專利名稱：含有西布曲明和貝特類降脂藥物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有西布曲明和貝特類降脂藥物的藥物組合物，以及該藥物組合 物在制備用于治療肥胖癥合并高血脂的藥物中的用途。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
我國肥胖問題日趨嚴(yán)峻，超重和肥胖的人群增長很快，根據(jù)2004年中國居民營養(yǎng) 和健康調(diào)查的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國成人超重率為22.8%，肥胖率為7. 1%，估計(jì)人數(shù)分別為 2. 0億和6000多萬。大城市成人超重率與肥胖率分別高達(dá)30. 0%和12. 3%，兒童肥胖率已 達(dá)8. 1 %，與1992年全國營養(yǎng)調(diào)查資料相比，成人超重率上升39 %，肥胖率上升97 %，并且 肥胖患病率仍然呈快速上升趨勢。肥胖癥是指體內(nèi)脂肪堆積過多和(或)分布異常，體重增加，是一種多因素的慢性 代謝性疾病。遺傳因素、高熱量、高脂飲食、體力活動(dòng)減少是肥胖的主要原因。肥胖癥常與 血脂異常、高血壓、2型糖尿病等集結(jié)出現(xiàn)。由于肥胖本身及其相關(guān)疾病對(duì)健康的危害，肥胖癥可損害患者身心健康、生活質(zhì) 量下降、預(yù)期壽命縮短，肥胖癥已逐漸成為重要的世界性健康問題之一。2003年公布的中國 成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南建議對(duì)于合并血脂異常、高血壓、高血糖和脂肪肝的肥胖 癥應(yīng)該用藥物減重。西布曲明(Sibutramine)是美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的僅有的兩種可長期 用于肥胖癥治療的藥物之一，它的主要作用機(jī)制為抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-羥色胺、去甲腎上 腺素的再攝取，可以下調(diào)腎上腺素結(jié)合能力及去甲腎上腺素受體刺激腺苷酸環(huán)化酶系 統(tǒng)。這是一種雙向作用模式，可以通過增加飽食感而減少進(jìn)食量；同時(shí)通過誘導(dǎo)產(chǎn)熱作用而 增加能量消耗。貝特類降脂藥物可通過增強(qiáng)脂蛋白酶的活性，加速脂蛋白的分解，同時(shí)也能減少 肝臟中脂蛋白的合成，從而調(diào)節(jié)血脂。目前臨床上尚無有效的治療肥胖癥合并高血脂的藥物，在現(xiàn)有專利和科技文獻(xiàn) 中，我們也沒有發(fā)現(xiàn)在臨床和臨床前研究中聯(lián)合西布曲明和貝特類降脂藥物的藥物組合物 用于治療肥胖癥合并高血脂的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有效治療肥胖癥合并高血脂的藥物組合物，以解決臨床 上尚無有效的治療肥胖癥合并高血脂的藥物的問題。本發(fā)明提供的藥物組合物含有西布曲 明、貝特類降脂藥物及藥劑學(xué)上可接受的載體。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，含有藥用含量的西布曲明或其可藥用鹽或活性代謝物，藥用含 量的貝特類降脂藥物中的一種及藥劑學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，西布曲明作為一種活性成分，與貝特類降脂藥物和藥劑學(xué)上可接受的載體共同組成本發(fā)明的內(nèi)容。西布曲明可以以化合物的形式存在，也 可以西布曲明藥用前體、西布曲明活性代謝產(chǎn)物、或西布曲明鹽類等形式存在。西布曲明的 鹽類優(yōu)選鹽酸西布曲明。作為西布曲明的等同替代物，上述物質(zhì)也在本發(fā)明要求保護(hù)的范 圍中。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，西布曲明含量為1 20mg，優(yōu)選5mg 15mg，更加 優(yōu)選5mg 10mg。西布曲明藥用前體、西布曲明活性代謝產(chǎn)物、或西部曲明鹽類的含量與西 布曲明含量可以等同換算。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，貝特類降脂藥物包括氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁酸 鋁、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非 貝齊、益多酯、依托貝特、氯煙貝特、芐氯貝特，優(yōu)選苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊，更加優(yōu) 選非諾貝特。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，上述說明并非對(duì)本發(fā)明的限制，凡是以氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁 酸鋁、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉 非貝齊、益多酯、依托貝特、氯煙貝特或芐氯貝特為活性成分的化合物，例如氯貝丁酯鋁、氯 貝丁酯鎂、氯貝丁酯鈣等，都是本發(fā)明保護(hù)的范圍。在本發(fā)明提供的藥物組合物中，苯扎貝特含量為200mg 500mg、非諾貝特含量為 IOOmg 600mg、吉非貝齊含量為300mg 1200mg、氯貝丁酯含量為200mg 1500mg、環(huán)丙 貝特含量為IOOmg 200mg、益多酯250mg 500mg，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物或鹽類產(chǎn)物 可以根據(jù)上述物質(zhì)等價(jià)換算求得。上述貝特類藥物在本發(fā)明中更佳的治療有效量分別為苯扎貝特200mg 400mg、 非諾貝特IOOmg 400mg、吉非貝齊300mg 600mg、氯貝丁酯250mg 500mg，上述物質(zhì)的 活性代謝產(chǎn)物或鹽類產(chǎn)物可以根據(jù)上述物質(zhì)等價(jià)換算求得。本發(fā)明提供的藥物組合物中，鹽酸西布曲明的含量為5mg IOmg;貝特類降脂藥 物為非諾貝特，含量為IOOmg 400mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，鹽酸西布曲明的含量為5mg IOmg ；貝特類降脂藥 物為氯貝丁酯，含量為250mg 500mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，鹽酸西布曲明的含量為5mg IOmg ；貝特類降脂藥 物為苯扎貝特，含量為200mg 400mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，鹽酸西布曲明的含量為5mg IOmg ；貝特類降脂藥 物為吉非貝齊，含量為300mg 600mg。術(shù)語“藥用含量”是指為達(dá)到有效控制或治療疾病的目的，臨床醫(yī)生根據(jù)患病個(gè)體 病情嚴(yán)重程度對(duì)患病個(gè)體施與藥物的含量。