專利名稱：一種治療銀屑病的藥物組合物及制備方法和質(zhì)量檢測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療銀屑病的藥物組合物，尤其是一種由中藥原料藥制成的中藥組合物， 屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
銀屑病，俗稱"牛皮癬"，屬中醫(yī)學(xué)中"白庀"、"松皮癬"、"頑癬"等病的范疇。多見于 青壯年，好發(fā)于四肢伸側(cè)，頭皮，軀干等處，多對稱分布。該病病程較久，且易于復(fù)發(fā)，西 醫(yī)缺乏有效的治療方法，多以激素應(yīng)治，雖能暫時減輕癥狀，但不能從根本上治愈本病，且 易產(chǎn)生嚴(yán)重的激素后遺癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的是提供一種藥物組合物，用于治療銀屑??；同時提供該藥物組合物的 制備方法和質(zhì)量檢測方法。
本發(fā)明目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
發(fā)明人提供一種藥物組合物，該藥物組合物的有效成分是由如下原料藥制成的地黃80
120重量份、白芷50 70重量份、玳瑁30 50重量份、赤芍80 120重量份、人工牛黃4 8重量份、荊芥穗50 70重量份。
確切的說，其原料藥的組成為地黃100重量份、白芷60重量份、玳瑁40重量份、赤 芍100重量份、人工牛黃6重量份、荊芥穗60重量份。
其等效配比為地黃5560重量份、白芷3330重量份、玳瑁2220重量份、赤芍5560重 量份、人工牛黃333重量份、荊芥穗3330重量份。
上述原料藥中的人工牛黃也可以用等量的牛黃代替；荊芥穗可以用等量的荊芥代替。
上述原料藥中
地黃為生地黃，指玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch.的千燥塊根。 白芷為傘型科植物白芷Angelica dahurica(Fisch. ex Hoffm.)Benth. et Hook, f.的干燥根。 玳瑁為海龜科動物玳瑁Erctmochelys imbricata(Linnaeus)的背甲，使用前磨成細(xì)粉。 赤芍為毛茛科植物芍藥Paeonia lactifora Pall.的干燥根。 荊芥穗為唇形科植物荊芥Schizonepeta tenuifolia Briq.地干燥地上部分。 牛黃為牛科動物牛Bos Taurus domesticus Gmelin的干燥膽結(jié)石。人工牛黃是牛黃的替代品，由牛膽粉、膽酸、豬去氧膽酸、?；撬?、膽紅素、膽固醇及微量元素等制成，其質(zhì)量應(yīng) 符合中國藥典相關(guān)規(guī)定。
在上述原料藥配方中，生地性味甘寒，善清熱涼血，養(yǎng)陰潤燥，滋潤皮膚，為君藥。玳 瑁甘寒，功善清熱解毒，與生地配伍可奏涼血解毒之效，以治病之本，同時本藥還有鎮(zhèn)靜安 神之功，可療心煩之癥；白芷辛溫，為風(fēng)中之潤藥，有祛風(fēng)止癢之功；故玳瑁、白芷共為方 中之臣藥。赤芍苦微寒，具有清熱涼血的作用，與生地配伍以增強(qiáng)本方清熱涼血的力量；牛 黃或人工牛黃苦甘而涼，清熱解毒，與玳瑁配伍以增強(qiáng)本方清熱解毒之功；荊芥穗辛溫，取 其芳香而散，氣味輕揚(yáng)之性，以達(dá)祛風(fēng)止癢之功效；故赤芍、牛黃/或人工牛黃、荊芥穗共為 佐藥。諸藥配伍共奏涼血解毒，祛風(fēng)止癢之效，適用于治療尋常型銀屑病血熱風(fēng)燥，肌膚失 榮證。
上述藥物組合物配以相應(yīng)輔料，可被制成多種劑型應(yīng)用于臨床，如顆粒劑、膠囊劑、片 劑等。本發(fā)明的另一目的即提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法，該方法的步驟為
A、 取原料藥，將人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；
B、 將白芷、荊芥穗加水回流提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油保存?zhèn)溆茫徽麴s后的水液濾過， 濾液備用；
C、 蒸餾后的藥渣與其余地黃等三味藥材加水煎煮2 3次，每次1 2小時，濾過，合 并煎液，加入B中濾液，濃縮，離心，取上清液繼續(xù)濃縮至6(TC時相對密度為1.20-1.25的 稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；
D、 將人工牛黃細(xì)粉與B中揮發(fā)油和C中干浸膏粉混合混勻，加入制劑常規(guī)輔料，按照 常規(guī)制劑工藝制成所需劑型。
在上述步驟B中所得揮發(fā)油，既可以按照歩驟D的方法直接入藥使用，也可以先按以下 任一方法處理后再按歩驟D的方法使用
A、 將揮發(fā)油與倍他環(huán)糊精和水，按l:7 9:70 90的比例混合，于55 65。C下攪拌1 3小時，冷藏，濾過，低溫干燥，制成揮發(fā)油的倍他環(huán)糊精包合物；
B、 將揮發(fā)油溶于足量的無水乙醇中，制得揮發(fā)油的乙醇溶液。
經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)明人提供了將該藥物組合物制成多種劑型的方法，其中顆粒劑的制 備方法為
A、 取原料藥，將人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；
