專利名稱：新的非諾貝特制劑以及相關(guān)治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供新的非諾貝特的基于ω-3酯的油的液體制劑。這些溶液基本上是無(wú)食物影響的、小體積有效的且易于生物利用的。本發(fā)明還提供新的非諾貝特制劑，其中非諾貝特溶解于包含基于ω-3酯的油、醇以及表面活性劑的賦形劑中。
背景技術(shù)：
貝特類(貝丁酸(fibric acid)衍生物)包括氯貝特(ATROMID-S)、非諾貝特(TRICOR)、苯扎貝特(BEZALIP)、環(huán)丙貝特、芐氯貝特(beclofibrate)、依托貝特以及吉非貝齊(LOPID)。貝特類作為前藥起作用并在體內(nèi)代謝為在高脂血癥治療中有活性的種類。已知貝特類是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)激動(dòng)劑。非諾貝特(2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯)是一種含有對(duì)氯苯基基團(tuán)及對(duì)異丙氧基羰基異丙氧基苯基基團(tuán)的二苯甲酮，所述兩個(gè)基團(tuán)都基本上為疏水性基團(tuán)。非諾貝特幾乎不溶于水。在禁食狀態(tài)下它的吸收通常是不充分且易變的，因此目前的處方是與食物一起服用。非諾貝特被吸收然后被組織和血漿酯酶水解為非諾貝酸，一種具有約二十小時(shí)的清除半衰期的貝特類活性種類。非諾貝酸可能通過(guò)抑制甘油三酯合成來(lái)降低血漿甘油三酯，導(dǎo)致釋放入循環(huán)的富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)的量減少。非諾貝酸還促進(jìn)VLDL的分解代謝并通過(guò)增加尿酸的尿液排泄來(lái)降低高尿酸血癥及正常個(gè)體中的血清尿酸水平。測(cè)量患者血液中非諾貝酸的檢得量可以反映非諾貝特吸收的效果?；颊邔?duì)貝特類例如非諾貝特的吸收受膳食影響，即，非諾貝特顯示出“正面膳食影響”。當(dāng)禁食患者從所給予的口服劑型吸收入血液中的活性藥物的量小于在藥物給藥時(shí)間附近進(jìn)食了特定類型膳食的同一患者從相同的劑型吸收入血液中的活性藥物的量時(shí)，存在正面膳食影響。當(dāng)禁食患者從所給予的口服劑型吸收入血液中的活性藥物的量大于在藥物給藥時(shí)間附近進(jìn)食了特定類型膳食的同一患者從相同的劑型吸收入血液中的活性藥物的量時(shí)，存在負(fù)面膳食影響。已知的非諾貝特劑型包括Tricor微?；瑒渲蟹侵Z貝特粉末與固體潤(rùn)濕劑例如十二烷基硫酸鈉一起共-微?；⑺鼋?jīng)共-微?；姆勰┡c賦形劑例如乳糖、淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及硬脂酸鎂混合。美國(guó)專利6,667,064公開(kāi)了用于治療高甘油三酯血癥的組合物，其包含貝特類以及脂肪?；衔锏幕旌衔铮鲋觉；衔锏幕旌衔锞哂兄辽倭逯亓堪俜?jǐn)?shù)的多不飽和脂肪酸含量且包含γ-亞油酸、α-亞麻酸及十八碳四烯酸。來(lái)自魚(yú)油的ω-3油的下調(diào)甘油三酯(hypotriglyceridemic)的效果被良好地建立。高于和低于每天約1克來(lái)自魚(yú)油的ω-3油的兩種量都已經(jīng)顯示出可降低血清甘油三酯濃度約25％到約40％、降低VLDL血漿水平以及提高LDL和HDL二者的血漿水平(參見(jiàn)例如Harris，William S，Clin.Cardiol.22，(Suppl.II)，II-40-II-43(1999))。在ω-3油攝入量與甘油三酯的降低之間存在劑量-響應(yīng)關(guān)系。餐后三酸甘油酯血癥尤其對(duì)慢性ω-3油消耗敏感。Kris-Etherton等，Circulation.2002；1062747。即使已經(jīng)存在許多已知的非諾貝特劑型，但仍存在對(duì)于顯示出提高的生物利用度、易于配制及給藥、以及包含增強(qiáng)非諾貝特降VLDL效果的成分的商業(yè)上可行的非諾貝特制劑的需要。理想地，這種制劑不會(huì)顯示出任何膳食影響，由此為保健供給者及病人在選擇方便且有效的抗高脂血癥給藥方案中提供寬泛的范圍。另外，在臨床上及經(jīng)濟(jì)學(xué)上都將證明使這種非諾貝特劑型的尺寸或體積最小化并確保制劑的均勻性是有利的。還將證明提高非諾貝特在液體制劑中的溶解度是有利的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新的非諾貝特的基于ω-3酯的油的液體制劑，其具有出乎意料的特性。這些制劑出乎意料地是小體積有效的(由于是出乎意料的濃縮制劑)并易于生物利用。值得注意的是，因?yàn)楸景l(fā)明的制劑包含基于ω-3酯的油作為主要成分，它們不僅提供歸因于非諾貝特活性成分的抗高血脂作用，而且它們還提供每日推薦劑量的ω-3油(即，每天1克ω-3油，按照AHA指導(dǎo)原則)或其一部分。本發(fā)明還提供新的液體非諾貝特制劑，其中非諾貝特溶解于包含基于ω-3酯的油、C1到C4醇以及表面活性劑的賦形劑中。令人驚訝的是，這種制劑有助于在所述未經(jīng)稀釋的狀態(tài)下提高非諾貝特的溶解度。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑以每毫升制劑至少約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫克非諾貝特的濃度包含溶解于液體賦形劑中的非諾貝特。該活性成分濃度部分通過(guò)將C1到C4醇加入到所述制劑中而令人驚訝地獲得。所述不飽和ω-3碳鏈長(zhǎng)度的增加還導(dǎo)致非諾貝特的溶解度提高。另外，單烴基酯(例如乙酯)的應(yīng)用證明對(duì)于所述溶解度值是令人驚訝地有利。在本發(fā)明的數(shù)種制劑中，在基于ω-3酯的油內(nèi)所包含的不飽和部分與基于ω-3酯的油的總摩爾數(shù)的摩爾比為約3到約6，例如約3、4、5或6。因?yàn)樗鼈兊木鶆蛐?、高效力以及極小的有效體積，本發(fā)明的制劑可以以如下文所定義的由一或二枚膠囊組成的劑型且每膠囊或每劑量的ω-3油至少約400、450、500、600、700、800、900或1000mg加以給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含ω-3烴基酯，例如ω-3乙酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑包含ω-3單、二或三甘油酯油。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的制劑中包含以體積計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇(例如乙醇從而提高非諾貝特在基于ω-3酯的油中的溶解度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的制劑中可以包含中鏈甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯(例如NeobeeM5 Stepan Company)或中鏈甘油單-二酯例如辛酸/癸酸甘油單-二酯(例如CapmulMCM AbitecCompany)從而促進(jìn)所述制劑的消化或降低所述膳食影響。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的制劑中可以包含表面活性劑從而促進(jìn)所述制劑的消化或降低所述膳食影響。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種液體制劑，其包含以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯或ω-3烴基酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑包含以重量計(jì)約75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烴基酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇，以及以重量計(jì)約6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00或12.00％的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種液體制劑，其由以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯或ω-3烴基酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的中鏈甘油三酯或甘油單-二酯，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種液體制劑，其包含以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯或ω-3烴基酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的醇，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性劑，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種液體制劑，其包含小于或等于約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制劑，其包含以重量計(jì)約75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的具有大于或等于約90.00％純度的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00或12.00％的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制劑，其包含以重量計(jì)約75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的具有大于或等于約90.00％EPA及DHA組成的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00或12.00％的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以用甘油替換乙醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以用乙醇與甘油的混合物替換乙醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為以重量計(jì)至少約50.00％、以重量計(jì)至少約60.00％、以重量計(jì)至少約70.00％、以重量計(jì)至少約75.00％、以重量計(jì)至少約80.00％或以重量計(jì)至少約85.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為以重量計(jì)約25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00、95.00、99.00％或以上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度介于以重量計(jì)約25.00％與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約40.00％與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約50.00％與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約60.00％與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約70.00％與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00％與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00％與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00％與約90.00％之間或介于以重量計(jì)約80.00％與約85.00％之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為以重量計(jì)約100.00％、以重量計(jì)約99.00％、以重量計(jì)至少約96.00％、以重量計(jì)至少約92.00％、以重量計(jì)至少約90.00％、以重量計(jì)至少約85.00％、以重量計(jì)至少約80.00％、以重量計(jì)至少約75.00％、以重量計(jì)至少約70.00％、以重量計(jì)至少約65.00％、以重量計(jì)至少約60.00％、以重量計(jì)至少約55.00％或以重量計(jì)至少約50.