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明提供的藥物藥用含量不是對(duì)本 發(fā)明的限制，而是對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選，通常情況下，在該含量范圍內(nèi)，該藥物能夠?qū)疾€(gè)體 產(chǎn)生有效的治療效果?；疾€(gè)體是指患有疾病的獨(dú)立存在的生命體，在本發(fā)明中，生命體尤 指人類。應(yīng)當(dāng)理解，現(xiàn)有技術(shù)中，人類藥用含量或藥用含量范圍可與哺乳動(dòng)物，如大鼠、小鼠 等，進(jìn)行換算以得出適合相應(yīng)動(dòng)物適用的藥用含量或含量范圍。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個(gè)活性成 分是鹽酸西布曲明，一個(gè)活性成分來自于貝特類降脂藥物中的一種；該藥物組合物的劑型 包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微 孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或 小片的PH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應(yīng)該特別指出的是，將含有鹽酸西布曲明、貝 特類降脂藥物的藥物組合物制成片劑或膠囊。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片 劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時(shí)所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用 制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和 亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔 料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素 和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基 纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的 各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種 商品，聚丙烯酸樹脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂 (Eudragit)0該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及 起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基 纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低 取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維 素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、 致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙 甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化 鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡 咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明 膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采 用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛 蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧 化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸 琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片 等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基 甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊 脂、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些 用微囊包裹的矯味劑等。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括 賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八 酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包 括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲 酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三 乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ? 與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微 丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑 和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、 聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和 亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯 二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲 酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各 種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑 等劑型。制成貼劑膜劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制 劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚 乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護(hù)膜等的一種或幾種 物質(zhì)的組合物。本發(fā)明制劑可以同時(shí)使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時(shí)使用。