B、 將白芷、荊芥穗加6倍量水回流提取揮發(fā)油8小時，將揮發(fā)油與倍他環(huán)糊精和水以1:8:80的比例混合，于60'C條件下攪拌2小時，冷藏，濾過，低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，即得 揮發(fā)油的倍他環(huán)糊精包合物，備用；蒸熘后的水溶液濾過，濾液備用；
C、 蒸餾后的藥渣與其余地黃等三味藥材加水煎煮3次，每次加8倍量水，煎煮1小時， 濾過，合并煎液，加入B中濾液，濃縮至6(TC時相對密度1.02-1.05，離心，取上清液繼續(xù)濃 縮至6(TC時相對密度為1.20-1.25的稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；
D、 將人工牛黃細(xì)粉和B中包合物干粉、C中干浸膏粉配研，過篩，混勻，再加入所需 常規(guī)制劑輔料，制成顆粒劑。
最后，發(fā)明人還提取了該藥物組合物的質(zhì)量檢測方法，其中除中國藥典規(guī)定的常規(guī)檢測 項(xiàng)目外，還包含該藥物組合物的含量測定方法和定性鑒別方法。
具體地說，含量測定方法以正丁醇提取物含量為指標(biāo)，步驟為稱取本發(fā)明藥物組合物 3 6g，精密稱定，置250ml錐形瓶中，精密加入正丁醇100ml，塞緊，冷浸，前6小時內(nèi)時 時振搖，再靜置18小時，用干燥濾器迅速濾過，精密量取濾液20ml，置已干燥至恒重的蒸 發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于105'C干燥3小時，移至干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱 定重量，計算，即得；其中含正丁醇浸出物應(yīng)不少于1.5%。
定性鑒別方法則包括如下檢測項(xiàng)目
a、 取本發(fā)明藥物組合物3 5g，加水25 35ml溶解，用乙醚20 40ml提取，棄去乙醚 層，水層用水飽和的正丁醇25 35ml提取l 2次，棄去水層，正丁醇層用水洗2 3次，每 次20 30ml，正丁醇液置水浴上蒸干，殘?jiān)眉状? 2ml溶解，作為供試品溶液；另取芍 藥苷對照品加甲醇制成每lml含l 2mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸 取上述兩種溶液各3 5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為7 9: 1 2: 3 5: 1 2的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-氨水混合液為展開劑，飽和15分鐘，展開，取出，晾干，噴以 香草醛硫酸乙醇溶液；供試品色譜中在對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)；
b、 取本發(fā)明藥物組合物3 5g,加氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至12，用氯仿振搖提取2 3 次，每次20 30ml，合并氯仿層，蒸干，殘?jiān)勇确? 2ml使溶解，作為供試品溶液；另 取白芷對照藥材l 3g,加水煎煮20 40分鐘，放冷，濾過，濾液同法制成對照藥材溶液； 照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液3 5u，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為 8 10: 1的氯仿-甲醇混合液為展開劑，用濃氨試液飽和，展開，取出，置365nm紫外光燈 下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；
c、 取本發(fā)明藥物組合物3 5g，加氯仿15 30ml，超聲提取20 40分鐘，濾過，濾液 揮干，殘?jiān)右掖? 2ml使溶解，作為供試品溶液；另取人工牛黃對照品100mg，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各3 5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層 板上，以體積比為14 16: 6 8: 4 6的異辛烷-乙酸乙酯-冰醋酸混合液為展開劑，展開， 取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，105'C加熱約5分鐘，供試品色譜中在對照藥材色譜相 應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
如對本發(fā)明藥物組合物的顆粒劑進(jìn)行質(zhì)量檢測，除應(yīng)滿足中國藥典規(guī)定的常規(guī)檢測項(xiàng)目 外，還應(yīng)滿足以下檢測要求 正丁醉提取物的含量測定
稱取顆粒劑4g，置250ml錐形瓶中，精密加入正丁醇100ml，塞緊，冷浸，前6小時內(nèi) 時時振搖，再靜置18小時，用干燥濾器迅速濾過，精密量取濾液20ml，置已干燥至恒重的 蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于105匸干燥3小時，移至干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密 稱定重量，計算，即得，其中含正丁醇浸出物應(yīng)不少于1.5%;
定性鑒別