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述包含EPA與DHA的油組合物為以重量計(jì)至少約50.00％、以重量計(jì)至少約60.00％、以重量計(jì)至少約70.00％、以重量計(jì)至少約75.00％、以重量計(jì)至少約80.00％或以重量計(jì)至少約84.00％的EPA與DHA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述包含EPA與DHA的油組合物為以重量計(jì)約25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00或95.00％的EPA及DHA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述包含EPA與DHA的油組合物為介于以重量計(jì)約25.00％與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約40.00％與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約50.00％與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約60.00％與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約70.00％與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00％與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00％與約90.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00％與約85.00％之間或介于以重量計(jì)約80.00％與約85.00％之間的EPA及DHA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述包含EPA與DHA的油組合物為以重量計(jì)約99.00％、以重量計(jì)約96.00％、以重量計(jì)約92.00％、以重量計(jì)約90.00％、以重量計(jì)約84.00％、以重量計(jì)約80.00％、以重量計(jì)約75.00％、以重量計(jì)約70.00％、以重量計(jì)約65.00％、以重量計(jì)約60.00％、以重量計(jì)約55.00％或以重量計(jì)約50.00％的EPA及DHA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有約23∶19的EPA∶DHA比例、約75∶11的EPA∶DHA比例、約95∶1的EPA∶DHA比例、約9∶2的EPA∶DHA比例、約10∶1的EPA∶DHA比例、約5∶1的EPA∶DHA比例、約3∶1的EPA∶DHA比例、約2∶1的EPA∶DHA比例、約1∶1的EPA∶DHA比例、約1∶2的EPA∶DHA比例、約1∶3的EPA∶DHA比例或約1∶5的EPA∶DHA比例。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有約95∶1的EPA∶DHA比例、約75∶1的EPA∶DHA比例、約50∶1的EPA∶DHA比例、約25∶1的EPA∶DHA比例、約20∶1的EPA∶DHA比例、約15∶1的EPA∶DHA比例、約10∶1的EPA∶DHA比例、約7.5∶1的EPA∶DHA比例、約5∶1的EPA∶DHA比例、約4∶1的EPA∶DHA比例、約3∶1的EPA∶DHA比例、約2∶1的EPA∶DHA比例、約1.5∶1的EPA∶DHA比例、約1∶1的EPA∶DHA比例、約1∶1.5的EPA∶DHA比例、約1∶2的EPA∶DHA比例、約1∶3的EPA∶DHA比例或約1∶5的EPA∶DHA比例。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有從約95∶1到約1∶5的EPA∶DHA比例、從約50∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約25∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約10∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約5∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約3∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約2∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例或從約1.5∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有至少約1∶5的EPA∶DHA比例、至少約1∶1的EPA∶DHA比例、至少約1.5∶1的EPA∶DHA比例、至少約2∶1的EPA∶DHA比例、至少約3∶1的EPA∶DHA比例、至少約5∶1的EPA∶DHA比例或至少約10∶1的EPA∶DHA比例。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150160、170、180、190或約200毫克溶解于賦形劑中的非諾貝特，所述賦形劑包含ω-3乙酯，以體積計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇以及中鏈甘油三酯或甘油單-二酯，其中所述制劑具有以重量百分?jǐn)?shù)為基準(zhǔn)的如下組成以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的中鏈甘油三酯或甘油單-二酯，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以每毫升賦形劑約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克非諾貝特的濃度溶解于賦形劑中的非諾貝特，其中所述賦形劑由ω-3乙酯，以體積計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00、25.00、26.00、27.00、28.00、29.00或30.00％的乙醇，以及中鏈甘油三酯或甘油單-二酯組成，以及其中(1)所述制劑的組成以重量百分?jǐn)?shù)為基準(zhǔn)如下以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的中鏈甘油三酯或甘油單-二酯，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特，以及(2)所述基于ω-3酯的油所包含的不飽和部分與基于ω-3酯的油的總摩爾數(shù)的摩爾比為約3到約6。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的膠囊劑型包含以每毫升賦形劑約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克非諾貝特的濃度溶解于賦形劑的非諾貝特，其中所述賦形劑包含ω-3乙酯，以體積計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00、25.00、26.00、27.00、28.00、29.00或30.00％的乙醇，以及或中鏈甘油三酯或甘油單-二酯，以及其中所述制劑的組成以重量百分?jǐn)?shù)為基準(zhǔn)如下以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.0081.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的所述ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的所述中鏈甘油三酯或甘油單-二酯，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.008.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特，以及任選地，其中所述液體制劑被包封在如下文所定義的腸溶衣中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含溶解于賦形劑中的非諾貝特的混合物，該賦形劑包含ω-3酯或ω-3烴基酯及C1到C4醇，其中(a)所述制劑包含(i)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特(ii)以重量計(jì)約55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烴基酯(iii)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，以及(iv)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性劑；并且(b)在25℃非諾貝特在所述賦形劑中的溶解度為每毫升約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫克。在一個(gè)替換實(shí)施方案中，所述表面活性劑增加所述未經(jīng)稀釋非水制劑的溶解能力。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含溶解于賦形劑中的非諾貝特的混合物，該賦形劑包含ω-3酯或ω-3烴基酯及C1到C4醇，其中(a)所述制劑包含(i)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特(ii)以重量計(jì)約55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烴基酯(iii)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇以及(iv)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在溶解于賦形劑中的非諾貝特的混合物中不存在所述表面活性劑，該賦形劑包含ω-3酯或ω-3烴基酯及C1到C4醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面活性劑僅存在于劑型的明膠殼中。在一個(gè)替換實(shí)施方案中，所述表面活性劑增加非諾貝特在所述未經(jīng)稀釋非水制劑中的溶解度。在另一個(gè)替換實(shí)施方案中，所述表面活性劑在體內(nèi)增加在禁食狀態(tài)下的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過(guò)加入醇例如C1到C4醇來(lái)提高非諾貝特在ω-3油中的溶解度的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種新的非諾貝特的多晶型物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備非諾貝特多晶型物的方法，包括(a)將非諾貝特與一種或多種組分混合從而形成非諾貝特的溶液；(b)降低所述溶液的溫度；以及(c)收集所沉淀的固體。本發(fā)明提供新的含表面活性劑及不含表面活性劑的非諾貝特的基于ω-3酯的油的液體藥劑。這些藥劑是小體積有效的(由于是出乎意料的濃縮液體藥劑)并且是易于生物利用的。值得注意的是，因?yàn)楸景l(fā)明的藥劑包含基于ω-3酯的油作為主要成分，它們不僅提供歸因于所述非諾貝特活性成分的抗高血脂作用，它們還提供每日推薦劑量的ω-3油(即每天一克ω-3油，按照AHA指南)或其一部分。本發(fā)明還提供新的液體非諾貝特藥劑，其中非諾貝特溶解于包含基于ω-3酯的油、C1到C4醇以及表面活性劑的賦形劑中。令人驚訝的是，這種藥劑在所述未經(jīng)稀釋狀態(tài)下提供增加了的非諾貝特溶解度。在以下詳細(xì)說(shuō)明中更詳細(xì)地描述這些及其它實(shí)施方案。
附圖簡(jiǎn)述

