專利名稱：包含非諾貝特酸和堿化劑的口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含非諾貝特酸(fenofibric acid)或其可藥用鹽和堿化劑的ロ服藥物組合物，其具有提高的生物利用度和在胃腸道中最小化的吸收偏差(deviation)。
背景技術(shù)：
非諾貝特(fenofibrate)可用于治療固有的聞脂血癥、聞膽固醇血癥和尚甘油ニ酯血癥。已知每日劑量為300至400mg的非諾貝特可使高膽固醇血癥水平降低20 25%，使高甘油三酯血癥水平降低40 50%。非諾貝特在血漿中代謝為活性代謝物非諾貝特酸(化學(xué)名2-[4-(4_氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸)。非諾貝特酸在血漿中以約20小時的半衰期消除，非諾貝特酸的峰值血漿水平出現(xiàn)在施用后約5小吋。 已知非諾貝特酸降低所治療患者中的總膽固醇(總-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、載脂蛋白B、總甘油三酯及富含甘油三酯的載脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)以及載脂蛋白Al和AII的水平。因為非諾貝特和非諾貝特酸是疏水的且難溶于水，所以它們的生物利用度低，并且與在禁食狀態(tài)下施用相比其在餐后不久施用時(飽食狀態(tài))在消化道中的吸收增加。一般來說，在飽食狀態(tài)下在胃腸道中的停留時間變得長得多。因此，當(dāng)藥物生物利用度受胃腸道中食物存在的影響時，認(rèn)為該藥物表現(xiàn)出食物效應(yīng)(food effect) 0對非諾貝特來說，因為食物可提高非諾貝特的生物利用度，所以不與食物一起服用非諾貝特可導(dǎo)致吸收顯著降低。與在空腹?fàn)顟B(tài)下施用相比,市售的含有非諾貝特的產(chǎn)品Trieor (Abbot)在飽食狀態(tài)下表現(xiàn)出提高(高達(dá)約35%)的吸收率。同時，非諾貝特酸在小腸中的較高pH下具有較高的溶解度。由于這個原因，嘗試了多種方法來提高非諾貝特的溶出度(dissolution rate)或使食物效應(yīng)最小化(例如，使非諾貝特微粉化、添加表面活性劑、使非諾貝特與表面活性劑共微粉化)。例如，歐洲專利No. 256933描述了具有提高的非諾貝特生物利用度的微粉化非諾貝特顆粒。在所述顆粒中，晶體非諾貝特微顆粒的尺寸低于50 μ m并且使用聚こ烯吡咯烷酮作為粘合剤。該歐洲專利還提出不同類型的粘合劑，例如甲基丙烯酸聚合物、纖維素衍生物和聚こニ醇?；蛘撸瑲W洲專利No. 245933公開了使用有機(jī)溶劑的非諾貝特顆粒制劑。歐洲專利No. 330532公開了通過使非諾貝特與固體表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉)共微粉化而提高非諾貝特生物利用度的方法。通過濕制粒法將共微粉化的產(chǎn)品配制成顆粒以增強(qiáng)粉末的流動性并且使其更容易配制成明膠膠囊。國際公布No. WO 98/31361提出ー種具有提高的生物利用度的非諾貝特組合物，其包含包被有含微粉化非諾貝特、親水聚合物(例如，聚こ烯吡咯烷酮)以及任選地表面活性劑的膜的惰性水可分散性支持物。然而，因為該方法需要大量的聚こ烯吡咯烷酮和其它賦形劑，所以僅可獲得含有少量(17.7Wt% )非諾貝特的制劑。因此，最終劑型的體積變得太大，因而難以以單ー或復(fù)合制劑施用期望劑量的非諾貝持。同時，美國專利No. 7259186公開了選自以下的非諾貝特酸的鹽膽堿鹽、こ醇胺鹽、ニこ醇胺鹽、哌嗪鹽、I丐鹽和緩血酸胺(tromethamine)鹽，以降低對生物利用度的食物效應(yīng)。