉酸預(yù)防心血管事 件、降低腦卒中風(fēng)險的臨床試驗結(jié)果薈萃分析(Wang X，et al. Efficacy of folic acid supplementation in strokeprevention :a meta-analysis. Lancet,2007,369 :1876)。結(jié) 果顯示，補充葉酸能夠降低腦卒中風(fēng)險18% (ρ <0.05)。當(dāng)用于一級預(yù)防時，葉酸降低腦 卒中風(fēng)險25% ；當(dāng)應(yīng)用于未接受食品中添加葉酸的人群時，補充葉酸降低腦卒中風(fēng)險25% ； 當(dāng)補充葉酸能夠?qū)⒀獫{Hcy降低20%以上時，其降低腦卒中風(fēng)險達到23%。國際上以研究協(xié)同藥物組合為目標(biāo)的新藥開發(fā)模式始于2000年。美國哈佛大學(xué) 與麻省理工學(xué)院合作成立了一家專門從事“協(xié)同藥物組合”的研發(fā)公司，并開發(fā)出阿奇霉素 +氯喹治療瘧疾、氯丙嗪+戊烷咪治療肺癌等新組方藥物，取得很大成功。為彌補新化合物 研發(fā)的不足，美國、歐盟、日本和澳大利亞都相繼出臺了關(guān)于復(fù)方藥物研發(fā)的基本原則，即 增效，減毒，提高依從性。2003年，倫敦大學(xué)Wald教授也提出了多效藥丸(Polypill)的概 念，即在一粒藥丸中混合三種或更多藥物來預(yù)防心血管疾病，它被英國醫(yī)學(xué)雜志評價為“50 年來最重要的發(fā)現(xiàn)之一”。2004年，美國輝瑞藥廠推出復(fù)方新藥“Caduet”，它是由抗高血壓 藥氨氯地平與降血脂藥阿托伐他汀組合而成。本發(fā)明旨在開發(fā)針對重大公共衛(wèi)生問題一心腦血管疾病具有更好療效的復(fù)方 藥物。本發(fā)明在POlypill概念上加以改進，由一種HMG-CoA還原酶抑制劑+阿司匹林+葉 酸+煙酸組成復(fù)方藥物，適應(yīng)癥是高脂血癥，也作為心腦血管疾病的一級預(yù)防用藥。這種四 合一藥物組合具備當(dāng)前臨床一線藥物最佳的降血脂作用，并具有抑制血小板聚集、降低Hcy 的作用，從而治療高脂血癥，并降低心血管事件(如心肌梗塞和腦卒中)發(fā)生的風(fēng)險。本發(fā)明的科學(xué)依據(jù)基于以下幾點(1)藥理機制上的協(xié)同=HMG-CoA還原酶抑制劑通過降血脂作用對抗動脈粥樣硬 化；阿司匹林抑制血小板聚集，而血小板對動脈粥樣硬化形成、血栓形成均起著重要作用。 因此，兩者合用對冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成或在斑塊已形成基礎(chǔ)上對血栓形成傾向有顯 著協(xié)同對抗作用。阿司匹林還具有明顯的抗炎作用，而炎癥反應(yīng)在急性冠脈綜合征(又叫 冠心病急癥)發(fā)病中也占有重要地位。此外，文獻報道降血脂治療可顯著改善患者的阿司 匹林抵抗現(xiàn)象[McKee SA, et al. Aspirin resistance in cardiovascular disease :areview of prevalence,mechanisms,and clinical significance. Thromb Haemost,2002, 88:711]。綜上所述，他汀+阿司匹林組方具有極佳的合理性。目前尚無研究證明其他抗血 小板藥物治療明顯優(yōu)于阿司匹林。(2)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)國外進行了許多著名大規(guī)模臨床試驗，如W0SC0PS，CARE和 LIPID等，結(jié)果證明，與單獨使用相比，HMG-CoA還原酶抑制劑+阿司匹林可明顯減少冠心病 臨床事件(不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞)的發(fā)生。(3)補充葉酸、煙酸降低腦卒中風(fēng)險證據(jù)來源于1)美國心臟病協(xié)會和腦卒中聯(lián) 合委員會共同推出的《關(guān)于缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作預(yù)防指南》(2006年)建議患者 應(yīng)嚴(yán)格控制血壓，同時推薦高Hcy血癥(Hcy> lOymol/L)患者每天服用維生素B6 (1. 7mg/ (1)，維生素附2(2.4“8/(1)和葉酸(400yg/d)以降低Hcy水平。2)本研發(fā)團隊在“柳葉 刀”雜志發(fā)表的對現(xiàn)有8項葉酸預(yù)防心血管事件、腦卒中發(fā)生風(fēng)險的薈萃分析。3)符合國 情增加葉酸是我國特色，因為相對于西餐而言，中餐的烹調(diào)習(xí)慣容易破壞蔬菜中的水溶性 維生素，加之農(nóng)村地區(qū)人口的營養(yǎng)狀況與西方國家相比有一定差距，因此，我國很大一部分 人群存在葉酸、煙酸等B族維生素缺乏的潛在可能。(4)服藥依從性復(fù)方形式可提高患者的服藥依從性，避免漏服。在需要多種藥物 長期聯(lián)合使用的情況下，這一點就顯得尤為必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服針對血脂異常時臨床用藥存在的不足，提供一種更為高效的 降血脂藥物組合物，這種高效體現(xiàn)在防治動脈粥樣硬化和降低心腦血管事件風(fēng)險方面。