圖1圖釋在25℃非諾貝特在E463808-乙醇溶液中的溶解度。圖2圖釋溫度對(duì)非諾貝特在純E463808中及在E463808-乙醇溶液中的溶解度的影響。圖3圖釋非諾貝特在純E463808中及在E463808-乙醇混合物中的溶解度的Van′t Hoff溫度依賴性。圖4A與4B圖釋在室溫及45℃分散在包含EudragitL100與乙醇的聚合物基體的腸溶衣中的非諾貝特晶體的偏振光顯微圖像。圖5A與5B圖釋分散在包含EudragitL100及乙醇的聚合物基體中的非諾貝特晶體的粉末X-射線衍射圖(PXRD)。圖5C、5D及5E分別顯示所述非諾貝特-EudragitL100球粒、來(lái)自球粒的非諾貝特晶體以及非諾貝特(晶型I)粉末的PXRD衍射圖。圖6圖釋在多種介質(zhì)中非諾貝特制劑的消化。圖7圖釋在25℃非諾貝特在E463808-添加劑混合物中的溶解度。圖8顯示非諾貝特多晶型物(晶形II)的PXRD衍射圖。圖9顯示在口服給藥之后人類非諾貝酸的平均血漿濃度的半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖。圖10顯示非諾貝特溶解度與乙醇濃度的函數(shù)關(guān)系。圖11顯示非諾貝特溶解度與溫度的函數(shù)關(guān)系。
發(fā)明詳述當(dāng)在此使用時(shí)，以下術(shù)語(yǔ)具有以下各自的含義?！盁N基(Alkyl)”是指直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴基、環(huán)狀或非環(huán)狀烴類，其具有1到10個(gè)碳原子。代表性的飽和直鏈烴基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基，等等；而飽和支鏈烴基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基，等等。不飽和烴基在相鄰碳原子之間包含至少一個(gè)雙鍵或三鍵(也分別稱為“烯基”或“炔基”)。代表性直鏈及支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基，等等；而代表性直鏈及支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基，等等。代表性飽和環(huán)狀烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等；而不飽和環(huán)狀烴基包括環(huán)戊烯基及環(huán)己烯基，等等。環(huán)烴基在此也指“碳環(huán)的”環(huán)系，并且包括具有8到14個(gè)碳原子的二-及三-環(huán)的環(huán)系例如稠合到一或多個(gè)芳族(例如苯基)或非芳族(例如環(huán)己烷)碳環(huán)的環(huán)烴基(例如環(huán)戊烷或環(huán)己烷)?？梢栽讦?3制劑的上下文中使用“烯基”指不飽和。當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“輔助給藥”是指除了非諾貝特的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物、共晶體或多晶型物例如非諾貝特之外，還以一種或多種化合物或活性成分給藥，同時(shí)給藥或在非諾貝特的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)可接受鹽、溶劑化物或多晶型物例如非諾貝特給藥之前、期間或之后的間隔時(shí)間給藥，從而獲得所希望的治療或預(yù)防效果?！爸舅帷笔且环N重要的營(yíng)養(yǎng)成分。脂肪酸(也描述為“游離酸”或“游離脂肪酸”)為羧酸類并且根據(jù)碳鏈的長(zhǎng)度及飽和特性進(jìn)行分類。短鏈脂肪酸具有2到約5個(gè)碳并且一般是飽和的。中鏈脂肪酸具有約6到約14個(gè)碳并且一般也是飽和的。長(zhǎng)鏈脂肪酸具有約15到24個(gè)或更多碳且可以是飽和的或不飽和的。在較長(zhǎng)鏈的脂肪酸中可以有一或多個(gè)不飽和點(diǎn)，分別產(chǎn)生出術(shù)語(yǔ)“單不飽和的”及“多不飽和的”。在本發(fā)明中使用具有20個(gè)或更多碳的長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(LCPs或LC-PUFAs)?！伴L(zhǎng)鏈”甘油單、二、三酯、酯、脂肪酸等等被定義為具有約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24個(gè)或更多碳且也可以是飽和的或不飽和的?！爸墟湣备视蛦巍⒍?、三酯、酯、脂肪酸等等被定義為具有約6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳且也可以是飽和的或不飽和的?！岸替湣备视蛦巍⒍?、三酯、酯、脂肪酸等等被定義為具有2、3、4或5個(gè)碳且也可以是飽和的或不飽和的?！案视蛦?二酯”及“多種甘油單-二酯”是指包含甘油單酯及甘油二酯兩者的一種或多種混合物。甘油單-二酯的非限定性例子為CapmulMCM，其包含辛酸與癸酸脂肪酸的甘油單酯及甘油二酯形式的混合物?？梢詫⒏视蛦熙ヅc甘油二酯的某些混合物特別稱為本發(fā)明的甘油單-二酯。甘油單-二酯可以包含其它種類例如甘油三酯及甘油?！癈1到C4醇”包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、甘油及丙二醇。本發(fā)明的數(shù)種液體制劑包含醇。術(shù)語(yǔ)“醇”可以用于描述任何帶有-OH的烴類。術(shù)語(yǔ)“醇”也包括帶有2、3、4、5、6個(gè)或更多-OH基團(tuán)的烴類。根據(jù)本發(fā)明，醇包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個(gè)或更多碳原子的那些帶-OH的烴類。根據(jù)脂肪酸中雙鍵的數(shù)目及位置按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的已接受的命名法對(duì)LC-PUFAs進(jìn)行分類。取決于最靠近脂肪酸的甲基末端的雙鍵的位置，存在兩個(gè)系列或族的LC-PUFA:n-3系列在第三個(gè)碳上包含雙鍵，而n-6系列直至第六個(gè)碳才有雙鍵。因此，花生四烯酸(AA或ARA)具有20個(gè)碳的鏈長(zhǎng)并且從第六個(gè)碳開(kāi)始有4個(gè)雙鍵。因而，將其稱為“20:4n-6”。類似地，二十二碳六烯酸(DHA)具有22個(gè)碳的鏈長(zhǎng)且從甲基末端的第三個(gè)碳起具有6個(gè)雙鍵，因而被稱為“22:6n-3”。另一個(gè)重要的LC-PUFA為二十碳五烯酸(EPA)，其被稱為(20:5n-3)。術(shù)語(yǔ)“n-3”及“ω-3”可互換使用。從它們相應(yīng)的C18前體生物合成AA(n-6系列)與DHA(n-3系列)的路徑是不同的，但是共用延長(zhǎng)及去飽和步驟，并且是眾所周知的。因此，其它重要的LC-PUFA是在這些生物合成路徑中作為前體的C18脂肪酸，例如，在n-6路徑中的亞油酸(18:2n-6)及γ-亞麻酸(18:3n-6)，以及在n-3路徑中的α-亞麻酸(18:3n-3)及十八碳四烯酸(18:4n-3)。實(shí)際上脂肪酸經(jīng)常以?；鶊F(tuán)酯化成醇的形式出現(xiàn)。甘油酯便是這樣一種一個(gè)或多個(gè)脂肪酸與甘油(1，2，3-丙三醇)的酯。如果甘油骨架分子僅有一個(gè)位置被脂肪酸酯化，則得到“甘油單酯”；如果兩個(gè)位置被酯化，則得到“甘油二酯”；而如果甘油的所有三個(gè)位置都被脂肪酸酯化，則得到“甘油三酯”或“三?；视汀?。如果所有酯化的位置包含相同的脂肪酸，則該甘油酯稱為“單一的”；或者如果包含不同的脂肪酸則稱為“混合的”。磷脂是一種特殊類型的甘油二酯，其中經(jīng)由磷酸酯將甘油骨架上第三個(gè)位置鍵接到含氮化合物例如膽堿、絲氨酸、乙醇胺、肌醇，等等。根據(jù)連接于此的脂肪酸，甘油三酯及磷脂常常分類為長(zhǎng)鏈(約15到24個(gè)或更多碳)或中鏈(約6到約14個(gè)碳)。一般市售的甘油單酯除了其甘油單酯成分外還包含變化量的甘油二酯及甘油三酯。例如，甘油單酯(例如Akoline，來(lái)自KarlshamnsAB，Sweden)可以包含約50-65％的甘油單酯、約25-35％的甘油二酯以及最多約5％的甘油三酯。所述“必需的脂肪酸”(EFA)分為兩種類型，源自α-亞麻酸的n-3(或ω-3)系列以及源自亞油酸的n-6(或ω-6)系列?！唉?3脂肪酸”是n-3多不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸(n-3PUFA)并被定義為包括任何具有至少15個(gè)碳原子且具有至少3個(gè)非共軛順式不飽和鍵的羧酸，遠(yuǎn)離脂肪酸鏈甲基末端的一個(gè)不飽和鍵位于第三個(gè)與第四個(gè)碳原子之間。因此，所述ω-3脂肪酸包括包含5-7個(gè)雙鍵的C16-C24鏈烷酸，其中最后一個(gè)雙鍵位于自脂肪酸鏈的甲基末端始的第三個(gè)與第四個(gè)碳原子之間。ω-3脂肪酸的例子包括十八碳四烯酸(SDA，C18:4)、二十碳四烯酸(ETA，C20:4)、二十碳五烯酸(EPA，C20:5)、二十二碳五烯酸(DPA，C22:5)以及二十二碳六烯酸(DHA，C22:6)。為了本發(fā)明的目的，認(rèn)為α-亞麻酸(ALA，C18:3)是ω-3脂肪酸。諸如“EPA”及“DHA”的術(shù)語(yǔ)是指ω-3油的種類，并不是描述這種油是否以例如甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、游離酸、酯或鹽形式存在。ω-3脂肪酸包括合成的或天然存在的ω-3脂肪酸，諸如在魚(yú)油中發(fā)現(xiàn)的那些，例如海洋哺乳動(dòng)物脂肪、鱈魚(yú)肝油、核桃及核桃油、小麥胚芽油、菜籽油、大豆卵磷脂、大豆、豆腐、常見(jiàn)豆類、灰胡桃、海藻以及亞麻籽油。ω-3脂肪酸也可以源自于遺傳工程來(lái)源例如轉(zhuǎn)基因植物。參見(jiàn)例如Frasier等，Nat Biotechnol.2004年5月16日?！唉?3油”或“ω-3”為任何包含ω-3脂肪酸、ω-3酯、ω-3烴基酯或ω-3甘油單、二或三酯的來(lái)源的油，例如魚(yú)油，如海洋哺乳動(dòng)物脂肪、鱈魚(yú)肝油、核桃及核桃油、小麥胚芽油、菜籽油、源自大豆卵磷脂的油、源自大豆的油、源自豆腐的油、源自常見(jiàn)豆類的油、源自灰胡桃的油、源自海藻的油、亞麻-玻璃苣油以及亞麻籽油。例如Epax(Pronova Biocare AS)牌的ω-3油?？梢杂糜谥苽浔景l(fā)明制劑的其它ω-3油包括但不限于以商品名Omegabrite(Omega Natural Science)及EpanovaTM(Tillotts Pharma AG)銷售的ω-3油?？梢詫Ⅴァ⒅舅岷?或甘油單、二、三酯的某些混合物特別敘述為根據(jù)本發(fā)明的油。例如，可以認(rèn)為由ω-3酯及脂肪酸組成的混合物是根據(jù)本發(fā)明的ω-3油。另外，可以從根據(jù)本發(fā)明的ω-3油中特別排除一個(gè)或多個(gè)組分。例如，ω-3油可以特別排除根據(jù)本發(fā)明的酯、脂肪酸和/或甘油單、二、三酯。因此，例如，由ω-3酯組成的組合物是根據(jù)本發(fā)明的ω-3油。“ω-3烴基酯”可以通過(guò)ω-3油與醇及酸或還原劑的酯交換來(lái)形成。一般地，為了形成低級(jí)烴基酯，所述醇為包含1到6個(gè)碳原子的低級(jí)烴基醇(例如甲醇或乙醇)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述醇為甲醇(其與甘油酯反應(yīng)從而生成所述脂肪酸殘基的甲酯)或乙醇(其與甘油酯反應(yīng)從而生成所述脂肪酸殘基的乙酯)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述醇為乙醇?？梢詫⒁后w制劑及藥劑描述為“以體積計(jì)”的兩個(gè)或更多組分的混合物，“以體積計(jì)”在此定義為一個(gè)組分的體積除以所述制劑的所有組分的體積。該比例可以轉(zhuǎn)換為或報(bào)告為總制劑體積的百分?jǐn)?shù)。這種量也可以以“v/v”或“v/v％”表示。類似地，短語(yǔ)“以重量計(jì)”及“以質(zhì)量計(jì)”描述一種組分的重量或質(zhì)量除以制劑所有組分的重量或質(zhì)量。該比例可以轉(zhuǎn)換為或報(bào)告為總制劑重量或質(zhì)量的百分?jǐn)?shù)。這種量也可以以“w/w”、“質(zhì)量百分?jǐn)?shù)”或“w/w％”表示。術(shù)語(yǔ)“E463808”用于描述具有包含46％EPA、38％DHA及8％其它ω-3油(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))組成的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油為乙酯。術(shù)語(yǔ)“E107104”用于描述具有包含9.7％EPA、71.4％DHA及約3.9％其它ω-3油(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))組成的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油為乙酯。