a、 取本發(fā)明顆粒劑5g，加水30ml溶解，用乙醚30ml提取，棄去乙醚層，水層用水飽 和的正丁醇30ml提取1次，棄去水層，正丁醇層用水洗3次，每次20ml， IH丁醇液置水浴 上蒸干，殘?jiān)眉状糽ml溶解，作為供試品溶液；另取芍藥苷對照品加甲醇制成每lml含lmg 的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各4ul，分別點(diǎn)于同一硅膠
G薄層板上，以體積比為8: 1: 4: 1的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-氨水混合液為展開劑，飽和15
分鐘，展開，取出，晾干，噴以香草醛硫酸乙醇溶液；供試品色譜中在對照品色譜相應(yīng)的位 置上，顯相同顏色斑點(diǎn)；
b、 取本發(fā)明顆粒劑5g，加20ml的20%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至12，用氯仿振搖提取2 次，每次20ml，合并氯仿層，蒸干，殘?jiān)勇确耹ml使溶解，作為供試品溶液；另取白芷對 照藥材lg，加水煎煮30分鐘，放冷，濾過，濾液同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試 驗(yàn)，吸取上述兩種溶液4ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積為9: 1的氯仿-甲醇混合 液為展開劑，用濃氨試液飽和，展開，取出，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在 與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；
c、 取本發(fā)明顆粒劑5g,加氯仿20ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液揮干，殘?jiān)右掖?lml使溶解，作為供試品溶液；另取人工牛黃對照品100mg，同法制成對照藥材溶液；照薄 層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液4ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為15: 7: 5的異辛烷-乙酸乙酯-冰醋酸混合液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液， 105'C加熱約5分鐘，供試品色譜中在對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
8本發(fā)明藥物組合物具有涼血解毒，祛風(fēng)止癢之功效，可用于治療尋常型銀屑病血熱風(fēng)燥， 肌膚失榮證。為證明該藥物組合物的效果，發(fā)明人進(jìn)行了如下動物實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)材料
受試藥物本發(fā)明藥物組合物顆粒劑(銀屑顆粒)，按如下方法制備
原料藥地黃5560g、白芷3330g、玳瑁(粉)2220g、赤芍5560g、人工牛黃333g、荊芥 穗3330g。
制法以上A味，人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用。白芷、荊芥穗加6倍量水回流提 取揮發(fā)油8小時，蒸餾后的藥渣與其余地黃等三味加8倍量水煎煮3次，每次1小時，濾過， 合并煎液。蒸餾后的水溶液濾過，濾液合并入上述水煎液中，濃縮至相對密度1.02-1.05 (60 。C)，離心(2500rpm)，上清液，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.20-1.25 (60°C)的稠膏，真空干 燥，粉碎成細(xì)粉，備用。揮發(fā)油用倍他環(huán)糊精包合(油-f5-CD-水4:8:80， 6(TC攪拌2小時)， 冷藏，濾過，包合物低溫千燥，粉碎成細(xì)粉，過篩備用。將牛黃細(xì)粉和包合物干粉與上述干 浸膏粉配研，過篩，混勻，再加入適量糊精和iOg甜菊苷，混勻，用適量含3%聚維酮的90% 乙醇溶液制粒，干燥，共制成顆粒1000g。
劑量設(shè)計銀屑顆粒人臨床日用量為18.3g生藥，按60公斤體重計算，用藥量為0.305g 生藥/kg;按動物與人公斤體重比例折算，小鼠用藥劑量為6.72g、 3.36g、 1, 68g生藥/kg三 個劑量。中劑量相當(dāng)于臨床等效劑量，高劑量為中劑量的兩倍，小劑量為中劑量的1/2。甲氨 碟呤片，臨床日用量為10mg，折合O. 17mg/kg體重，小鼠用量3. 7mg/kg，為臨床等效劑量的兩 倍。
試劑己烯雌酚注射液，上海第九制藥廠生產(chǎn)，2mg/ml，批號020102;
秋水仙堿，昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，0.5mg/片，批號030828; 甲氨喋呤片，上海信誼藥業(yè)有限公司，2.5mg/片，批號0306(J1。 動物小鼠，昆明種，20 21g、 25 30g，雌性，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公 司提供，動物合格證號為SCXK (京)2002-0003。
方法和結(jié)果
1.銀屑顆粒對小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂的影響選取25-30g雌性小鼠，按體重 隨機(jī)分為6組，對照組，模型組，銀屑顆粒高、中、低(6.72、 3.36、 1.68g/kg)三個劑 量組，甲氨碟呤(3. 7mg/kg)，每組10只。除對照組外其余組連續(xù)3天腹腔注射己烯雌酚， 每天一次，每次毎只O. 2mg，造成小鼠陰道上皮處于動情期。第4天，分別灌胃給予藥 液，對照組、模型組給予相同體積的蒸餾水，連續(xù)3天，每日一次，0. 2ml/10g體重。末次藥后，小鼠灌胃秋水仙堿4mg/kg， 8小時后處死小鼠，切取陰道組織，甲醛固定， 石蠟包埋，HE染色，在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行基底細(xì)胞中有絲分裂的計數(shù)，比較小鼠組間 陰道上皮細(xì)胞的有絲分裂指數(shù)。見表l。
