專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種以左旋亞葉酸或其鹽為主要成分的注射用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有左旋亞葉酸及其鹽的注射用組合物，其目的在于利用現(xiàn)有的左旋亞葉酸及其鹽的制取，以其鹽為活性成分，與適宜的藥用輔料混合形成的藥用組合物。其中左旋亞葉酸鹽為左旋亞葉酸堿金屬鹽或堿土金屬鹽，優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、*丐鹽、鎂鹽。其單位制劑含量為10200mg。所述的適宜的藥用輔料包括藥用載體、堿性pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、鰲合劑(如果必要的話)。所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、枸櫞酸鹽、天冬酰胺、膽酸鹽、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。所述pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸，醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸氨、無(wú)水碳酸鈉、葡甲胺、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、三乙醇胺、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。所述抗氧劑可以是亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、叔丁基對(duì)輕基茵香醚、二叔丁基對(duì)苯酚、谷氨酸鈉中的一種或幾種。所述鰲合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣、乙二胺四乙酸鈉鈣中的一種或幾種。所述的注射用組合物的制備工藝，包括如下步驟稱(chēng)取處方量的左旋亞葉酸或其鹽溶解，加入適量的藥用載體，加入其余注射用水，加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶液pH值至7.08.0。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過(guò)濾脫炭后在采用0.22ym微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無(wú)菌灌裝或冷凍干燥。所述的注射用組合物的制備工藝，其特征在于，所述的凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍36小時(shí)，使溫度下降至-35-75°C;第一次升華618小時(shí)，溫度上升至_5°C左右；第二次升華28小時(shí)，溫度上升至255(TC，真空壓蓋后取出。所得凍干粉針加水重組后其pH值為6.58.5。上述的凍干粉針，主要用于治療貧血以及腫瘤藥物治療中的解毒拮抗劑。具體實(shí)施例方式通過(guò)以下實(shí)例來(lái)對(duì)本發(fā)明的左旋亞葉酸及其鹽注射用組合物做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但并不僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例1左旋亞葉酸二鈉注射液處方<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>制備方法稱(chēng)取處方量的左旋亞葉酸二鈉溶解，加入80%注射用水溶解，加入氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)溶液pH值至7.08.O，加水至1000mL。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過(guò)濾脫炭后在采用0.22ym微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無(wú)菌灌裝。實(shí)施例2:左旋亞葉酸二鈉凍干粉針處方<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>稱(chēng)取處方量的硫代硫酸鈉溶解，加入80%注射用水溶解，加入左旋亞葉酸二鈉，右旋糖酐40溶解，加入氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)溶液pH值至7.08.0，加水至1000mL。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過(guò)濾脫炭后在采用0.22ym微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無(wú)菌灌裝于10ml管制瓶中，置于凍干箱，冷凍4小時(shí)，使溫度下降至-45t:左右；第一次升華12小時(shí)，溫度上升至_51:左右；第二次升華4小時(shí)，溫度上升至30°C，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。實(shí)施例3:左旋亞葉酸二鈉注射液處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法稱(chēng)取處方量的焦亞硫酸鈉溶解，乙二胺四乙酸二鈉鈣，加入80%注射用水溶解，加入左旋亞葉酸二鈉，右旋糖酐60溶解，加入氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)溶液pH值至7.08.O，加水至lOOOmL。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過(guò)濾脫炭后在采用0.22m微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無(wú)菌灌裝，即得。實(shí)施例4:左旋亞葉酸鈣凍干粉針處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法稱(chēng)取處方量的二叔丁基對(duì)苯酚，二乙胺四乙酸二鈉鈣溶解，加入80%注射用水溶解，加入左旋亞葉酸鈣，右旋糖酐60溶解，加入氫氧化鈉適量，調(diào)節(jié)溶液pH值至7.08.0，加水至2000mL。按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過(guò)濾脫炭后在采用0.22iim微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無(wú)菌灌裝于10ml管制瓶中，置于凍干箱，冷凍4小時(shí)，使溫度下降至-45t:左右；第一次升華12小時(shí)，溫度上升至-5t:左右；第二次升華4小時(shí)，溫度上升至30°C，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。實(shí)施例5:左旋亞葉酸二鈉無(wú)菌粉處方組分用里左旋亞葉酸二鈉50g甘露醇50g.共制成1000瓶制備方法稱(chēng)取處方量左旋亞葉酸二鈉，甘露醇，以等量遞加法混合均勻后，無(wú)菌分裝于5mL西林瓶中，加塞，壓鋁蓋即得。權(quán)利要求一種含有左旋亞葉酸及其鹽的注射用組合物，其特征在于，是以左旋亞葉酸或其鹽或它們的水合物為活性成分，與適宜的藥用輔料混合形成的藥用組合物。2.權(quán)利要求1所述的注射用組合物，其特征在于，所述的左旋亞葉酸鹽優(yōu)選為左旋亞葉酸堿金屬鹽及堿土金屬鹽，特別優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。其單位制劑含量為10200mg/ml。3權(quán)利要求1所述的注射用組合物，其特征在于，所述的適宜的藥用輔料包括藥用載體、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、鰲合劑。4.權(quán)利要求3所述的注射用組合物，其特征在于，所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、枸櫞酸鹽、天冬酰胺、膽酸鹽、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。5.權(quán)利要求3所述的注射用組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸，醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸氨、無(wú)水碳酸鈉、葡甲胺、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、三乙醇胺、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。6.權(quán)利要求3所述的注射用組合物，其特征在于，所述抗氧劑可以是亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、叔丁基對(duì)輕基茵香醚、二叔丁基對(duì)苯酚、谷氨酸鈉中的一種或幾種。7.權(quán)利要求3所述的注射用組合物，其特征在于，所述鰲合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣、乙二胺四乙酸鈉鈣中的一種或幾種。8.權(quán)利要求1所述的注射用組合物的制備工藝，包括如下步驟稱(chēng)取處方量的左旋亞葉酸或其鹽溶解，加入適量的藥用載體，加入其余注射用水，加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶液pH值至7.08.0。按配制量加O.005%5%針用活性炭，攪拌10120min，過(guò)濾脫炭后在采用0.22iim微孔濾膜精濾，中間體檢測(cè)合格后，無(wú)菌灌裝或冷凍干燥。9.權(quán)利要求8所述的注射用凍干粉針的制備工藝，其特征在于，所述的凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍36小時(shí)，使溫度下降至-35-75°C;第一次升華618小時(shí)，溫度上升至_51:左右；第二次升華28小時(shí)，溫度上升至255(TC，真空壓蓋后取出。所得凍干粉針加水重組后pH值為6.58.5。10.權(quán)利要求1所述的凍干粉針，主要用于治療貧血以及腫瘤藥物治療中的解毒拮抗劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種以左旋亞葉酸或其鹽為主要成分的注射用組合物。它是以左旋亞葉酸或其鹽或其水合物為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。制備方法為以左旋亞葉酸或其鹽或其水合物為原料，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽，加入一些特定的種類(lèi)和比例的輔料，按照本發(fā)明所說(shuō)明的技術(shù)手段制備開(kāi)發(fā)成供靜脈注射的藥用制劑。文檔編號(hào)A61P7/06GK101780084SQ20091007780公開(kāi)日2010年7月21日申請(qǐng)日期2009年1月20日優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日發(fā)明者陳瑞晶申請(qǐng)人:北京利樂(lè)生制藥科技有限公司