為 實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，包括(1)藥用含量的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種；(2)藥用含量的阿司匹林；(3)藥用含量的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣；(4)藥用含量的煙酸；和(5)藥劑學(xué)上可接受的載體。其中“藥用含量”是指具有協(xié)同、預(yù)防或治療的藥理作用的量。進一步，優(yōu)選(1)0. Img IOOmg的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種；(2) 50mg 325mg 的阿司匹林；(3) 0. Img 2. Omg的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣；(4) 25mg IOOOmg 的煙酸；禾口(5)藥劑學(xué)上可接受的載體。更加優(yōu)選(1) Img 80mg的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種；(2) 50mg 150mg 的阿司匹林；(3) 0. 2mg 2. Omg的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣；(4) 50mg 600mg 的煙酸；禾口
(5)藥劑學(xué)上可接受的載體。其中，HMG-CoA還原酶抑制劑是指(但不限于)阿托伐他汀(atorvastatin)、 Φ iX tT (simvastatin)、！ZS @ tT (pitavastatin)、tT (pravastatin)、洛 ^ 他汀(Iovastatin)、氟伐他汀(f luvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐 ftktT (rosuvastatin) ,PiXi^1 tT (itavastatin) > M ^ ftk tT (nisvastatin) > ft ^ ftk tT (bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)中的一種。在本發(fā)明中，阿托伐他汀含量為5mg 80mg、辛伐他汀含量為5mg 80mg、匹伐他 汀含量為Img 4mg、洛伐他汀含量為5mg 80mg、氟伐他汀含量為5mg 80mg、普伐他汀 含量為5mg 80mg、瑞舒伐他汀含量為5mg 80mg，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量 與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。在本發(fā)明中，葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣的含量進一步優(yōu)選為葉酸 0. 4mg 1. 6mg,或亞葉酸鈣0. 5mg 2. Omg,或左旋亞葉酸鈣0. 25mg 1. Omg0本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀，含量 為5mg 80mg ；阿司匹林含量為50mg 325mg ；葉酸含量為0. Img 2. Omg ；煙酸含量為 25mg IOOOmg0本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是匹伐他汀，含量為 Img 4mg ；阿司匹林含量為50mg 325mg ；葉酸含量為0. Img 2. Omg ；煙酸含量為25mg lOOOmg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀，含量為 5mg 80mg ；阿司匹林含量為50mg 325mg ；葉酸含量為0. Img 2. Omg ；煙酸含量為 25mg IOOOmg0本發(fā)明提供的藥物組合物具有降低血脂的作用。本發(fā)明提供的藥物組合物具有防治動脈粥樣硬化的作用，這種動脈粥樣硬化可引 起的心、腦、腎、眼等器官的繼發(fā)性損害，包括冠心病、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合 征、腦卒中、小動脈性腎硬化癥、外周動脈疾病、視網(wǎng)膜動脈硬化等。本發(fā)明提供的藥物組合物還具有降低心腦血管事件風(fēng)險的作用，其中降低心腦血 管事件風(fēng)險是指降低急性冠狀動脈綜合征、心絞痛、心肌梗死、腦卒中等病癥或冠心病高危 的發(fā)生率。 藥理實驗一阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠的降血脂、抗血小板聚 集作用造模SD大鼠100只，雌雄各半，體重150 180g，按文獻報道方法建立大鼠高 血脂模型[陳育堯，等.大鼠高血脂及脂肪肝模型的建立.中藥藥理與臨床，2007，23 (4) 64]，即每天給大鼠喂高脂肪飼料(配方膽固醇2.0%，丙基硫氧嘧啶0.2%，膽酸鈉 0.5%，豬油12.0%，普通混合飼料粉85.3%)。6周后，抽樣采大鼠尾血測定血脂(下述)， 以證實造模成功。