表l銀屑顆粒對小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂的影響(X士SD)
組別劑量(g/kg)動物數(shù)(n)有絲分裂指數(shù)(％)抑制率(％)
對照組——1019. 90±3. 02
甲氨碟呤片3. 7mg1011.67士1.63林41. 37
銀屑顆粒高劑量6. 721010. 23±1. 69林48. 58
中劑量3. 361013. 23±2. 20**33. 50
低劑量1. 681016. 73 ±2. 38*15. 91
注與對照組相比+P0.05， **P<0.01。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在100個基底細(xì)胞中，銀屑顆粒所試劑量組小鼠的陰道上皮細(xì)胞的 有絲分裂指數(shù)明顯低于對照組。
2.銀屑顆粒對小鼠尾部鱗片表皮顆粒層形成的影響
取20-22g雌性小鼠50只，按體重隨機(jī)分5組，對照組，銀屑顆粒高、中、低(6.72、 3.36、 1.68g/kg體重)三個劑量組，陽性對照藥甲氨碟呤組(3.7mg/kg)，每組10只，每 日灌胃給藥一次，0. 2ml/10g體重(對照組給予相同體積的蒸餾水)，連續(xù)14天。末次藥 后第二天處死小鼠，取鼠尾距跟部約1.8cm處皮膚一長條，甲醛固定，石蠟包埋，HE 染色，光學(xué)顯微鏡下觀察小鼠的尾部鱗片。鱗片表皮有連續(xù)成行的顆粒細(xì)胞者，為有 顆粒層形成的鱗片，計數(shù)每100個鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)，以Excel中t檢驗(yàn)進(jìn)行組間 比較。見表2。
表2銀屑顆粒對小鼠尾部鱗片表皮顆粒層形成的影響
組別劑量(g/kg)動物數(shù)(n)顆粒層形成鱗片(％)增加率(％)
對照組——109. 7±2. 36
甲氨碟呤片3. 7rag1014. 8±1. 96**52. 58
銀屑顆粒高劑量6. 721015. 2 ±2. 90**56. 80
中劑量3. 361014. 9 ±2. 96林53. 61
低劑量1. 681013. 1±2. 92*35. 05
注與對照組相比**P<0.01。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，銀屑顆粒高、中劑量明顯促進(jìn)小鼠尾部鱗片表皮顆粒層形成，在
10IOO個鼠尾鱗片中顆粒層形成的鱗片數(shù)顯著多于對照組。
綜上可見，銀屑顆粒能明顯抑制注射雌激素引起的小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂，顯著增 加小鼠尾部鱗片顆粒層形成，該結(jié)論為臨床治療銀屑病提供了藥效學(xué)依據(jù)。同時，以下實(shí)施 例所制得的本發(fā)明藥物組合物均可達(dá)到上述治療效果。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:
原料藥地黃8kg、白芷5kg、玳瑁3kg、赤芍8kg、人工牛黃0.4kg、荊芥穗5kg 制備工藝以上六味，人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；白芷、荊芥穗加8倍量水回 流提取揮發(fā)油至沒有油珠產(chǎn)生，收集揮發(fā)油備用；蒸餾后的水溶液濾過，濾液備用；蒸餾后 的藥渣與其余地黃等三味加煎煮2次，每次加水10倍量，煎煮2小時，濾過，合并煎液，加 入上述備用濾液，濃縮至相對密度1.00-1.02 (60°C)，離心(2500rpm)，取上清液繼續(xù)濃縮至 相對密度為1.15-1.20 (60°C)的稠膏，噴霧干燥成細(xì)粉，與牛黃細(xì)粉、上述干浸膏粉及揮發(fā) 油混合均勻，再按1: 5: 0.4的比例與聚乙二醇、丙二醇混合，制成軟膠囊內(nèi)容物，壓制成 軟膠囊。
實(shí)施例2:
原料藥地黃12kg、白芷7kg、玳瑁5kg、赤芍12kg、人工牛黃0.8kg、荊芥穗7kg 制備工藝以上六味，人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；白芷、荊芥穗加10倍量水回 流提取揮發(fā)油6小時，收集揮發(fā)油，溶于足量的無水乙醇中制得揮發(fā)油的乙醇溶液，備用； 蒸餾后的水溶液濾過，濾液備用；蒸餾后的藥渣與其余地黃等三味加水煎煮3次，每次加6 倍量煎煮l小時，濾過，合并煎液，加入上述備用濾液，濃縮至相對密度1.02-1.05 (60°C)， 濾過，濾液繼續(xù)濃縮至相對密度為1.20-1.25 (6(TC)的稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，與人 工牛黃細(xì)粉混勻，噴入揮發(fā)油的乙醇溶液，制粒，低溫干燥，制成顆粒劑。
實(shí)施例3:
原料藥地黃8kg、白芷5kg、玳瑁5kg、赤芍8kg、牛黃0.4kg、荊芥穗7kg
制備工藝以上六味，人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；白芷、荊芥穗加6倍量水回