美國專利No. 152714也在實施例中描述了非諾貝特之膽堿鹽的制劑，并且表明通過鹽的離子強(qiáng)度降低食物效應(yīng)。如上所述，持續(xù)需要開發(fā)含有非諾貝特酸的藥物組合物，所述組合物具有提高的水溶性以及較低食物效應(yīng)的高生物利用度，從而在胃腸道中具有最小化的吸收偏差。發(fā)明的公開內(nèi)容本發(fā)明的ー個目的是提供包含非諾貝特酸的ロ服藥物組合物，其具有提高的生物利用度以及在胃腸道中最小化的吸收偏差。根據(jù)本發(fā)明的ー個方面，提供了ー種包含非諾貝特酸或其可藥用鹽和堿化劑的ロ 服藥物組合物。


結(jié)合以下附圖，通過本發(fā)明的以下描述，本發(fā)明的上述和另ー些目的和特征將變得明顯，所述附圖分別示出圖I :非諾貝特、非諾貝特酸和非諾貝特膽堿(choline fenofibrate)的水溶解度(μ g/ml)，如在測試實施例I中測得的那樣；圖2 :大鼠血液中非諾貝特、非諾貝特酸和非諾貝特膽堿的水平(μ g/ml)，如在測試實施例2中測得的那樣；圖3 :通過改變堿化劑與非諾貝特酸的重量比而改變丸粒(pellet)長軸/短軸的長度比(縱橫比(aspect ratio)),如在測試實施例4中觀察到的那樣；圖4 :通過改變實施例13和14以及比較例10、12和13中所制備之非諾貝特酸丸粒和片劑的PH而獲得的溶出度圖，如在測試實施例5中觀察到的那樣；圖5和圖6 :通過分別改變實施例14和比較例12中制備的非諾貝特酸丸粒和片劑的槳旋轉(zhuǎn)速度而獲得的溶出度圖，如測試實施例6中測得的那樣；以及圖7 :比較例10以及實施例13和14中制備的非諾貝特酸丸粒在比格犬(beagle)血液中的水平(μ g/ml)，如測試實施例7中測得的那樣。實施本發(fā)明的最佳方式根據(jù)本發(fā)明的ロ服藥物組合物包含非諾貝特酸或其可藥用鹽，以及基于按重量計I份非諾貝特酸的按重量計O. 22至I份的堿化劑。所述堿化劑與非諾貝特酸或其可藥用鹽直接接觸，這可在暴露于體內(nèi)環(huán)境之后提高非諾貝特酸周圍微環(huán)境的PH，從而提高非諾貝特酸的水溶性并因此提高其生物利用度。可將本發(fā)明的ロ服藥物組合物配制可填充到膠囊中之丸粒的形式。所述丸粒可以相對容易地制備，并且最適合以通過用延遲釋放包衣基質(zhì)包衣的包衣制劑形式獲得。此外，由于所述丸粒的含量便于控制，因此適于根據(jù)所需的藥物含量而簡單地配制。特別地，為了使藥物的體內(nèi)釋放偏差最小化以及維持其恒定的釋放速率，要求所述丸粒通過使其長軸長度與短軸長度相近而具有接近球形的形式。例如，所述丸?？梢允蔷哂蠭. 5或更低的長軸短軸長度比(即，長度比為I. O至I. 5，優(yōu)選I. O至I. 2)的形式。因此，本發(fā)明的藥物組合物還可包含滾圓添加劑(spheronizing additive)。本發(fā)明的丸粒形式的藥物組合物可通過包括以下步驟的方法來制備(i)將非諾貝特酸或其可藥用鹽與堿化劑進(jìn)行第一濕混合；(ii)向步驟⑴中獲得的第一混合物中添加可藥用賦形劑，并對它們進(jìn)行第二濕混合；以及(iii)使用擠出機(jī)和滾圓機(jī)(spheronizer)將步驟(ii)中獲得的第二混合物制粒成球形。任選地，在步驟(ii)中，所述方法還可包括向第一混合物中添加滾圓添加剤。此夕卜，所述方法還可包括用延遲釋放包衣基質(zhì)對步驟(iii)中獲得的顆粒進(jìn)行包衣。