分組及給藥取上述高血脂大鼠90只，隨機分為6組(每組15只)，按給藥不同分 為模型對照組(不給藥)、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸(1. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg) 組、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸(1. 0+15+0. 08+30mg/kg)組、阿托伐他汀+阿司匹 林+葉酸+煙酸(2. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg)組、阿托伐他汀+葉酸+煙酸(1. 0+0. 08+30mg/kg)組、阿司匹林(7.5mg/kg)組，另取15只正常大鼠作為正常對照組。當(dāng)其它組灌胃給藥 時，正常組和模型組大鼠給予等容量0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液灌胃。實驗過程中， 除正常組大鼠喂普通飼料外，其余各組大鼠繼續(xù)喂高脂飼料。各組每周稱重一次，根據(jù)體重 調(diào)整給藥量，連續(xù)給藥12周。檢測指標(biāo)(1)血脂測定12周后取血，按照試劑盒說明書測定測血清總膽固醇 (TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。⑵血小板聚集率、血液流變學(xué)測定用 血小板聚集儀以ADP為血小板聚集誘導(dǎo)劑(比濁法)測定血小板最大聚集率(PARmax)，用 全自動血液流變學(xué)儀測定全血黏度、血漿黏度等參數(shù)。統(tǒng)計方法計量資料用X士s表示，數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS10. 0統(tǒng)計軟件包，兩 均數(shù)比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。結(jié)果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠血脂的影響第12周末，與正常組 大鼠比較，模型組大鼠TC、TG、LDL-C顯著升高；與模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林+葉 酸+煙酸各不同劑量配比組、阿托伐他汀+葉酸+煙酸組大鼠TC、TG、LDL-C均顯著降低，尤 其當(dāng)阿托伐他汀高劑量(2mg/kg)時降低更顯著；而阿司匹林組大鼠TC、TG、LDL-C水平?jīng)] 有顯著變化。見表1。表1阿托伐他汀汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對高血脂大鼠血脂的影響(X士SD，η =15) 注模型組與正常組比較，< 0.01 ；用藥組與模型組比較，aP < 0.05，aaP < 0. 01 ；(2)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠血小板聚集、血液流變學(xué)的影響 與正常組大鼠比較，模型組大鼠全血粘度、血漿粘度均顯著升高，表明高血脂大鼠呈現(xiàn)血 液流變性降低的改變。與模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸各不同劑量配 比組、阿托伐他汀+葉酸+煙酸或單用阿司匹林組大鼠全血及血漿粘度均有不同程度降低 (見表2)，提示阿托伐他汀和阿司匹林均有改善血液流變學(xué)作用，兩者合用時效應(yīng)增強。另 一方面，與正常組大鼠比較，模型組大鼠血小板聚集率增加；與模型組比較，阿托伐他汀+ 阿司匹林+葉酸+煙酸各不同劑量配比組、單用阿司匹林組大鼠血小板聚集率均不同程度降低，尤其當(dāng)阿司匹林高劑量(15mg/kg)時這一抗血小板聚集作用更顯著，見表2。表2阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠血液流變學(xué)、血小板聚集率的影 響(X 士 SD，η = 15) 注模型組與與正常組比較，*Ρ < 0.05，< 0.01 ；用藥組與模型組比較，aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ； 藥理實驗二 阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對動脈粥樣硬化大鼠的保護 作用造模SD大鼠，雌雄各半，體重150 180g，按文獻方法建立大鼠高血脂伴動脈粥 樣硬化模型[溫進坤，等.一種快速建立大鼠動脈粥樣硬化模型的實驗方法.中華老年學(xué) 雜志，2001，21(1) :50]，即每天喂高脂飼料(配方膽固醇1.0%，丙基硫氧嘧啶0.2%，膽 酸鈉0. 5%，豬油5. 0%，蛋氨酸1. 0%，基礎(chǔ)飼料92. 3% )。12周后，抽樣采大鼠尾血測定 血脂、腎小動脈病理觀察，證實造模成功。分組給藥取高血脂伴動脈粥樣硬化大鼠90只，隨機分為6組(每組15只)，按 給藥不同分為模型對照組(不給藥)、阿托伐他汀+阿司匹林(1. 0+7. 5mg/kg)組、阿托伐他 汀+阿司匹林+葉酸+煙酸(1. 0+7. 5+0. 04+30mg/kg)組、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+ 煙酸(1. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg)組、阿托伐他汀(1. Omg/kg)組、葉酸 + 煙酸(0. 08+30mg/kg) 組，另取15只正常大鼠作為正常對照組。當(dāng)其它組灌胃給藥時，正常組和模型組大鼠給予 等容量0. 5% CMC溶液灌胃。實驗過程中，除正常組大鼠喂普通飼料外，其余各組大鼠繼續(xù) 喂高脂飼料。各組每周稱重一次，根據(jù)體重調(diào)整給藥量，連續(xù)給藥20周。檢測指標(biāo)(1)腎內(nèi)小動脈觀察經(jīng)腹主動脈插管，0. lmg/ml硝普鈉充分?jǐn)U張血管 后，用10%的甲醛溶液在10 12kPa下灌注固定，分離左腎，自腎門處剪下腎臟，置于4% 甲醛中固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、橫切片、HE染色。光學(xué)顯微鏡下選取外徑為50 100 μ m 的腎內(nèi)小動脈，測量腎內(nèi)小動脈內(nèi)徑、壁厚，計算壁厚內(nèi)徑比。每個標(biāo)本測量4支呈橫切面 的壁內(nèi)小動脈，取其平均值。(2)采集主動脈樣本，用圖像分析法檢測主動脈脂質(zhì)斑塊面積。統(tǒng)計方法計量資料用jf土s表示，數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS10. 0統(tǒng)計軟件包，兩均數(shù)比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。結(jié)果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠腎內(nèi)小動脈的影響高血脂引起大 鼠的血管改變，主要表現(xiàn)為血管壁外膜的纖維化，管壁中層增厚(由平滑肌細胞增生、肥厚 和細胞間質(zhì)增多所致)；內(nèi)膜玻璃樣變，內(nèi)皮細胞增生，上述變化使血管壁厚度/管腔比值 減小。與正常組大鼠比較，模型組大鼠腎小動脈壁厚增加，內(nèi)徑減小，壁厚/內(nèi)徑比增加。與 模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林組大鼠腎小動脈壁厚降低、壁厚/內(nèi)徑比降低，阿托伐 他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組大鼠腎小動脈壁厚進一步降低、壁厚/內(nèi)徑比進一步降低， 與阿托伐他汀+阿司匹林組比較有顯著性差異。見表3。表3阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對高血脂大鼠腎內(nèi)小動脈的影響(X士 SD， η = 15) 注模型組與正常組比較，< 0. 01 ；各給藥組與模型組比較，ΑΑΡ < 0. 01 >Ρ < 0. 05(2)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠動脈粥樣硬化斑塊形成的影響模 型組主動脈壁斑塊面積平均為10. 2% ；與模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林組大鼠主動 脈壁斑塊面積顯著降低；葉酸+煙酸組的主動脈斑塊面積較模型組主動脈壁斑塊面積有降 低趨勢，但無顯著性差異；與阿托伐他汀+阿司匹林組比較，阿托伐他汀+阿司匹林+不同 劑量葉酸+煙酸(0. 04 0. 08mg/kg)組大鼠主動脈壁斑塊面積有進一步降低趨勢。見表 4。表4阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對高血脂大鼠動脈粥樣硬化的影響
(X 士 SD，η = 15)
注與正常組比較，**P < 0.01 ；與模型組比較，aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ； 藥理實驗三阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對卒中易感型血脂異常大鼠 的保護作用造模8 10周齡卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠(SHRsp)，分別購自上海市高血壓 病研究所、阜外醫(yī)院實驗動物中心，飼養(yǎng)在室溫(23士2) °C，相對濕度(50士 10)%，光照明 暗各12h，飼喂高脂飼料12周(配方同藥理實驗2)。分組給藥將SHRsp分成模型組、阿托伐他汀+阿司匹林組(1. 0+7. 5mg/kg)、阿托 伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組(1. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg)，另設(shè)正常對照組，每組28只。灌胃給藥，每天1次，每周稱重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)給藥24周。檢測指標(biāo)(1)每日觀察動物飲食、存活情況及行為活動，記錄各組動物腦卒中發(fā) 作數(shù)。(2)病理學(xué)觀察所有大鼠均取腦組織，切片、HE染色，觀察腦出血、腦梗塞或混合性腦 卒中，計算各組大鼠腦卒中發(fā)生率。