術(shù)語(yǔ)“E970002”用于描述具有包含97％EPA及約2％其它ω-3油(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))組成的ω-3油，其中所述EPA及其它ω-3油為乙酯。術(shù)語(yǔ)“TG361724”用于描述具有包含36％EPA(表示為游離脂肪酸的質(zhì)量百分?jǐn)?shù))、17％DHA(表示為游離脂肪酸的質(zhì)量百分?jǐn)?shù))及約24％其它ω-3油(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))組成的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油為甘油三酯。術(shù)語(yǔ)“E351923”用于描述具有包含35％EPA(表示為游離脂肪酸的質(zhì)量百分?jǐn)?shù))、19％DHA(表示為游離脂肪酸的質(zhì)量百分?jǐn)?shù))及約23％其它ω-3油(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))組成的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油為乙酯。術(shù)語(yǔ)“E681010”用于描述具有包含67.8％EPA(mg/g)、9.9％DHA(mg/g)及約9.6％其它ω-3油(mg/g)的組合物的ω-3油，其中所述EPA、DHA及其它ω-3油為乙酯。當(dāng)在此使用時(shí)，“貝特類”包括氯貝特(ATROMID-S)、非諾貝特(TRICOR)、苯扎貝特(BEZALIP)、環(huán)丙貝特、芐氯貝特、依托貝特以及吉非貝齊(LOPID)。如在此所定義的“貝特類”還包括任何包含貝丁酸或在體內(nèi)生成作為代謝物的貝丁酸(例如非諾貝酸)的組合物或組合物的組合。術(shù)語(yǔ)“有效量”、“治療有效量”或“治療性有效量”將是指根據(jù)本發(fā)明的組合物的量或濃度，其在其給藥或使用的范圍內(nèi)取得所希望的結(jié)果，包括例如在降低血漿甘油三酯水平方面以及在提供ω-3油的推薦膳食水平方面是有效的。因此，術(shù)語(yǔ)“有效量”用于在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中描述根據(jù)本發(fā)明的制劑的濃度或量，其可以用來(lái)在所治療的疾病或病況中取得有利的改變，無(wú)論這樣的改變是減少血漿甘油三酯水平、增加血漿LDL水平或是其它有利的生理結(jié)果。術(shù)語(yǔ)“患者”包括動(dòng)物、哺乳動(dòng)物或人類。“腸溶衣”是指用于保護(hù)酸不穩(wěn)定藥物免受胃液攻擊的方法。許多腸溶衣可以在胃腸管道的近端部分中迅速釋放活性藥物。許多腸溶衣是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括作為非限定性例子的由包含羧基基團(tuán)的甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯的陰離子聚合物組成的包衣。例如，EudragitL100(Rohm Pharma)可以用作腸溶衣?！耙后w制劑”是指其中大部分API(活性藥物成分)在溶液中處于平衡狀態(tài)的混合物。例如，在液體制劑中至少約55.00、60.00、65.0070.00、75.00、80.00、85.00、90.00、95.00、96.00、97.00、98.00、99.00、99.50或99.99％的非諾貝特存在于處于平衡狀態(tài)的溶液中。液體制劑包括但不限于半固體制劑。術(shù)語(yǔ)“物理上穩(wěn)定的”或“物理穩(wěn)定性”是指其中沒(méi)有晶體存在的處于平衡狀態(tài)的API的液體制劑。術(shù)語(yǔ)“化學(xué)上穩(wěn)定的”或“化學(xué)穩(wěn)定性”是指其中在25℃ 2年之后存在≤3.0％的非諾貝特效力損失(回收非諾貝特含量)的液體制劑。“表面活性劑”及“本發(fā)明的表面活性劑”是指可以改變將其溶解的液體的表面張力的表面活性化合物，并且包括但不局限于聚氧乙烯醚20硬脂酸酯、聚氧乙烯醚35蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、聚乙二醇40脫水山梨糖醇二異硬脂酸酯、聚氧乙烯醚40氫化蓖麻油、聚山梨酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚氧乙烯醚60硬脂酸酯、聚山梨酸酯85、聚山梨酸酯60、泊洛沙姆331、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯醚40蓖麻油、泊洛沙姆188、聚氧乙烯聚氧丙烯1800、油酸、去氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、單月桂酸脫水山梨醇酯、單油酸脫水山梨醇酯、單棕櫚酸脫水山梨醇酯、三油酸脫水山梨醇酯、N-氨基甲?；籽趸垡叶?000-1，2-二硬脂醇(N-carbamoyl methoxypolyethylene glycol 2000-1，2-distearol)、肉豆蔻酸、steareth、聚氧乙烯醚40硬脂酸酯、硬脂酸蔗糖酯、生育酚、聚氧乙烯醚蓖麻油、合成甘油三酯、三肉豆蔻精、三硬脂精、硬脂酸鎂、卵磷脂、月桂基硫酸酯、維生素E、卵黃磷脂、多庫(kù)酯鈉、聚山梨酸酯80、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻?；蚜字?、Capryol90(單辛酸丙二醇酯)、Capryol PGMC(單辛酸丙二醇酯)、去氧膽酸鹽、膽固醇、Cremophor RH、Cremophor EL、海藻酸丙二醇酯、Croval A-10(PEG 60杏仁甘油酯)、Labrafil 1944(油?；垡叶?6甘油酯，oleoylmacrogol-6glycerides)、Labrafil 2125(亞油酰基聚乙二醇-6甘油酯)、Labrasol(辛酰己酰基聚乙二醇-8甘油酯)、Lauroglycol 90(單月桂酸丙二醇酯)、Lauroglycol FCC(月桂酸丙二醇酯)、硬脂酸鈣、卵磷脂Centromix E、卵磷脂Centrophase 152、卵磷脂Centrol 3F21B、PQE 26甘油、Olepal isosteariques(PEG-6異硬脂酸酯)、Pluroldiisostearique(聚甘油-3-二異硬脂酸酯)、Plurol Oleique CC、POE 20三油酸脫水山梨醇酯、Tagat TO(聚氧乙烯甘油三油酸酯)或Solutol(聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯)。表面活性劑還包括但不限于聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、Brig-或Volpo-系列的聚氧乙烯烴基醚、Tween-或Crillet-系列的聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、Cerosynt-或Myrj-系列的聚氧乙烯硬脂酸酯、卵磷脂、泊洛沙姆、d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)(維生素ETPGS，TPGS)、飽和聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯(Labrasol、Labrafil及Gelucires)、膽酸及膽酸鹽、去氧膽酸及去氧膽酸鹽、?；悄懰帷⑴；悄懰猁}、甘氨膽酸、聚乙烯吡咯烷酮、椰油胺(cocamines)、硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、氫化羊毛脂、羊毛脂、月桂酸酯及油酸酯、月桂酸脫水山梨醇酯、棕櫚酸脫水山梨醇酯、硬脂酸脫水山梨醇酯、季銨表面活性劑(quaternium surfactants)、硫酸鈉、甘油基化合物、棕櫚酸及其衍生物以及油酸及其衍生物。含PEG的表面活性劑包括但不限于Tween 85、Tween 80以及CremophorEL。酸催化的酯交換可以這樣進(jìn)行，例如，在約0℃到約150℃在包含所述醇及酸(例如HCl)的混合物中將甘油三酯保溫，任選地在無(wú)氧化氣氛及無(wú)水條件下。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述甘油三酯/酸/醇混合物回流至少約2小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將所述甘油三酯/酸/醇混合物在約0℃到約50℃保持過(guò)夜?？梢允褂眉状紒?lái)形成甲酯，以及可以使用乙醇來(lái)形成乙酯。因?yàn)樗岽呋孽ソ粨Q一般是可逆的，所以醇通常大量過(guò)量地存在從而使得所述反應(yīng)基本上進(jìn)行完全。通常，在所述醇/酸混合物中甘油三酯的濃度為以重量計(jì)約0.1到約15％，或以重量計(jì)約3％。如果所述酸為HCl，則HCl在所述醇/HCl混合物中的濃度通常為以重量計(jì)約4到約15％，或以重量計(jì)約10％。這種混合物可以通過(guò)各種本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備，例如將干燥的氣態(tài)氯化氫鼓泡入干燥乙醇中，或向每10mL醇中加入1mL乙酰氯(從而在醇中生成以重量計(jì)約10％的HCl)。盡管HCl是常見(jiàn)的，但可選地可以使用其它酸。一種這樣的酸為硫酸，其一般是以在所述醇中的以重量計(jì)約0.5到約5％的濃度來(lái)使用。但是，應(yīng)當(dāng)注意的是，因?yàn)榱蛩崾且环N強(qiáng)氧化劑，其優(yōu)選不以長(zhǎng)回流時(shí)間(即大于約6小時(shí))，不以高濃度(即以重量計(jì)大于約5％)或不在高溫下(即大于150℃)使用。適宜酸的另一個(gè)例子是三氟化硼，其優(yōu)選以在醇中以重量計(jì)約1到約20％的濃度使用。但是，三氟化硼不如HCl優(yōu)選，因?yàn)槿鹁哂挟a(chǎn)生不需要的副產(chǎn)物的更強(qiáng)趨勢(shì)。在堿催化的酯交換中，所述ω-3油在堿性催化劑的存在下被醇酯交換。在這種情形下，所述堿可以為例如甲醇鈉、甲醇鉀、單質(zhì)鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。經(jīng)常地，ω-3油與堿/醇混合物的體積比為至少約1∶1，以及通常為約1∶2。堿在醇中的濃度優(yōu)選為約0.1到約2M。堿催化的酯交換反應(yīng)可以在室溫下(即在約20℃到約25℃的溫度下)進(jìn)行約6到約20小時(shí)?？蛇x地，堿催化的酯交換反應(yīng)在大于室溫的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選將所述甘油酯/醇/催化劑溶液加熱到至少約40℃的溫度，更優(yōu)選約70到約150℃，以及最優(yōu)選在約100℃?？梢允褂没亓骼淠鲗⑺鋈芤杭訜徇@樣使得可以將所述反應(yīng)混合物加熱到所述混合物中一種或多種組分的沸點(diǎn)以上的溫度而不損失所述組分進(jìn)入蒸氣相(即，當(dāng)所述組分蒸發(fā)時(shí)，它們上升進(jìn)入具有較低溫度的回流冷凝器中，由此導(dǎo)致所述蒸氣冷凝成液體并流回到所述液體混合物中)。在所述酯交換反應(yīng)期間，優(yōu)選將反應(yīng)混合物置于無(wú)氧化氣氛下，例如基本上由惰性氣體、N2或其組合組成的氣氛。如果所述酯交換反應(yīng)在超過(guò)約10分鐘的時(shí)間進(jìn)行，則尤其優(yōu)選使用這樣的氣氛。還可以將油溶性的抗氧化劑(例如抗壞血酸基棕櫚酸酯或沒(méi)食子酸丙酯)加入到所述反應(yīng)混合物中從而防止自氧化，以及在不使用無(wú)氧化氣氛的情形下是尤其優(yōu)選的。具體的ω-3烴基酯包括EPA及DHA的乙酯。例如，所述E463808、ω-3/90(K D Pharma)以及Incromega(Croda/Bioriginal)ω-3乙酯是潛在的ω-3烴基酯。本發(fā)明的液體制劑及方法還可以與除了非諾貝特以外的貝特類例如氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、芐氯貝特、依托貝特及吉非貝齊一起使用。任選地，本發(fā)明的液體制劑可以包括非ω-3油。例如，一種或多種非ω-3油可以在所述賦形劑中與一種或多種ω-3油結(jié)合或代替一種或多種ω-3油使用而用于非諾貝特溶解。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑可以是基本上均勻的。在一些實(shí)施方案中，液體制劑可以是均勻的。在一些實(shí)施方案中，液體制劑可以是均勻的液體溶液。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3油包含低百分比的非ω-3油。