上述同時(shí) 使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次或三次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天 或間隔數(shù)日服用一次。所述藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式使用。上述“組合藥盒”是一種盒 狀容器，內(nèi)置多種含量形式的藥物組合，及其服用說明書。“組合藥盒”更適用于個(gè)體化用 藥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有西布曲明或其可藥用鹽或活性代謝物和貝特類 降脂藥物及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物在制備用于治療肥胖癥合并高血脂的藥 物中的用途。在本發(fā)明所述用途中，所述西布曲明或其可藥用鹽或活性代謝物為鹽酸西布曲 明，其含量為5mg IOmg;所述貝特類降脂藥物包括氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝 特、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非貝齊、益 多酯、依托貝特、氯煙貝特、芐氯貝特，優(yōu)選苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊，更加優(yōu)選非諾貝 特。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，上述說明并非對(duì)本發(fā)明的限制，凡是以氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙 貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非貝齊、 益多酯、依托貝特、氯煙貝特或芐氯貝特為活性成分的化合物，例如氯貝丁酯鋁、氯貝丁酯 鎂、氯貝丁酯鈣等，都是本發(fā)明保護(hù)的范圍。在本發(fā)明所述用途中，苯扎貝特含量為200mg 500mg、非諾貝特含量為IOOmg 600mg、吉非貝齊含量為300mg 1200mg、氯貝丁酯含量為200mg 1500mg、環(huán)丙貝特含量 為IOOmg 200mg、益多酯250mg 500mg，上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物或鹽類產(chǎn)物可以根據(jù) 上述物質(zhì)等價(jià)換算求得。上述貝特類藥物在本發(fā)明中更佳的治療有效量分別為苯扎貝特200mg 400mg、 非諾貝特IOOmg 400mg、吉非貝齊300mg 600mg、氯貝丁酯250mg 500mg，上述物質(zhì)的 活性代謝產(chǎn)物或鹽類產(chǎn)物可以根據(jù)上述物質(zhì)等價(jià)換算求得。在本發(fā)明所述用途中，鹽酸西布曲明的含量為5mg IOmg;貝特類降脂藥物為非 諾貝特，含量為IOOmg 400mg。在本發(fā)明所述用途中，鹽酸西布曲明的含量為5mg IOmg ；貝特類降脂藥物為氯 貝丁酯，含量為250mg 500mg。在本發(fā)明所述用途中，鹽酸西布曲明的含量為5mg IOmg ；貝特類降脂藥物為苯 扎貝特，含量為200mg 400mg。在本發(fā)明所述用途中，鹽酸西布曲明的含量為5mg IOmg ；貝特類降脂藥物為吉 非貝齊，含量為300mg 600mg。本發(fā)明提供的藥物組合物制成的藥物，具有明顯的治療肥胖癥合并高血脂的效 果，因此是更適宜的治療肥胖癥合并高血脂的藥物。在臨床實(shí)踐或是已經(jīng)發(fā)表的科研文獻(xiàn)中，我們尚未發(fā)現(xiàn)鹽酸西布曲明、貝特類降 脂藥物聯(lián)合用于肥胖癥合并高血脂的治療。在實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的鹽酸西布曲 明、貝特類降脂藥物的組合物制成的藥物，對(duì)肥胖癥合并高血脂有良好的治療效果。下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，并非對(duì)本發(fā)明的限定，凡依照本 發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式以下藥物制劑實(shí)施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于 文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，具體的 實(shí)驗(yàn)方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應(yīng)用與制備》、《藥劑學(xué)》、《生物藥劑學(xué) 與藥物動(dòng)力學(xué)》等。實(shí)施例1 4:不同含量配比的復(fù)方鹽酸西布曲明非諾貝特片的制備(1000片量)表1實(shí)施例1 4片劑處方組成 制備工藝(1)按照表1稱取處方量的鹽酸西布曲明和非諾貝特，過100目篩后按等量遞增法 混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后備用；(3)稱取處方量的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥 等量遞增法混合均勻；(4)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40 45°C干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實(shí)施例5 16 復(fù)方鹽酸西布曲明貝特片的制備(1000片量)表2實(shí)施例5 16片劑處方組成 續(xù)表2實(shí)施例5 16片劑處方組成 制備工藝(1)按照表2稱取處方量的鹽酸西布曲明和貝特類藥物，過100目篩后按等量遞增 法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后備用；(3)稱取處方量的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥 等量遞增法混合均勻；(4)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40 45°C干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。實(shí)施例17 19 復(fù)方鹽酸西布曲明貝特膠囊的制備(1000片量)表3實(shí)施例17 19膠囊劑處方組成 制備工藝(1)按照表3稱取處方量的鹽酸西布曲明和貝特類藥物，過100目篩后按等量遞增 法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后備用；