(3)大鼠麻醉后行主動脈插管，0. lmg/ml硝普鈉充分?jǐn)U 張血管后，2. 5%戊二醛灌注固定，斷頭取腦，分離顱底動脈環(huán)及腦實質(zhì)內(nèi)的小動脈和細動 脈，2. 5%戊二醛固定，包埋、切片，甲苯胺藍染色。計算機病理圖像分析系統(tǒng)測定血管的中 膜厚度、管腔內(nèi)徑徑，計算中膜厚度/管腔內(nèi)徑的比值，每張切片測10條血管。統(tǒng)計方法計量資料用jf土s表示，數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS10. 0統(tǒng)計軟件包，兩 均數(shù)比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。結(jié)果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對卒中易感型大鼠腦卒中發(fā)生的影響在 試驗觀察期內(nèi)，模型組大鼠總計發(fā)生腦卒中15只，病理組織學(xué)觀察，總計發(fā)生腦卒中25只， 其中腦出血7只，腦梗死16只，混合性中風(fēng)2只。腦卒中灶及周圍均可見小動脈透明變性 或纖維素樣壞死，管壁增厚，管腔狹窄，有的管腔內(nèi)可見微血栓形成，管周滲血。與模型組比 較，阿托伐他汀+阿司匹林組、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組大鼠腦卒中發(fā)生率均 顯著降低。與阿托伐他汀+阿司匹林組比較，阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組腦卒 中發(fā)生率進一步降低，提示葉酸、煙酸在預(yù)防腦卒中中有顯著作用。見表5。(2)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對卒中易感型大鼠腦動脈硬化的影響與 正常組大鼠比較，模型組大鼠腦動脈中膜厚度增加，管腔內(nèi)徑減小，中膜厚度/管腔內(nèi)徑比 增加。與模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林組大鼠腦動脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內(nèi)徑
10比降低，阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組腦動脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內(nèi)徑比進 一步降低，與阿托伐他汀+阿司匹林組比較有顯著性差異。見表6。表5阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對卒中易感型大鼠腦卒中的影響(X士SD， η = 28) 注與正常組比較，**Ρ < 0. 01 ；與模型組比較，< 0.01 ；與阿托伐他汀+阿司匹林組比較，#P < 0. 05表6氨氯地平+阿托伐他汀+葉酸+煙酸對卒中易感型大鼠腦動脈硬化的影響 (X 士 SD，η = 15) 注與正常組比較，**Ρ < 0.01 ；與模型組比較，aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ；與阿托伐他汀+阿司匹林組比較，#Ρ < 0. 05該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單 室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒 劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微 丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片 劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配 制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡 萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常 識。
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本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸/煙酸四聯(lián)藥物組合物具 有明顯的藥理、藥效學(xué)上的協(xié)同作用——協(xié)同降血脂、防治動脈粥樣硬化、降低心腦血管事 件發(fā)生的風(fēng)險等。上述藥理實驗研究表明，HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林聯(lián)合用藥時， 其降血脂、抑制血小板聚集及改善血液流變學(xué)作用優(yōu)于單用HMG-CoA還原酶抑制劑藥物； 而HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸/煙酸四聯(lián)藥物組合物在抗動脈粥樣硬化、靶 器官功能保護、降低腦卒中發(fā)生率方面，其效果也優(yōu)于HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林二 聯(lián)應(yīng)用。