流提取揮發(fā)油8小時，蒸餾后的藥渣與其余地黃等三味加水煎煮3次，每次加8倍量煎煮1
小時，濾過，合并煎液；蒸餾后的水溶液濾過，濾液合并入上述水煎液中，濃縮至相對密度
1.03-1.05 (60°C)，離心(2500rpm)，上清液繼續(xù)濃縮至相對密度為1.20-1.23 (60°C)的稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；揮發(fā)油用倍他環(huán)糊精包合(油-e-CD-水4:8:80， 60'C攪拌'2 小時)，冷藏，濾過，包合物低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，過篩備用；將牛黃細(xì)粉和包合物干粉與 上述干浸膏粉混勻，再加入適量淀粉和微晶纖維素，混勻，填充膠囊劑，即得。
實(shí)施例4:
原料藥地黃9kg、白芷6.5kg、玳瑁3.5kg、赤芍llkg、牛黃0.5kg、荊芥穗5kg
制備工藝以上六味，人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；白芷、荊芥穗加6倍量水回 流提取揮發(fā)油8小時，蒸餾后的藥渣與其余地黃等三味加8倍量水煎煮3次，每次1小時， 濾過，合并煎液；蒸餾后的水溶液濾過，濾液合并入上述水煎液中，濃縮至相對密度1.02-1.05 (6(TC)，離心(2500rpm)，上清液繼續(xù)濃縮至相對密度為1.20-1.25 (6(TC)的稠膏，真空干 燥，粉碎成細(xì)粉，備用；抨發(fā)油用倍他環(huán)糊精包合(油-e-CD-水4:7:90， 6(TC攪拌2小時)， 冷藏，濾過，包合物低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，過篩備用；將牛黃細(xì)粉和包合物干粉與上述干 浸膏粉混勻，再加入適量淀粉、羧甲基纖維素鈉，混合均勻，壓制成片。
實(shí)施例5:
原料藥地黃10kg、 fl芷6kg、玳瑁4kg、赤芍10kg、人工牛黃0.6kg、荊芥穗6kg 制備方法以上六味，人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；白芷、荊芥穗加8倍量水回 流提取揮發(fā)油至無油珠產(chǎn)生，揮發(fā)油用倍他環(huán)糊精包合(油-e-CD-水4:7:90， 6(TC攪拌2小 時)，冷藏，濾過，包合物低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，過篩備用；蒸餾后的藥渣與其余地黃等三 味加水煎煮2次，每次加8倍量煎煮1.5小時，濾過，合并煎液；蒸餾后的水溶液濾過，濾 液合并入上述水煎液中，濃縮至相對密度1.02-1.05 (60°C)，離心(2500rpm)，上清液繼續(xù)濃 縮至相對密度為1.20-1.25 (6(TC)的稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；將牛黃細(xì)粉和包 合物干粉與上述干浸膏粉混勻，再加入適量淀粉，制軟材，壓制成丸。
實(shí)施例6:對實(shí)施例2的顆粒劑進(jìn)行質(zhì)量檢杳鑒別
(1)取本品5g，加水30ml溶解，用乙醚30ml提取，棄去乙醚層，水層用水飽和的正 丁醇30ml提取l次，棄去水層，正丁醇層用水洗3次GOml， 20ml， 20ml)，正丁醇液置水 浴上蒸干，殘?jiān)眉状糽ml溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品加甲醇制成每lml含 lmg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各4ul，分別點(diǎn)于同一
硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-氨水(8: 1: 4: 1)為展開劑，飽和15分鐘，展
12開，取出，晾干，噴以香草醛硫酸乙醇溶液。供試品色譜中在對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯 相同顏色斑點(diǎn)。
(2) 取本品5g，加20ml的20%氫氧化鈉溶液凋pH值至12，用氯仿振搖提取2次，每 次20ml，合并氯仿層，蒸干，殘?jiān)勇确耹ml使溶解，作為供試品溶液；另取白芷對照藥材 lg，加水煎煮30分鐘，放冷，濾過，濾液同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取 上述兩種溶液4ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(9: 1)為展開劑，用濃氨 試液飽和，展開，取出，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜 相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
(3) 取本品5g，加氯仿20ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液揮干，殘?jiān)右掖?/b>ml 使溶解，作為供試品溶液；另取人工牛黃對照品100mg，同法制成對照藥材溶液。照薄層色 譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液4ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以異辛垸-乙酸乙酯-冰醋 酸(15: 7: 5)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，105。C加熱約5分鐘， 供試品色譜中在對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