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)其包含小于約25.00、24.00、23.00、22.00、21.00、20.00、19.00、18.00、17.00、16.00、15.00、14.00、13.00、12.00、11.00、10.00、9.00、8.00、7.00、6.00、5.00、4.00、3.00、2.00或1.00％w/w的非ω-3油時(shí)，ω-3油具有低百分比的非ω-3油。例如，ω-3乙酯可以包含約90％的ω-3乙酯及約10％的非ω-3乙酯。油純度是本發(fā)明一個(gè)重要的方面。油純度定義為一種組分相對(duì)于全部油組合物的百分比(例如以體積計(jì)或以重量計(jì))。數(shù)種油組分的例子包括但不限于甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、游離酸、酯、及衍生物、前體、及其鹽。例如，具有以重量計(jì)95％純度的酯油包含至少95％w/w的酯。所剩余的百分比可以包含游離酸、甘油單、二和/或三酯或其它組分。作為另一個(gè)例子，具有以重量計(jì)90％純度的ω-3酯油包含至少90％的ω-3酯以及所剩余的百分比可以包含任何一種或多種其它油組分。在純度的測(cè)定中不必分辨一種組分(例如C8及C10酯)的種類的混合物。但是，在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中還可以包括在一種組分(例如C8及C10酯)內(nèi)的具體種類的差別。根據(jù)本發(fā)明，具有大于約85.00％、90.00％、91.00％、92.00％、93.00％、94.00％、95.00％、96.00％、97.00％、98.00％、99.00％或更高純度的ω-3油可以例如用在液體制劑中。可以使用特別具有高純度ω-3酯的ω-3油。根據(jù)本發(fā)明，具有高純度的ω-3油包含以重量計(jì)或以體積計(jì)的大于約85.00％、90.00％、91.00％、92.00％、93.00％、94.00％、95.00％、96.00％、97.00％、98.00％、99.00％或更高百分比的一種組分。ω-3酯包括但不限于EPA及DHA的酯。ω-3酯還包括ω-3乙酯。油組合物是本發(fā)明另一個(gè)重要的方面。油組合物可以描述為油的種類及組分二者。種類包括具體的ω-3油，例如但不限于EPA、DHA、亞油酸、亞麻酸，等等。組分包括但不限于甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、游離酸、酯、及衍生物、前體、及其鹽。例如，E463808包含作為乙酯的約46％的EPA及約38％的DHA(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))。剩余部份基本上由除了EPA及DHA以外的ω-3油及其它非ω-3油組成。其它售的ω-3油包含更高或更低水平的總EPA及DHA作為組分，例如甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、酯、游離酸，等等或其混合物。例如，可以使用具有包含等于或大于約55.00％、約75.00％或約80.00％的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的EPA及DHA的組合物的ω-3油?？梢詮臄?shù)種天然來(lái)源提取和/或純化ω-3油，并且這種過(guò)程在本領(lǐng)域已有記載。還可以從數(shù)家商業(yè)供應(yīng)商購(gòu)買ω-3油，包括但不限于Croda International(England)、Bioriginal Food and ScienceCorp.(Canada)、Ocean Nutrition Canada(Canada)以及PronovaBiocare(Norway)。根據(jù)本發(fā)明，具有ω-3油的其它組分(例如脂肪酸、甘油三酯)的ω-3烴基酯的混合物不是優(yōu)選的。在此，非諾貝特溶解度在純的ω-3烴基酯中顯示出被最大化。在本發(fā)明中描述了包含高純或純的烴基酯的油。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為以重量計(jì)至少約50.00％、以重量計(jì)至少約60.00％、以重量計(jì)至少約70.00％、以重量計(jì)至少約75.00％、以重量計(jì)至少約80.00％或以重量計(jì)至少約85.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯的純度以重量計(jì)約為25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00、95.00、99.00％或以上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為介于以重量計(jì)約25.00與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約40.00與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約50.00與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約60.00與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約70.00與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00與約100.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00與約90.00％之間或介于以重量計(jì)約80.00與約85.00％之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯的純度為以重量計(jì)約100.00％、以重量計(jì)約99.00％、以重量計(jì)約96.00％、以重量計(jì)約92.00％、以重量計(jì)約90.00％、以重量計(jì)約85.00％、以重量計(jì)約80.00％、以重量計(jì)約75.00％、以重量計(jì)約70.00％、以重量計(jì)約65.00％、以重量計(jì)約60.00％、以重量計(jì)約55.00％或以重量計(jì)約50.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含EPA與DHA的油組合物為以重量計(jì)至少約50.00％、以重量計(jì)至少約60.00％、以重量計(jì)至少約70.00％、以重量計(jì)至少約75.00％、以重量計(jì)至少約80.00％或以重量計(jì)至少約84.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含EPA與DHA的油組合物為以重量計(jì)約25.00、30.00、35.00、40.00、45.00、50.00、55.00、60.00、65.00、70.00、75.00、80.00、85.00、90.00或95.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含EPA與DHA的油組合物為介于以重量計(jì)約25.00與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約40.00與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約50.00與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約60.00與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約70.00與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00與約95.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00與約90.00％之間、介于以重量計(jì)約75.00與約85.00％之間或介于以重量計(jì)約80.00與約85.00％之間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含EPA及DHA的油組合物為以重量計(jì)約99.00％、以重量計(jì)約96.00％、以重量計(jì)約92.00％、以重量計(jì)約90.00％、以重量計(jì)約84.00％、以重量計(jì)約80.00％、以重量計(jì)約75.00％、以重量計(jì)約70.00％、以重量計(jì)約65.00％、以重量計(jì)約60.00％、以重量計(jì)約55.00％或以重量計(jì)約50.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯具有約23∶19的EPA∶DHA比例、約75∶11的EPA∶DHA比例、約95∶1的EPA∶DHA比例、約9∶2的EPA∶DHA比例、約10∶1的EPA∶DHA比例、約5∶1的EPA∶DHA比例、約3∶1的EPA∶DHA比例、約2∶1的EPA∶DHA比例、約1∶1的EPA∶DHA比例、約1∶2的EPA∶DHA比例、約1∶3的EPA∶DHA比例或約1∶5的EPA∶DHA比例。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯具有約95∶1的EPA∶DHA比例、約75∶1的EPA∶DHA比例、約50∶1的EPA∶DHA比例、約25∶1的EPA∶DHA比例、約20∶1的EPA∶DHA比例、約15∶1的EPA∶DHA比例、約10∶1的EPA∶DHA比例、約7.5∶1的EPA∶DHA比例、約5∶1的EPA∶DHA比例、約4∶1的EPA∶DHA比例、約3∶1的EPA∶DHA比例、約2∶1的EPA∶DHA比例、約1.5∶1的EPA∶DHA比例、約1∶1的EPA∶DHA比例、約1∶1.5的EPA∶DHA比例、約1∶2的EPA∶DHA比例、約1∶3的EPA∶DHA比例或約1∶5的EPA∶DHA比例。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯具有從約95∶1到約1∶5的EPA∶DHA比例、從約50∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約25∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約10∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約5∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約3∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例、從約2∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例或從約1.5∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3酯或ω-3烴基酯具有至少約1∶5的EPA∶DHA比例、至少約1∶1的EPA∶DHA比例、至少約1.5∶1的EPA∶DHA比例、至少約2∶1的EPA∶DHA比例、至少約3∶1的EPA∶DHA比例、至少約5∶1的EPA∶DHA比例或至少約10∶1的EPA∶DHA比例。在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω-3油的以上提及的或其它具體的比例、組合物、或純度的任何一種或多種可以從本發(fā)明具體排除。例如，3.3∶2、2.1∶1、3.1∶2、1.9∶1、1.7∶1、1.4∶1、1.1∶1、1∶1及1∶1.8的EPA∶DHA比例可以從本發(fā)明具體排除。還可以具體排除約1∶1到約2∶1的EPA∶DHA比例。另外，包含具有例如以重量計(jì)80.20、83.40、83.70、86.60、87.70或90.20％的EPA及DHA的組合物的ω-3油可以從本發(fā)明具體排除。包含90.00％(w/w)具有46.00％EPA及38.00％DHA的ω-3乙酯的ω-3油(例如OMACOR)可以從本發(fā)明具體排除。包含等于或大于2∶1的EPA∶DHA比例的ω-3油可以從本發(fā)明具體排除。例如，可以具體排除具有約2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1、5∶1或更高的EPA∶DHA比例的ω-3油。包含EPA及DHA的量以重量計(jì)大于或等于75.00、80.00、85.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3油可以具體排除。