因此，本發(fā)明對于現(xiàn)有藥物治療技術(shù)有顯著的改善意義。血脂異常與心血管事件風(fēng)險的關(guān)系是連續(xù)的、一致的，且獨立于其它危險因素，血 脂越高，發(fā)生腦卒中、心肌梗塞的危險就越大。因此降低心腦血管事件風(fēng)險，對于血脂異常 伴動脈粥樣硬化患者的治療具有重要臨床意義?！靶哪X血管事件風(fēng)險”與上述靶器官損害等 疾病的治療是有區(qū)別的。所謂“心腦血管事件風(fēng)險”是指一個患者個體相對于整個人群的 發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險。近十多年，在心腦血管疾病研究領(lǐng)域，“降低心腦血管事件風(fēng)險” 愈來愈成為衡量藥物療效或治療方案的主要指標(biāo)，國際上一些大型臨床試驗都是選擇這類 指標(biāo)作為臨床終點的。本發(fā)明提供的HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸/煙酸四聯(lián) 藥物組合物在降低心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險方面具有明顯協(xié)同預(yù)防作用。鑒于上述協(xié)同效應(yīng)在臨床中的有益作用，本發(fā)明還提供了上述藥用劑量的 HMG-CoA還原酶抑制劑、阿司匹林及葉酸、煙酸的藥物組合物在制備用于降血脂、防治動脈 粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于降低心腦血管事件發(fā) 生風(fēng)險的藥物中的應(yīng)用。另外，通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合 物，可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，因此具有較好市場前景。下面的具體實施方式
是對本發(fā)明的進一步說明。
具體實施例方式實施例1 復(fù)方阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸/煙酸片劑制備處方如下(1000片)阿托伐他汀IOg阿司匹林75g葉酸0. 4g煙酸300g羧甲基淀粉鈉20g磷酸氫鈣180g10%聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂 制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g、 葉酸0. 4g、煙酸300g按照等量遞增法混合均勻，加入羧甲基淀粉鈉20g、磷酸氫鈣180g，按 照等量遞增法均勻混合，將葉酸溶解于粘合劑10%聚維酮水溶液中，加入粘合劑適量制軟 材，30目制粒，40 45°C干燥3h;30目整粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后用8號沖 頭，壓片，即得。制備過程中注意避光，成品檢驗合格后，鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含阿托伐他汀10mg、阿司匹林75mg、葉酸0. 4mg、煙酸300mg。實施例2 制備復(fù)方片劑制備方法同實施例1。15種復(fù)方的組成成分及含量見表7。表7 15種復(fù)方活性藥物配方組成 實施例3復(fù)方阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸/煙酸膠囊制備 處方如下(1000粒)阿托伐他汀IOg阿司匹林75g葉酸0. 4g煙酸300g乳糖100 200g羧甲基淀粉鈉15 25g10%聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂
制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g、 葉酸0. 4g、煙酸300g按照等量遞增法混合均勻，加入100 200g乳糖、15 25g羧甲基淀 粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維酮乙 醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60°C干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3%，將 干燥后的顆粒與處方量硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊，即 得1000粒膠囊。制備過程中注意避光。成品檢驗合格后鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的 復(fù)方膠囊中每粒含阿托伐他汀10mg、阿司匹林75mg、葉酸0. 4mg、煙酸300mg。實施例4:制備復(fù)方膠囊制備方法同實施例3。15種復(fù)方的組成成分及含量見表7。實施例5 復(fù)方阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸/煙酸顆粒劑制備處方如下(1000袋)
0128]阿托伐他汀IOg
0129]阿司匹林75g