正丁醇浸出物精密稱取本品4g，置250ml錐形瓶中，精密加入正丁醇100ml,塞緊， 冷浸，前6小時內(nèi)時時振搖，再靜置18小時，用干燥濾器迅速濾過，精密量取濾液20ml， 置己千燥至恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸千后，于105'C千燥3小時，移至干燥器中，冷卻 30分鐘，迅速精密稱定重量，計算，即得。本品含正丁醇浸出物1.62%。
實(shí)施例7:對實(shí)施例3的膠囊劑進(jìn)行質(zhì)量檢査鑒別
(1) 取膠囊內(nèi)容物3g,加水25ml溶解，用乙醚40ml提取，棄去乙醚層，水層用水飽 和的正丁醇35ml提取2次，棄去水層，正丁醇層用水洗3次，每次30ml，正丁醇液置水浴 上蒸干，殘?jiān)眉状糽ml溶解，作為供試品溶液；另取芍藥苷對照品加甲醇制成每lml含2mg 的溶液，作為對照品溶液照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各3ul，分別點(diǎn)于同硅膠 G薄層板上，以體積比為7: 1: 3: 2的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-氨水混合液為展開劑，飽和15 分鐘，展開，取出，晾干，噴以香草醛硫酸乙醇溶液；供試品色譜中在對照品色譜相應(yīng)的位 置上，顯相同顏色斑點(diǎn)；
(2) 取膠囊內(nèi)容物5g,加氫氧化鈉溶液lOmI并調(diào)pH值至12，用氯仿振搖提取2次， 每次30ml，合并氯仿層，蒸干，殘?jiān)勇确耹ml使溶解，作為供試品溶液；另取白芷對照藥 材3g，加水煎煮20分鐘，放冷，濾過，濾液同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)， 吸取上述兩種溶液3ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為10: 1的氯仿-甲醇混合液為展開劑，用濃氨試液飽和，展開，取出，置365mn紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在 與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；
(3)取膠囊內(nèi)容物5g，加氯仿30ml，超聲提取20分鐘，濾過，濾液揮干，殘?jiān)右掖?2ml使溶解，作為供試品溶液；另取人工牛黃對照品100mg，同法制成對照藥材溶液；照薄 層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各3ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為14: 8: 6的異辛烷-乙酸乙酯-冰醋酸混合液為展開劑，展開，取出，晾十，噴以10%硫酸乙醇溶液， 105t:加熱約6分鐘，供試品色譜中在對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
正丁醇浸出物精密稱取膠囊內(nèi)容物5g，置250ml錐形瓶中，精密加入正丁醇100ml， 塞緊，冷浸，前6小時內(nèi)時時振搖，再靜置18小時，用干燥濾器迅速濾過，精密量取濾液 20ml，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于105'C干燥3小時，移至干燥器中， 冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，計算，即得。本品含正丁醇浸出物1.58%。
實(shí)施例8:本發(fā)明顆粒劑(銀屑顆粒)治療銀屑病的典型病例
例一患者付某，男，42歲，患銀屑病20年，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重，就診前的四個月 內(nèi)發(fā)作兩次，均用激素治療，后復(fù)發(fā)為全身漫布，極癢，行動困難，急來就診，檢査發(fā)現(xiàn)全 身除(面部外)前胸皮損較稀疏，其余部位滿布，皮損基底鮮紅，上有較厚的銀白色鱗屑易 脫落，除掉鱗屑后可見光亮的薄膜，膜下有點(diǎn)狀出血，部分甲床腫脹，未見指甲受損，最大
皮損面積為30x30cm，西醫(yī)診斷銀屑病尋常型進(jìn)行期，中醫(yī)辨證血熱風(fēng)燥癥。治療銀
屑顆粒，每次一袋(4.5g),每日兩次。溫開水沖服。病人服用后兩周瘙癢程度明顯減輕，鱗 屑變薄，心煩口渴減輕。六周后，除皮膚表淺的地方有少量的紅斑外其余基本正常；八周后，
所有癥狀與體征全部消失，臨床痊愈。
例二患者張某，男，55歲，患銀屑病12年，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重，兩年前因發(fā)燒兩
上肢皮損增多，極癢，檢查發(fā)現(xiàn)兩上肢可見片狀皮損，以兩手背及腕部密集呈片狀，部分皮 損融合呈地圖狀，兩下肢偶見皮損基底淡紅，鱗屑較多，融出皮膚表面，刮區(qū)鱗屑可見光亮
的薄膜，膜下可見點(diǎn)狀出血，未見指甲受損。西醫(yī)診斷銀屑病尋常型靜止期，中醫(yī)辨證 血熱風(fēng)燥癥。治療銀屑顆粒，每次一袋(4.5g)，每日兩次。溫開水沖服。病人服用兩周后
瘙癢、口渴、便秘已消失，6周基本恢復(fù)，8周即達(dá)臨床痊愈。
1權(quán)利要求