包含等于約1∶5、4.5∶1、95∶1、7.5∶1或1.21∶1的EPA∶DHA比例的ω-3油可以從本發(fā)明具體排除。根據(jù)本發(fā)明還可以具體排除其它市售的ω-3油，包括但不限于那些可從CrodaInternational(England)、Bioriginal Food and Science Corp.(Canada)、Ocean Nutrition Canada(Canada)以及Pronova Biocare(Norway)買到的。令人驚訝的是，當(dāng)將醇加入到液體制劑中時(shí)ω-3油及非諾貝特的制劑及藥劑已經(jīng)顯示出非諾貝特溶解度出乎意料地提高。以體積計(jì)約10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇含量顯示出使該提高溶解度的作用最大化(參見(jiàn)圖1)。例如，這樣的醇為乙醇。另一種醇為甘油。醇每分子可以具有一、二或三個(gè)或更多個(gè)-OH基團(tuán)。一種或多種醇可以從本發(fā)明排除。在另一個(gè)實(shí)施方案中，1，2-丙二醇從本發(fā)明具體排除。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的液體制劑的單一劑型包含小于75mg的1，2-丙二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的液體制劑的單一劑型包含小于50mg的1，2-丙二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的液體制劑的單一劑型包含小于25mg的1，2-丙二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的液體制劑的單一劑型包含小于10mg的1，2-丙二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的液體制劑的單一劑型包含小于5mg的1，2-丙二醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含與所述ω-3油可混溶的醇。除非另有說(shuō)明，在此報(bào)告及討論的非諾貝特在本發(fā)明的溶劑、混合物及液體制劑中的溶解度均認(rèn)為是在25℃的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種提高非諾貝特在ω-3油中的溶解度的方法，包括向所述ω-3油中加入醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)摻入以體積計(jì)至少約5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇將非諾貝特在包含ω-3油及非諾貝特的液體制劑中的溶解度增加至少10％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)摻入以體積計(jì)至少約5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇將非諾貝特在包含ω-3油及非諾貝特的液體制劑中的溶解度增加至少20％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)摻入以體積計(jì)至少約5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇將非諾貝特在包含ω-3油及非諾貝特的液體制劑中的溶解度增加至少30.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)摻入以體積計(jì)至少約5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇將非諾貝特在包含ω-3油及非諾貝特的液體制劑中的溶解度增加至少40.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)摻入以體積計(jì)至少約5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇將非諾貝特在包含ω-3油及非諾貝特的液體制劑中的溶解度增加至少50.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)摻入以體積計(jì)至少約5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00、35.00或40.00％的醇將非諾貝特在包含ω-3油及非諾貝特的液體制劑中的溶解度增加至少60.00％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約10％的醇。例如，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20％的醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含ω-3油、非諾貝特以及一定量足以將所述非諾貝特的溶解度較不含醇的相同制劑提高至少約2.50％、5.00％、10.00％、15.00％、20.00％、25.00％、30.00％、35.00％、40.00％、45.00％、50.00％、55.00％或60.00％的醇。還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，ω-3油的特定形式(組分)在溶解非諾貝特方面是優(yōu)越的。ω-3油的酯較ω-3的其它形式已經(jīng)顯示出更強(qiáng)的溶解能力，例如甘油三酯。如在實(shí)施例中所顯示，ω-3烴基酯已經(jīng)顯示出更高的非諾貝特溶解度。ω-3烴基酯與醇二者在本發(fā)明的液體制劑中的應(yīng)用在非諾貝特溶解度方面已經(jīng)顯示出非常意外的改善。EPA與DHA的總量是影響非諾貝特溶解度的一個(gè)因素。在液體制劑中EPA與DHA的量的增加引起非諾貝特溶解度的提高。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非諾貝特溶解度為約100、101、102、103、104、105、106、107、108、109或110mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非諾貝特溶解度為約100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119或120mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非諾貝特溶解度為約110、111、112、113、114、115、116、117、118、119或120mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為約100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165或170mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非諾貝特溶解度為約100到110mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非諾貝特溶解度為約100到120mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00或90.00％的ω-3酯油并且在25℃非諾貝特溶解度為約110到120mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為約100到170mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為約120到170mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為約從130到170mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為至少約100mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為至少約110mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為至少約120mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為至少約130mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為至少約140mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為至少約150mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為至少約160mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇，并且在25℃非諾貝特溶解度為至少約170mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00、25.00、26.00、27.00、28.00、29.00、30.00、31.00、32.00、33.00、34.00、35.00、36.00、37.00、38.00、39.00、40.00、41.00、42.00、43.00、44.00、45.00、46.00、47.00、48.00、49.00、50.00、51.00、52.00、53.00、54.00、55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00 66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3酯油，以重量計(jì)至少約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、25.00或30.00％的醇，以及以重量計(jì)至少約1.00、2.003.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑包含以重量計(jì)至少約15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00、25.00、26.00、27.00、28.00、29.00、2.50、31.00、32.00、33.00、34.00、35.00、36.00、37.00、38.00、39.00、40.00、41.00、42.00、43.00、44.00、45.00、46.00、47.00、48.00、49.00、50.00、51.00、52.00、53.00、54.00、55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.0066.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3酯油，以重量計(jì)小于約30.00、25.00、20.00、15.00、10.00、5.00或2.50％的醇，以及以重量計(jì)至少約1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將中鏈甘油三酯例如辛酸/癸酸甘油三酯(例如NeobeeM5 Stepan Company)或中鏈甘油單-二酯例如辛酸/癸酸甘油單-二酯(例如CapmulMCM Abitec Company)摻入到本發(fā)明的制劑中從而促進(jìn)制劑的消化或降低膳食影響。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將表面活化劑摻入到本發(fā)明的制劑中從而促進(jìn)制劑的消化或降低膳食影響。本發(fā)明的含表面活性劑的液體制劑或藥劑包含溶解于賦形劑中的非諾貝特的混合物，該賦形劑包含ω-3酯或ω-3烴基酯以及任選的C1到C4醇，其中(a)制劑包含(i)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特(ii)以重量計(jì)約55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00、66.00、67.00、68、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烴基酯(iii)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性劑，以及任選的(iv)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇；并且(b)在25℃非諾貝特在賦形劑中的溶解度為每毫升約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300毫克。