專利名稱：：一種以菲諾貝特酸及其鹽為主要成份的腸溶固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：—種以菲諾貝特及其鹽為主要成分的腸溶固體制劑及其制備方法。本發(fā)明涉及一種降低甘油三酯，低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白含量的以菲諾貝特及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物為活性成份的腸溶固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：非諾貝特(Fenofibrate)為第二代苯氧芳酸類藥物，與吉非貝齊、苯扎貝特同屬于貝特類調(diào)脂藥物，于1998年在美國(guó)開(kāi)始上市。非諾貝特可顯著降低甘油三酯(TG)、適度降低總膽固醇(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)并能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，發(fā)揮良好的調(diào)脂作用，因而在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。非諾貝特通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖體激活物受體a(PPARa)及PPARY來(lái)調(diào)節(jié)血脂代謝。他汀類藥物可有效地降低LDL-C水平，而貝特類藥物對(duì)于改善致動(dòng)脈粥樣硬化的其他血脂異常如高TG、小LDL及低HDL具有潛在的益處。采用本發(fā)明將菲諾貝特及其鹽制備成腸溶微丸，然后再裝膠囊的腸溶固體制劑，可以以膠囊為單位整粒服用，也可以將膠囊打開(kāi)，直接服用里面的微丸或顆粒，同樣可以達(dá)到腸溶的目的。這樣可以提高藥物生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒吞服和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運(yùn)輸?shù)饶康摹?br/>發(fā)明內(nèi)容由于菲諾貝特水溶性極差，而其主要吸收部位又在胃腸道，為了避免其制劑在胃內(nèi)崩解而聚集在一起難以排空到腸內(nèi)而造成吸收差，即生物利用度差。本發(fā)明將其制備成腸溶制劑，使其直接達(dá)到小腸部位，由小腸巨大的吸收表面積將其吸收，從而提高其生物利用度。同時(shí)還可以有效避免服用時(shí)失去腸溶性的缺點(diǎn)。本發(fā)明所述一種以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶固體制劑，其特征在于，含有活性成份菲諾貝特及其鹽或其水合物和與其他藥學(xué)上可接受的輔料。其中主要活性成分為菲諾貝特及其鹽和其水合物，其鹽可以是膽堿鹽、鈣鹽、tromethamine鹽、二乙醇胺鹽、乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、哌嗪鹽、甲葡胺鹽、鈉鹽，優(yōu)選為菲諾貝特膽堿鹽，單位劑量中菲諾貝特含量為20200mg，優(yōu)選為20150mg。其基本組成單位為顆?；蛭⑼瑁罱K成品為顆粒、干混懸劑、膠囊、片劑。該腸溶顆?；蛭⑼栌珊幫栊荆綦x層，腸溶包衣三部分組成。其直徑為0.22mm。所述的含藥丸芯進(jìn)一步包括菲諾貝特及其鹽或其水合物，賦形劑，粘合劑，崩解劑和少量水份；隔離層包括但不限于水溶性纖維素類衍生物，增塑劑，遮光劑，pH調(diào)節(jié)劑和少量水份；腸溶衣包括但不限于腸溶包衣材料，抗粘劑，增塑劑，著色劑，PH調(diào)節(jié)劑和少量水份。所述丸芯賦形劑包括但不限于蔗糖，糖粉，淀粉，微晶纖維素，羥丙纖維素，無(wú)水非膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種。粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpaS以下羥丙纖維素中的一種或幾種。崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木制纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。所述增塑劑為隔離層和腸溶包衣的增塑劑，包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或幾種。遮光劑為二氧化鈦；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬質(zhì)酰富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種。腸溶包衣材料包括但不限于醋酸纖維素酞酸酯，蟲(chóng)膠，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、乙酯或丙酯的共聚物；著色劑包括但不限于檸檬黃、日落黃、胭脂紅、莧菜紅、亮藍(lán)、誘惑紅、靛藍(lán)、果綠、亮黑、葡萄紫、巧克力棕色；氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑和氧化鐵棕中的一種或幾種。所述腸溶顆粒的含藥丸芯中菲諾貝特及其鹽或其鹽或其水合物占微丸總重的2045%;崩解劑占微丸總重的1580%，優(yōu)選為2545%;粘合劑用量為占整個(gè)微丸總重的0.52%;水份約占整個(gè)微丸總重的110%，隔離層包衣優(yōu)選為515%的HPMC溶液，其包衣增重為未包衣微丸的24%;腸溶包衣增重為未包腸溶衣微丸重量的1545%。所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼?，其制備工藝包括如下步驟1)以適當(dāng)方法制備含藥丸芯，包括離心造粒法，空白丸芯層積法，擠出滾圓法。2)以適當(dāng)方法在含藥丸芯上包覆隔離層，優(yōu)選流化床包衣法。