以下詳細(xì)地描述本發(fā)明ロ服藥物組合物的每種成分。(I)非諾貝特酸或其可藥用鹽本發(fā)明中用作活性成分的非諾貝特酸或其可藥用鹽是非諾貝特代謝物，其有助于顯著降低患有高甘油三酯血癥的患者中的血漿甘油三酯水平，以及顯著降低患有高甘油三酯血癥或混合型高血脂癥的患者中的血漿膽固醇和LDL-C水平。(2)堿化劑本發(fā)明中使用的堿化劑是用于提高非諾貝特酸或其可藥用鹽之溶解度的添加劑。所述堿化劑與非諾貝特酸或其可藥用鹽直接接觸，在暴露于體內(nèi)環(huán)境后，所述堿化劑可提高非諾貝特酸周圍微環(huán)境的PH，從而提高非諾貝特酸的水溶性并因此提高其生物利用度。另外，所述堿化劑還提高非諾貝特酸或其可藥用鹽在低PH環(huán)境中的溶解度。本發(fā)明中使用的堿化劑的代表性實例包括堿金屬鹽，例如鈣鹽(碳酸鈣、氫氧化鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣)、鎂鹽(碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、氧化鎂、鋁酸鎂、鎂鋁水合物(magnesium aluminum hydrate))、鉀鹽(氫氧化鉀)、磷酸鈉(碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉)等。另外，還可使用堿性添加剤，例如葡甲胺(meglumine)、精氨酸及其混合物。更優(yōu)選地，所述堿化劑可以是碳酸鈣、碳酸鎂、葡甲胺或其混合物。可以以基于按重量計I份非諾貝特酸或其可藥用鹽的按重量計O. 22至I份的量使用所述堿化劑。當(dāng)所述堿化劑的量按重量計低于O. 22份時，非諾貝特酸的水溶解度不能達(dá)到所期望的至少IOOOppm的水平；并且當(dāng)按重量計多于I份時，丸粒長軸與短軸的長度比超過I. 5,這導(dǎo)致丸粒難以滾圓(spheronization),從而導(dǎo)致形成不適合包衣過程的丸粒。(3)延遲釋放的包衣基質(zhì)可用延遲釋放包衣基質(zhì)對根據(jù)本發(fā)明的含有堿化劑的非諾貝特酸丸粒進(jìn)行包衣。用此類延遲釋放包衣基質(zhì)包衣有助于所述丸粒以恒定速度釋放藥物直至丸粒達(dá)到高PH區(qū)，這使得在胃腸道中的吸收偏差最小化。本發(fā)明中使用的延遲釋放包衣基質(zhì)包括水溶性聚合物或疏水化合物。所述水溶性聚合物可選自鄰苯ニ甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyImethyIceIlulose phthalate,HPMCP)、聚こ酸こ烯酯(例如，K0LLIC0AT SR30D)、水不溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物[例如，聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷)共聚物(例如，Eudragit NE30D)、聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷-甲基丙烯酸三甲氨基こ基酯氯化物)共聚物(例如，Eudragit RSP0)等]、こ基纖維素、纖維素酯、纖維素醚、丙烯酸纖維素、ニ丙烯酸纖維素、三丙烯酸纖維素、こ酸纖維素、ニこ酸纖維素、三こ酸纖維素及其混合物；優(yōu)選選自以下的至少ー種鄰苯ニ甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、聚こ酸こ烯酷、聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷)共聚物、聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷-甲基丙烯酸三甲氨基こ基氯化物)共聚物、こ基纖維素和こ酸纖維素；更優(yōu)選選自以下的至少ー種鄰苯ニ甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷)共聚物、こ基纖維素和こ酸纖維素。所述疏水化合物可選自脂肪酸、脂肪酸酷、脂肪酸醇、蠟、無機(jī)材料及其混合物。