(3)稱取處方量的預(yù)膠化淀粉和羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法 混合均勻；(4)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40 45°C干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后填充膠囊。實(shí)施例20 22 復(fù)方鹽酸西布曲明貝特顆粒劑的制備(1000袋量)表4實(shí)施例20 22顆粒劑處方組成 制備工藝(1)按照表4稱取處方量的鹽酸二甲雙胍和普利類降壓藥物，過100目篩后按等量 遞增法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩備用；(3)稱取處方量的乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉和阿司帕坦混勻后再與混好的原 料藥等量遞增法混合均勻；(4)加入適量粘合劑制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(5)20目篩整粒，然后用80目篩篩去細(xì)粉；(6)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后裝袋。實(shí)施例23 25 復(fù)方鹽酸西布曲明貝特緩釋片的制備(1000片量)制備工藝(1)按照表5稱取處方量的鹽酸西布曲明和貝特類藥物，過100目篩后按等量遞增 法混合均勻備用；(2)其他輔料分別過100目篩后備用；(3)稱取處方量的HPMC K15M、預(yù)膠化淀粉、乳糖和羧甲淀粉鈉混勻后再與混好的 原料藥等量遞增法混合均勻；(4)加入粘合劑5%聚維酮Κ_30(溶劑為無水乙醇)適量制軟材，24目篩制粒，40 45°C干燥；(5)干顆粒加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后壓片。表5實(shí)施例23 25緩釋片處方組成 實(shí)施例26 鹽酸西布曲明+非諾貝特協(xié)同對(duì)肥胖合并高血脂大鼠肥胖和血脂的作 用肥胖的Zecker大鼠80只，雌雄各半，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后測定血脂并隨機(jī)抽取10 只作為正常對(duì)照組，喂飼基礎(chǔ)飼料。挑選血脂明顯異常的大鼠43只作為肥胖合并高血脂模 型動(dòng)物，并隨機(jī)抽取40只隨機(jī)分為4組，即模型對(duì)照組10只，飼喂高脂肪飲食；鹽酸西布曲 明組10只，飼喂高脂肪飲食，鹽酸西布曲明lmg/kg灌胃，1次/天；非諾貝特組10只，飼喂 高脂肪飲食，非諾貝特30mg/kg灌胃，1次/天；鹽酸西布曲明+非諾貝特組10只，飼喂高 脂肪飲食，鹽酸西布曲明lmg/kg+非諾貝特30mg/kg灌胃，1次/天。各組給藥周期為60d， 并于給藥后弟20、40和60d時(shí)測定血脂和體重指數(shù)。統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)用χ士s表示，各組間比較采用方差分析，P < 0. 05為出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給藥第60天，正常對(duì)照組血脂和體重指數(shù)無明顯變化；模型對(duì)照 組血脂和體重指數(shù)較正常對(duì)照組有顯著差異；鹽酸西布曲明和鹽酸西布曲明+非諾貝特組 體重指數(shù)明顯降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，與模型對(duì)照組比較有顯著性差異，且鹽酸西布 曲明+非諾貝特組較鹽酸西布曲明組差異更為顯著(P <0.05)；非諾貝特組和鹽酸西布曲 明+非諾貝特組血脂明顯降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，與模型對(duì)照組比較有顯著性差異， 且鹽酸西布曲明+非諾貝特組較非諾貝特組差異更為顯著(P < 0. 05)。
1權(quán)利要求
一種藥物組合物，含有1)藥用含量的西布曲明；2)藥用含量的貝特類降脂藥物中的一種；3)藥劑學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述貝特類降脂藥物選自非諾貝特、苯扎 貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依 托貝特、美替貝特、益多酯、依托貝特、氯煙貝特、芐氯貝特中的一種，其中，苯扎貝特含量為 200mg 500mg、非諾貝特含量為IOOmg 600mg、吉非貝齊含量為300mg 1200mg、氯貝丁 酯含量為200mg 1500mg、環(huán)丙貝特含量為IOOmg 200mg、益多酯250mg 500mg。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述貝特類降脂藥物選自苯扎貝特、非諾貝 特、吉非貝齊、氯貝丁酯中的一種，其中，苯扎貝特含量為200mg 400mg、非諾貝特含量為 IOOmg 400mg、吉非貝齊含量為300mg 600mg、氯貝丁酯含量為250mg 500mg。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的西布曲明含量為Img 20mg，優(yōu)選 5mg 15mg,更加優(yōu)選IOmg 15mg。
5.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的西布曲明含量為5mg IOmg；所述的 貝特類降脂藥物為苯扎貝特，含量為200mg 400mg。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的西布曲明含量為5mg IOmg；所述的 貝特類降脂藥物為非諾貝特，含量為IOOmg 400mg。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的西布曲明含量為5mg IOmg；所述的 貝特類降脂藥物為吉非貝齊，含量為300mg 600mg。
8.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的西布曲明含量為5mg IOmg；所述的 貝特類降脂藥物為氯貝丁酯，含量為250mg 500mg。
9.權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述組合物的制藥劑型包括 普通片劑、緩釋片劑、控釋片劑、顆粒劑、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊。
10.權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)所述的組合物在制備用于治療肥胖癥合并高血脂的藥 物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有鹽酸西布曲明和貝特類降脂藥物及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備用于治療肥胖癥合并高血脂的藥物中的用途。屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
文檔編號(hào)A61K31/192GK101897685SQ20091008627
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者徐希平, 王文艷, 田敏卿, 邵德龍 申請(qǐng)人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司