3)以適當(dāng)方法在上述微丸表面包覆腸溶衣，優(yōu)選流化床包衣法。本發(fā)明所述腸溶顆粒或微丸，可以進(jìn)一步制備成顆粒劑，膠囊，干混懸劑或片劑，可以用于降低甘油三酯，低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白含量。本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成列在實(shí)施例中。具體實(shí)施例方式通過(guò)以下實(shí)例來(lái)對(duì)本發(fā)明的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶固體制劑做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但并不僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例1:微丸組份5原輔料用量菲諾貝特膽堿鹽45g(以菲諾貝特酸計(jì))羥丙纖維素33g.交聯(lián)聚維酮15g聚乙烯吡咯烷酮5g膠態(tài)二氧化硅2g隔離層組份原輔料用量腦C29104g硬質(zhì)酰富馬酸鈉0.5g純化水q.s.100mL腸溶包衣層組份原輔料用量尤特奇L30D-5560g滑石粉30g枸櫞酸三乙酯6g二氧化鈦lg'氫氧化鈉lg純化水q.s.2000mL制備工藝1.取菲諾貝特膽堿鹽粉碎，過(guò)800目篩，加入羥丙纖維素，交聯(lián)聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，膠態(tài)二氧化硅采用等量遞加法充分混合均勻后，以水制軟材，加入到離心造粒機(jī)中，通過(guò)離心造粒技術(shù)生成含藥丸芯，直徑1.Omm。2.取隔離層各個(gè)組份，按處方配制成包衣液，通過(guò)流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個(gè)組份，按處方配制成混懸溶液，通過(guò)流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)-步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為裝膠囊。即得菲諾貝特腸溶微丸膠囊。實(shí)施例2:微丸組份原輔料用:菲諾貝特膽堿鹽135g(以菲諾貝特酸計(jì))羥丙纖維素交聯(lián)聚維酮聚乙烯吡咯垸酮膠態(tài)二氧化招i土86g15g10g4g隔離層組份原輔料用:HPMC2910硬質(zhì)酰富馬酸鈉純化水腸溶包衣層組份6g0.75gq.s.200mL原輔料尤特奇L30D-55滑石粉用:120g60g712g2g2g4gq.s.4000mL制備工藝1.取菲諾貝特膽堿鹽粉碎，過(guò)800目篩，加入羥丙纖維素，交聯(lián)聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，膠態(tài)二氧化硅采用等量遞加法充分混合均勻后，以水制軟材，加入到離心造粒機(jī)中，通過(guò)離心造粒技術(shù)生成含藥丸芯，直徑1.Omm。2.取隔離層各個(gè)組份，按處方配制成包衣液，通過(guò)流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個(gè)組份，按處方配制成混懸溶液，通過(guò)流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為裝膠囊。即得菲諾貝特腸溶微丸膠囊。實(shí)施例3:微丸組份原輔料用量菲諾貝特酸20g空白蔗糖丸芯67g羧甲基淀粉鈉10g聚乙烯吡咯烷酮lg膠態(tài)二氧化硅2g隔離層組份原輔料用量'HPMC29104g硬質(zhì)酰富馬酸鈉0.5g純化水q.s.100mL8枸櫞酸三乙酯二氧化鈦黃色氧化鐵純化水<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備工藝1.取菲諾貝特酸粉碎，過(guò)800目篩，加入交聯(lián)聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，膠態(tài)二氧化硅采用等量遞加法充分混合均勻后，以水制軟材，采用擠出滾圓技術(shù)生成含藥丸芯。直徑約1.5mm。2.取隔離層各個(gè)組份，按處方配制成包衣液，通過(guò)流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個(gè)組份，按處方配制成混懸溶液，通過(guò)流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為1000袋，每袋0.22g，含菲諾貝特酸20mg。即得菲諾貝特腸溶干混懸劑。實(shí)施例4:微丸組份<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>隔離層組份原輔料用量腦C29104g月桂醇硫酸鈉0.'純化水q.s.100mL腸溶包衣層組份原輔料用量尤特奇L30D-5560g滑石粉30g枸櫞酸三乙酯6g二氧化鈦lg氫氧化鈉lg黃色氧化鐵2g純化水q.s.2000mL制備工藝1.取菲諾貝特鈣，過(guò)800目篩，加入交聯(lián)聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，無(wú)水膠態(tài)二氧化硅采用等量遞加法充分混合均勻后，以層積法層積在空白非膠態(tài)二氧化硅丸芯表面，生成含藥丸芯。直徑約1.5mm。2.取隔離層各個(gè)組份，按處方配制成包衣液，通過(guò)流化包衣技術(shù)，將其包覆在含藥丸芯表面。3.取腸溶包衣層各個(gè)組份，按處方配制成混懸溶液，通過(guò)流化包衣技術(shù)，將其進(jìn)一步包覆在隔離層表面。4.將所得腸溶包衣微丸分裝為1000袋，每袋0.22g，含菲諾貝特鈣40mg。即得菲諾貝特腸溶于混懸劑。權(quán)利要求一種以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶固體制劑，其特征在于，含有活性成份菲諾貝特及其鹽或其水合物和與其他藥學(xué)上可接受的輔料。