所述脂肪酸和脂肪酸酯可以是選自以下的至少ー種棕櫚酰硬脂酸甘油酷、硬脂酸甘油酷、山崳酸甘油酷、棕櫚酸鯨臘酯、單油酸甘油酯和硬脂酸；所述脂肪酸醇可以是選自以下的至少ー種鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇和硬脂酸醇；所述蠟可以是選自以下的至少ー種巴西棕櫚蠟、蜂蠟和微晶蠟；并且所述無機(jī)材料可以是選自以下的至少ー種滑石、沉淀碳酸鈣、磷酸ニ鈣、氧化鋅、氧化鈦、高嶺土、膨潤土、蒙脫石·和硅酸鎂鋁(veegum)。所述疏水化合物可優(yōu)選地選自以下的至少ー種棕櫚酰硬脂酸甘油酷、山崳酸甘油酷、硬脂酸、鯨蠟醇和巴西棕櫚蠟，更優(yōu)選地，選自以下的至少ー種山崳酸甘油酷、硬脂酸和巴西棕櫚蠟。可以以基于按重量計I份丸粒(包衣之前的丸粒)的按重量計O. 05至O. 5份的量使用所述延遲釋放包衣基質(zhì)作為芯。當(dāng)延遲釋放包衣基質(zhì)的量低于按重量計O. 05份時，無法獲得期望的延遲釋放作用；并且當(dāng)按重量計多于O. 5份時，經(jīng)包衣丸粒的尺寸變得太大，從而導(dǎo)致形成尺寸太大的膠囊。(4)滾圓添加劑本發(fā)明中使用的滾圓添加劑用于制備丸粒和給出對其恒定的機(jī)械粘附性，通過控制長軸長度與短軸長度相近，所述丸粒具有接近于球形的形式。所述滾圓添加劑包括天然大分子，例如角叉菜膠、瓜爾膠、黃原膠(xanthane gum)、槐豆膠(locust bean gum)、吉蘭糖膠(gellan gum)、阿拉伯膠、瓊脂、藻酸、藻酸丙ニ醇酯、藻酸鈉及其混合物。可以以基干與所述芯對應(yīng)的所述丸粒(包衣之前的丸粒)總重量的按重量計O. 05至O. 5%的用量使用所述滾圓添加剤。當(dāng)以按重量計低于O. 05%的量使用所述滾圓添加劑吋，難以獲得期望的滾圓作用；當(dāng)以按重量計多于O. 5%的用量使用所述滾圓添加劑時，發(fā)生不期望的延遲釋放，或者由于所述滾圓添加劑在擠出過程中的粘著性，所述丸?？绅じ接谏a(chǎn)設(shè)備。另外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含合適量的可藥用賦形劑，例如常規(guī)的崩解劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、潤滑劑等。本發(fā)明的藥物組合物可以以丸粒形式ロ服施用，其制備方法包括以下步驟(i)將非諾貝特酸或其可藥用鹽與堿化劑進(jìn)行第一濕混合；(ii)向步驟(i)中獲得的第一混合物中添加可藥用賦形劑，并對它們進(jìn)行第二濕混合；以及(iii)使用擠出機(jī)和滾圓機(jī)將步驟(ii)中獲得的第二混合物制粒成球形。任選地，在步驟(ii)中，所述方法還可包括向所述第一混合物中添加滾圓添加齊U。此外，所述方法還可包括用延遲釋放包衣基質(zhì)對步驟(iii)中獲得的顆粒進(jìn)行包衣。本發(fā)明的包含非諾貝特酸的ロ服藥物組合物表現(xiàn)出提高的生物利用度和在胃腸道中的最小化吸收偏差，因此，所述藥物組合物可用于治療高血脂癥和高甘油三酯血癥。以下實施例旨在進(jìn)ー步說明本發(fā)明而不限制其范圍。測試實施例I :非諾貝特酸、非諾貝特和非諾貝特膽堿的溶解度測試
將非諾貝特(Harman,印度)、非諾貝特酸(Harman,印度)和非諾貝特膽堿中的每一種以相當(dāng)于IOOmg非諾貝特酸的量置于IOOmL瓶中。向其中添加蒸餾水和人工腸液(pH6. 8 ；USP)中的每一種至IOOmL,將混合物劇烈混合I小時，并使其通過O. 45 μ m濾器，隨后進(jìn)行HPLC分析?；衔锏娜芙舛?ug/ml)示于表I和圖I中(分析方法參見USP中的“Fenofibrate”)?！幢?>