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明含表面活性劑的液體制劑或藥劑包含C1到C4醇，例如乙醇。在一個(gè)替換實(shí)施方案中，當(dāng)與所述不含表面活性劑的非水制劑相比時(shí)，表面活性劑增加非水制劑在禁食狀態(tài)下的生物利用度。本發(fā)明的含表面活性劑的液體制劑或藥劑包含溶解于賦形劑的非諾貝特的混合物，該賦形劑包含ω-3酯或ω-3烴基酯以及任選的C1到C4醇，其中(a)制劑包含(i)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特(ii)以重量計(jì)約55.00、56.00、57.00、58.00、59.00、60.00、61.00、62.00、63.00、64.00、65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00或80.00％的ω-3酯或ω-3烴基酯(iii)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00、20.00、21.00、22.00、23.00、24.00或25.00％的表面活性劑，以及任選的(iv)以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的C1到C4醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明含表面活性劑的液體制劑或藥劑包含C1到C4醇，例如乙醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑增加非諾貝特在未經(jīng)稀釋液體制劑中的溶解度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)與不含表面活性劑的非水制劑比較時(shí)，表面活性劑增加在禁食狀態(tài)下非水制劑的生物利用度，并且表面活性劑增加非諾貝特在未經(jīng)稀釋液體制劑中的溶解度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑包含在膠囊的固體材料內(nèi)(即軟膠囊的明膠外殼或殼內(nèi))。在這樣的實(shí)施方案中，防止表面活性劑與ω-3油、非諾貝特以及任何其它成分相互作用直至固體膠囊結(jié)構(gòu)開(kāi)始溶解之后(即在體內(nèi)或在含水環(huán)境中)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑包含重量百分?jǐn)?shù)小于總制劑的約50.00％的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑包含重量百分?jǐn)?shù)小于總制劑的約40.00％的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑包含重量百分?jǐn)?shù)小于總制劑的約30.00％的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑包含重量百分?jǐn)?shù)小于總制劑的約25.00％的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑包含重量百分?jǐn)?shù)小于總制劑的約20.00％的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑包含重量百分?jǐn)?shù)小于總制劑的約15.00％的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑包含重量百分?jǐn)?shù)小于總制劑的約10.00％的表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的液體制劑包含重量百分?jǐn)?shù)小于總制劑的約5.00％的表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明，包含高濃度表面活性劑的制劑具有以重量計(jì)至少30.00、35.00、40.00、45.00或50.00％的一種或多種表面活性劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含約25.00或更小重量百分比的表面活性劑的根據(jù)本發(fā)明的液體制劑具有的非諾貝特溶解度等于或大于包含高濃度表面活性劑的制劑的溶解度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含約20.00或更小重量百分?jǐn)?shù)的表面活性劑的根據(jù)本發(fā)明的液體制劑具有的非諾貝特溶解度等于或大于包含高濃度表面活性劑的制劑的溶解度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含約15.00或更小重量百分?jǐn)?shù)的表面活性劑的根據(jù)本發(fā)明的液體制劑具有的非諾貝特溶解度等于或大于包含高濃度表面活性劑的制劑的溶解度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含約10.00或更小重量百分?jǐn)?shù)的表面活性劑的根據(jù)本發(fā)明的液體制劑具有的非諾貝特溶解度等于或大于包含高濃度表面活性劑的制劑的溶解度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含約5.00或更小重量百分?jǐn)?shù)的表面活性劑的根據(jù)本發(fā)明的液體制劑具有的非諾貝特溶解度等于或大于包含高濃度表面活性劑的制劑的溶解度。AUC為藥物給藥后藥物的血漿濃度(不是所述濃度的對(duì)數(shù))相對(duì)于時(shí)間變化的曲線下的面積。所述面積由“梯形法則”方便地確定用直線段連接數(shù)據(jù)點(diǎn)，從橫坐標(biāo)到每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)作垂線，并計(jì)算如此構(gòu)成的三角形及梯形的面積之和。當(dāng)最后測(cè)得的濃度(Cn，在tn時(shí)刻)不為零時(shí)，以Cn/kel估計(jì)從tn到無(wú)窮時(shí)間的AUC。AUC在估計(jì)藥物的生物利用度中以及在估計(jì)藥物的總清除(ClT)中具有特別的用途。按照單一靜脈注射劑量，AUC＝D/ClT，其中D為劑量，對(duì)于單一間隔系統(tǒng)(single compartment systems)服從一階消除動(dòng)力學(xué)；可選地，AUC＝C0/kel，其中kel為藥物消除速度常數(shù)。對(duì)于除靜脈注射以外的途徑，AUC＝F·D/ClT，其中F為藥物的絕對(duì)生物利用度?？梢詫⒎侵Z貝特的AUC用作本發(fā)明液體制劑相對(duì)于參考組合物(例如TRICOR)的相對(duì)生物利用度的指標(biāo)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明液體制劑的生物利用度至少與160mg劑量的Tricor的生物利用度一樣高。在一個(gè)實(shí)施方案中，每膠囊具有約160mg劑量的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑具有的生物利用度大致等于或高于160mg劑量的Tricor的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每膠囊具有約150mg劑量的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑具有的生物利用度大致等于160mg劑量的Tricor的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每膠囊具有約145mg劑量的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑具有的生物利用度大致等于160mg劑量的Tricor的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每膠囊具有約140mg劑量的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑具有的生物利用度大致等于160mg劑量的Tricor的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每膠囊具有約130mg劑量的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑具有的生物利用度大致等于160mg劑量的Tricor的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每膠囊具有約120mg劑量的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑具有的生物利用度大致等于160mg劑量的Tricor的生物利用度。本發(fā)明的特定制劑包含以每毫升制劑約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克的非諾貝特的濃度溶解于賦形劑的非諾貝特，其中所述賦形劑由EPA和/或DHA乙酯、以體積計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的乙醇、及中鏈甘油三酯組成，以及其中所述制劑組成以重量百分?jǐn)?shù)為基準(zhǔn)如下以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的EPA和/或DHA乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的乙醇、以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的中鏈甘油三酯，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特。本發(fā)明的另一種制劑包含以每毫升制劑約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克的非諾貝特的濃度溶解于賦形劑的非諾貝特，其中所述賦形劑包含以體積計(jì)約65.00、66.00 67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00 76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯、以及以體積計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及其中(1)所述制劑組成以重量百分?jǐn)?shù)為基準(zhǔn)如下以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特，以及(2)包含在ω-3乙酯中的不飽和部分與ω-3乙酯總摩爾數(shù)的摩爾比為約5到約6。本發(fā)明的特定膠囊劑型包含以每毫升制劑約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克的非諾貝特的濃度相對(duì)均勻地分散在賦形劑中的非諾貝特，其中所述賦形劑包含以體積計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以及以體積計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及其中(1)所述制劑組成以重量百分?jǐn)?shù)為基準(zhǔn)如下以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00 8.00、9.00、5.00、11.00、12.00、13.00、14.00或15.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特，以及(2)包含在ω-3乙酯中的不飽和部分與ω-3乙酯總摩爾數(shù)的摩爾不為約5到約6。本發(fā)明的另一種膠囊劑型包含以每毫升制劑約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克非諾貝特的濃度相對(duì)均勻地分散在賦形劑中的非諾貝特，其中所述賦形劑包含以體積計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的EPA和/或DHA乙酯，以及以體積計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及其中所述制劑組成以重量百分?jǐn)?shù)為基準(zhǔn)如下以重量計(jì)約65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00 82.00、83.00、84.00或85.00％的EPA和/或DHA乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00或10.