2.如權(quán)利要求1的所述的菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶固體制劑，其特征在于，其中主要活性成分為菲諾貝特及其鹽和其水合物，其鹽可以是膽堿鹽、鈣鹽、tromethamine鹽、二乙醇胺鹽、乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、哌嗪鹽、甲葡胺鹽、鈉鹽，優(yōu)選為菲諾貝特膽堿鹽，單位劑量中菲諾貝特含量為20200mg，優(yōu)選為20150mg。3.如權(quán)利要求1的所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶固體制劑，其特征在于其基本組成單位為顆粒或微丸，最終成品為顆粒、干混懸劑、膠囊、片劑。4.如權(quán)利要求3的所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼?，其特征在于，該腸溶顆?；蛭⑼栌珊幫栊?，隔離層，腸溶包衣三部分組成。其直徑為0.22mm。5.如權(quán)利要求4的所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼?，其特征在于，所述的含藥丸芯進(jìn)一步包括菲諾貝特及其鹽或其水合物，賦形劑，粘合劑，崩解劑和少量水份；隔離層包括但不限于水溶性纖維素類衍生物，增塑劑，遮光劑，PH調(diào)節(jié)劑和少量水份；腸溶衣包括但不限于腸溶包衣材料，抗粘劑，增塑劑，著色劑，PH調(diào)節(jié)劑和少量水份。6.如權(quán)利要求4的所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼瑁涮卣髟谟?，所述丸芯賦形劑包括但不限于蔗糖，糖粉，淀粉，微晶纖維素，羥丙纖維素，無(wú)水非膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種。粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpaS以下羥丙纖維素中的一種或幾種。崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木制纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。7.如權(quán)利要求4的所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼?，其特征在于，所述增塑劑為隔離層和腸溶包衣的增塑劑，包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或幾種。遮光劑為二氧化鈦；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬質(zhì)酰富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種。腸溶包衣材料包括但不限于醋酸纖維素酞酸酯，蟲(chóng)膠，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、乙酯或丙酯的共聚物；著色劑包括但不限于檸檬黃、日落黃、胭脂紅、莧菜紅、亮藍(lán)、誘惑紅、靛藍(lán)、果綠、亮黑、葡萄紫、巧克力棕色；氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑和氧化鐵棕中的一種或幾種。8.如權(quán)利要求4的所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶顆粒或微丸，其特征在于，所述腸溶顆粒的含藥丸芯中菲諾貝特及其鹽或其鹽或其水合物占微丸總重的2045%;崩解劑占微丸總重的1580%，優(yōu)選為2545%;粘合劑用量為占整個(gè)微丸總重的0.52%;水份約占整個(gè)微丸總重的110%，隔離層包衣優(yōu)選為515X的HPMC溶液，其包衣增重為未包衣微丸的24%;腸溶包衣增重為未包腸溶衣微丸重量的1545%。9.如權(quán)利要求4的所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼?，其特征在于，其制備工藝包括如下步驟1)以適當(dāng)方法制備含藥丸芯，包括離心造粒法，空白丸芯層積法，擠出滾圓法；2)以適當(dāng)方法在含藥丸芯上包覆隔離層，優(yōu)選流化床包衣法；3)以適當(dāng)方法在上述微丸表面包覆腸溶衣，優(yōu)選流化床包衣法。10.如權(quán)利要求4的所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶顆?；蛭⑼?，可以進(jìn)一步制備成顆粒劑，膠囊，干混懸劑或片劑，可以用于降低甘油三酯，低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白含量。全文摘要一種以菲諾貝特及其鹽為主要成分的腸溶固體制劑及其制備方法。本發(fā)明涉及一種以菲諾貝特及其鹽或其水合物為活性成分的腸溶固體制劑及其制備方法。本發(fā)明的目的在于向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運(yùn)輸，適合大規(guī)模生產(chǎn)的菲諾貝特及其鹽新制劑。本發(fā)明以菲諾貝特及其鹽或其水合物為活性成分，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明提供的工藝制備成腸溶顆粒或微丸，并可以進(jìn)一步制備成干混懸制劑，膠囊或片劑。文檔編號(hào)A61K9/54GK101780049SQ20091007780公開(kāi)日2010年7月21日申請(qǐng)日期2009年1月20日優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日發(fā)明者李寶齊申請(qǐng)人:北京利樂(lè)生制藥科技有限公司