權(quán)利要求
1.一種ロ服藥物組合物，其包含非諾貝特酸或其可藥用鹽和堿化劑。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中以基于按重量計I份非諾貝特酸的按重量計0.22至I份的量使用所述堿化劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其為丸粒的形式。
4.權(quán)利要求I的組合物，其中所述堿化劑選自碳酸鈣、氫氧化鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、氧化鎂、鋁酸鎂、鎂鋁水合物、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉及其混合物。
5.權(quán)利要求I的組合物，其中所述堿化劑是碳酸鈣、碳酸鎂、葡甲胺或其混合物。
6.權(quán)利要求3的組合物，其還包含滾圓添加剤。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述滾圓添加劑選自角叉菜膠、瓜爾膠、黃原膠、槐豆膠、吉蘭糖膠、阿拉伯膠、瓊脂、藻酸、藻酸丙ニ醇酯、藻酸鈉及其混合物。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中以基于所述丸?？傊亓康陌粗亓坑?.05至0. 5%的量使用所述滾圓添加剤。
9.權(quán)利要求3的組合物，其中所述丸粒還用延遲釋放包衣基質(zhì)進(jìn)行包衣。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述延遲釋放包衣基質(zhì)是水不溶性聚合物或疏水化合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述延遲釋放包衣基質(zhì)選自鄰苯ニ甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、こ基纖維素、聚(丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷)共聚物、こ酸纖維素及其混合物。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中以基于按重量計I份包衣之前丸粒的按重量計0.05至0.5份的量使用所述延遲釋放包衣基質(zhì)。
13.權(quán)利要求3的組合物，其中所述丸粒具有I.0至I. 5的長軸與短軸長度比。
14.ー種制備權(quán)利要求3的組合物的方法，其包括以下步驟 (i)將非諾貝特酸或其可藥用鹽與堿化劑進(jìn)行第一濕混合； (ii)向步驟(i)中獲得的第一混合物中添加可藥用賦形劑，并對它們進(jìn)行第二濕混合；以及 (iii)使用擠出機(jī)和滾圓機(jī)將步驟(ii)中獲得的第二混合物制粒成球形。
15.權(quán)利要求14的方法，其在步驟(ii)中還包括向所述第一混合物中添加滾圓添加齊U。
16.權(quán)利要求14的方法，其還包括用延遲釋放包衣基質(zhì)對步驟(iii)中獲得的顆粒進(jìn)行包衣。
全文摘要
本發(fā)明的口服藥物組合物包含非諾貝特酸或其可藥用鹽，以及基于按重量計1份非諾貝特酸的按重量計0.22至1份的堿化劑，其具有提高的生物利用度和在胃腸道中最小化的吸收偏差，可用于治療高脂血癥和高甘油三酯血癥。
文檔編號A61K31/192GK102858325SQ201180018407
公開日2013年1月2日 申請日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月12日
發(fā)明者章起寧, 樸瑂真, 金京洙, 金用鎰, 樸宰賢, 禹鍾守 申請人:韓美科學(xué)株式會社