1、一種用于治療銀屑病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的有效成分是由下述原料藥制成的地黃80～120重量份、白芷50～70重量份、玳瑁30～50重量份、赤芍80～120重量份、人工牛黃4～8重量份、荊芥穗50～70重量份。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各原料藥的組成為地黃5560重量份、白芷3330重量份、玳瑁2220重量份、赤芍5560重量份、人工牛黃333重量份、荊芥穗3330重量份。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于原料藥中的人工牛黃用等量的牛黃代替；荊芥穗用等量的荊芥代替。
4、 制備如權(quán)利要求l、 2或3所述藥物組合物的方法，其特征在于該方法為A、 取原料藥，將人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；B、 將白芷、荊芥穗加水回流提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油保存?zhèn)溆?；蒸餾后的水液濾過，濾液備用；C、 蒸餾后的藥渣與其余地黃等三味藥材加水煎煮2 3次，每次1 2小時，濾過，合并煎液，加入B中濾液，濃縮，離心，取上清液繼續(xù)濃縮至6(TC時相對密度為1.20-1.25的稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；D、 將人工牛黃細(xì)粉與B中揮發(fā)油和C中干浸膏粉混合混勻，加入制劑常規(guī)輔料，按照常規(guī)制劑工藝制成所需劑型。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于將提取的揮發(fā)油按如下任一方法處理后再應(yīng)用于步驟D中A、 將揮發(fā)油與倍他環(huán)糊精和水，按1:7 9:70 90的比例混合，于55 65"C下攪拌l 3小時，冷藏，濾過，低溫干燥，制成揮發(fā)油的倍他環(huán)糊精包合物；B、 將揮發(fā)油溶于足量的無水乙醇中，制得揮發(fā)油的乙醇溶液。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于顆粒劑的制備方法為-A、 取原料藥，將人工牛黃粉碎成細(xì)粉，過篩，備用；B、 將白芷、荊芥穗加6倍量水回流提取揮發(fā)油8小時，將揮發(fā)油與倍他環(huán)糊精和水以1:8:80的比例混合，于6CTC條件下攪拌2小時，冷藏，濾過，低溫干燥，粉碎成細(xì)粉，即得揮發(fā)油的倍他環(huán)糊精包合物，備用；蒸餾后的水溶液濾過，濾液備用；C、 蒸餾后的藥渣與其余地黃等三味藥材加水煎煮3次，每次加8倍量水，煎煮l小時，濾過，合并煎液，加入B中濾液，濃縮至60。C時相對密度1.02-1.05，離心，取上清液繼續(xù)濃縮至60'C時相對密度為1.20-1.25的稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；D、 將人工牛黃細(xì)粉和B中包合物干粉、C中干浸膏粉配研，過篩，混勻，再加入所需常規(guī)制劑輔料，制成顆粒劑。
7、 如權(quán)利要求l、 2或3所述藥物組合物的質(zhì)量檢測方法，其特征在于該方法中含有如下正 丁醇提取物的含量測定方法稱取本發(fā)明藥物組合物3 6g，精密稱定，置250ml錐形瓶中， 精密加入正丁醇100ml ，塞緊，冷浸，前6小時內(nèi)時時振搖，再靜置18小時，用干燥濾器迅 速濾過，精密量取濾液20ml，置巳干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于1C)5'C干燥 3小時，移至干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，計算，即得；其中含正丁醇浸出 物應(yīng)不少于1.5%。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的質(zhì)量檢測方法，其特征在于該方法中還含有如下定性鑒別項(xiàng)目a、 取本發(fā)明藥物組合物3 5g，加水25 35ml溶解，用乙醚20 40ml提取，棄去乙醚 層，水層用水飽和的正丁醇25 35ml提取1 2次，棄去水層，正丁醇層用水洗2 3次，每 次20 30ml，正丁醇液置水浴上蒸干，殘?jiān)眉状? 2ml溶解，作為供試品溶液；另取芍 藥苷對照品加甲醇制成每lml含1 2mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸 取上述兩種溶液各3 5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為7 9: 1 2: 3 5: 1 2的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-氨水混合液為展開劑，飽和15分鐘，展開，取出，晾干，噴以 香草醛硫酸乙醇溶液；供試品色譜中在對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)；b、 取本發(fā)明藥物組合物3 5g，加氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至12，用氯仿振搖提取2 3 次，每次20 30ml，合并氯仿層，蒸干，殘?jiān)勇确? 2ml使溶解，作為供試品溶液；另 取白芷對照藥材l 3g，加水煎煮20 40分鐘，放冷，濾過，濾液同法制成對照藥材溶液； 