0130]葉酸0.4g
0131]煙酸300g
0132]乳糖850 950g
0133]羧甲基淀粉鈉10 20g
0134]阿拉伯膠2g
0135]10%聚維酮水溶液適量
0136]甜橙香精2g
0137]阿斯巴甜5g
0138]聚乙二醇制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g、 葉酸0. 4g、煙酸300g按照等量遞增法混合均勻，加入850 950g乳糖、10 20g羧甲基淀 粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維酮乙 醇溶液制成軟材，18目篩制粒，60°C干燥約2h，16目篩整粒，控制顆粒的含水量為2%以下， 將干燥后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定 含量，裝入鋁袋即得1000袋。制備過程中注意避光。制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含阿托伐他 汀10mg、阿司匹林75mg、葉酸0. 4mg、煙酸300mg。實施例6 制備復(fù)方顆粒劑制備方法同實施例5。15種復(fù)方的組成成分及含量見表7。
1權(quán)利要求
一種藥物組合物，包括(1)藥用含量的HMG CoA還原酶抑制劑中的一種；(2)藥用含量的阿司匹林；(3)藥用含量的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣；和(4)藥劑學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的HMG-CoA還原酶抑制劑包括阿 托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、 伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀，其中，阿托伐他汀含量為5mg 80mg、辛伐他汀 含量為5mg 80mg、匹伐他汀含量為Img 4mg、洛伐他汀含量為5mg 80mg、氟伐他汀含 量為5mg 80mg、普伐他汀含量為5mg 80mg、瑞舒伐他汀含量為5mg 80mg。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述阿司匹林的藥用含量是50mg 325mg，所述葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣的藥用含量是0. Img 2. Omgo
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于葉酸的藥用含量是0.4mg 1. 6mg ；亞 葉酸鈣的藥用含量是0. 5mg 2. Omg ；左旋亞葉酸鈣的藥用含量是0. 25mg 1. Omgo
5.權(quán)利要求1 4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥 劑型為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
6.權(quán)利要求1 5中任一項所述的藥物組合物在制備用于降低血脂的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1 5中任一項所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩血脂異常 伴動脈粥樣硬化引起的靶器官損害的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于所述血脂異常伴動脈粥樣硬化引起的靶 器官損害包括腦動脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、 小動脈性腎硬化癥、外周動脈疾病等。
9.權(quán)利要求1 5中任一項所述的藥物組合物在制備用于降低心腦血管事件風(fēng)險的藥 物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有協(xié)同作用的降脂藥物組合物及其用途，由藥用含量的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種、阿司匹林、葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣和藥劑學(xué)上可接受的載體組成。該藥物組合物具有藥理學(xué)上的協(xié)同治療作用，表現(xiàn)在降血脂、防治動脈粥樣硬化、降低心腦血管事件風(fēng)險。本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于降低血脂、防治動脈粥樣硬化、降低心腦血管事件風(fēng)險的藥物中的應(yīng)用。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好的市場前景。
文檔編號A61P9/10GK101897711SQ20091008627
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者張磊, 徐希平, 王文艷, 陳光亮 申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司