照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液3 5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為 8 10: 1的氯仿-甲醇混合液為展開劑，用濃氨試液飽和，展開，取出，置365nm紫外光燈 下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；c、 取本發(fā)明藥物組合物3 5g，加氯仿15 30ml，超聲提取20 40分鐘，濾過，濾液 揮干，殘?jiān)右掖? 2ml使溶解，作為供試品溶液；另取人工牛黃對照品100mg，同法制成 對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各3 5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層 板上，以體積比為14 16: 6 8: 4 6的異辛垸-乙酸乙酯-冰醋酸混合液為展開劑，展開， 取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，105'C加熱約5分鐘，供試品色譜屮在對照藥材色譜相 應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物的質(zhì)量檢測方法，其特征在于顆粒劑的質(zhì)量檢測方 法中含有如下項(xiàng)目正丁醇提取物的含量測定稱取顆粒劑4g，置250ml錐形瓶中，精密加入正丁醇100ml，塞緊，冷浸，前6小時內(nèi)時時振搖，再靜置18小時，用干燥濾器迅速濾過，精密量取濾液20ml，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于105"C干燥3小時，移至干燥器中，冷卻30分鐘，迅速精密稱定重量，計算，即得，其中含正丁醇浸出物應(yīng)不少于1.5%;定性鑒別a、 取本發(fā)明顆粒劑5g，加水30ml溶解，用乙醚30ml提取，棄去乙醚層，水層用水飽和的正丁醇30ml提取1次，棄去水層，正丁醇層用水洗3次，每次20ml，正丁醇液置水浴上蒸干，殘?jiān)眉状糽ml溶解，作為供試品溶液；另取芍藥苷對照品加甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各4ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為8: 1: 4: 1的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-氨水混合液為展開劑，飽和15分鐘，展開，取出，晾干，噴以香草醛硫酸乙醇溶液；供試品色譜中在對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)；b、 取本發(fā)明顆粒劑5g，加20ml的20%氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至12，用氯仿振搖提取2次，每次20ml，合并氯仿層，蒸干，殘?jiān)勇确耹ml使溶解，作為供試品溶液；另取白芷對照藥材lg，加水煎煮30分鐘，放冷，濾過，濾液同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液4ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積為9: 1的氯仿-甲醇混合液為展開劑，用濃氨試液飽和，展開，取出，置365nm紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，.顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；c、 取本發(fā)明顆粒劑5g，加氯仿20ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液揮干，殘?jiān)右掖糽ml使溶解，作為供試品溶液；另取人工牛黃對照品100mg，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液4ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以體積比為15: 7:5的異辛烷-乙酸乙酯-冰醋酸混合液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，105'C加熱約5分鐘，供試品色譜中在對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
10、權(quán)利要求l、 2或3所述藥物組合物在制備用于治療或改善銀屑病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物，尤其是一種用于治療銀屑病的中藥組合物，以及該中藥組合物的制備方法和質(zhì)量檢測方法，屬中藥領(lǐng)域。該藥物組合物的有效成分是由地黃、白芷、玳瑁、赤芍、人工牛黃和荊芥穗等原料藥制備而得，并根據(jù)臨床需要制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等劑型。該藥物組合物對銀屑病具有顯著的治療或改善作用。
文檔編號A61K36/804GK101485779SQ20091007771
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月12日
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