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約10、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑或藥劑包含以重量計(jì)約65.00、66.00 67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙基酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％在25℃完全溶解的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含以重量計(jì)約65.00、66.00 67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑或藥劑在約4℃具有的非諾貝特溶解度大于或等于約70mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含以重量計(jì)約65.00、66.0067.00、68.00、69.00、100.00、71.00、72.00、73.00、710.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、810.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、110.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、110.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑在約10℃具有的非諾貝特溶解度大于或等于約100mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含以重量計(jì)約65.00、66.0067.00、68.00、69.00、150.00、71.00、72.00、73.00、722.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、822.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、22.00、11.00、12.00、13.00、122.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、22.00、11.00、12.00、13.00、122.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑在約22℃具有的非諾貝特溶解度大于或等于約150mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含以重量計(jì)約65.00、66.00 67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑在約25℃具有的非諾貝特溶解度大于或等于約160mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含以重量計(jì)約65.00、66.0067.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00％的ω-3乙酯，以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的乙醇，以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑在約33℃具有的非諾貝特溶解度大于或等于約220mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含以重量計(jì)約80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3乙酯以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑或藥劑在約4℃具有的非諾貝特溶解度大于或等于約50mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含以重量計(jì)約80.00、81.00、82.00、83.00、822.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、922.00或95.00％的ω-3乙酯以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑在約22℃具有的非諾貝特溶解度大于或等于約100mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含以重量計(jì)約80.00、81.00、82.00、83.00、84.00、85.00、86.00、87.00、88.00、89.00、90.00、91.00、92.00、93.00、94.00或95.00％的ω-3乙酯以及以重量計(jì)約5.00、6.00、7.00、8.00、9.00、10.00、11.00、12.00、13.00、14.00、15.00、16.00、17.00、18.00、19.00或20.00％的非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑在約33℃具有的非諾貝特溶解度大于或等于約150mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)加入以體積計(jì)約1到約25％的基于酯的油提供一種提高非諾貝特在包含ω-3油的液體制劑或藥劑中的溶解度的方法。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述ω-3油以甘油三酯形式存在。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述ω-3油以甘油單-二酯形式存在。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述ω-3油以游離酸形式存在。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述ω-3油以磷脂形式存在。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述ω-3油以甘油三酯、甘油單-二酯及游離酸的混合物的形式存在。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述ω-3油以甘油三酯及甘油單-二酯的混合物的形式存在。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述ω-3油以甘油三酯與游離酸的混合物的形態(tài)存在。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述ω-3油以甘油單-二酯與游離酸的混合物的形式存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以在約25℃存放本發(fā)明的液體制劑或藥劑最多8周而不發(fā)生可檢測(cè)出的非諾貝特降解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以在約25℃存放本發(fā)明的液體制劑最多12周而不發(fā)生可檢測(cè)出的非諾貝特降解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以在約25℃存放本發(fā)明的液體制劑最多16周而不發(fā)生可檢測(cè)出的非諾貝特降解。在一些制劑中，在存放期間非諾貝特或其部份有可能從溶液中沉淀出。這可能是由例如存放溫度顯著低于室溫所引起的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的沉淀晶核從而促進(jìn)許多小晶體結(jié)晶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑以緩慢溶解的明膠膠囊形式給藥從而增加這樣的膠囊在患者胃中保持完整的持續(xù)時(shí)間。例如，緩慢溶解的明膠膠囊可以在體內(nèi)花費(fèi)5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分鐘或更多時(shí)間來(lái)打開(kāi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含藥學(xué)上可接受的沉淀晶核并以緩慢溶解的明膠膠囊形式給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含藥學(xué)上可接受的沉淀晶核并以緩慢溶解的明膠膠囊形式給藥從而使得當(dāng)膠囊在體內(nèi)溶解時(shí)有效地提供完全溶解的非諾貝特。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約22℃的溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約18℃的溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約15℃的溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約12℃的溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約15℃溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中且非諾貝特濃度至少為100mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約15℃溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中且非諾貝特濃度至少為110mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約15℃溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中且非諾貝特濃度至少為120mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約15℃溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中且非諾貝特濃度至少為130mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約15℃溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中且非諾貝特濃度至少為140mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約15℃溫度下本發(fā)明的液體制劑將非諾貝特保存在溶液中且非諾貝特濃度至少為150mg/mL。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑從其開(kāi)始制造，經(jīng)由存儲(chǔ)及處理，直至給藥都將非諾貝特保存在溶液中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種治療罹患高脂血癥的患者的方法。該方法包括對(duì)患者以治療性有效量的本發(fā)明的液體制劑給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述患者是人類?？梢愿鶕?jù)任何一種或多種在本領(lǐng)域可獲得的方法來(lái)制備本發(fā)明的液體制劑。例如，在一個(gè)包含ω-3油、非諾貝特、乙醇及一種或多種表面活性劑的實(shí)施方案中，可以在室溫下或在略升高的溫度下將適當(dāng)?shù)牧康乃鲋苿┙M分混合在一起。當(dāng)一種或多種制劑組分包含已經(jīng)從溶液沉淀的固體(例如表面活性劑)時(shí)，可以將這樣的組分加熱及攪拌從而使得在與剩下的制劑組分混合之前引起再溶解作用。數(shù)個(gè)國(guó)家性和國(guó)際性團(tuán)體已經(jīng)推薦或認(rèn)可了ω-3油的治療可接受的每日劑量，這些國(guó)家性和國(guó)際性團(tuán)體包括但不限于AmericanHeart Association(AHA)及International Society for the Study of FattyAcids and Lipids(ISSFAL)。表1包括經(jīng)數(shù)個(gè)組織認(rèn)可/推薦的ω-3的每日劑量值。
表1-ω-3的每日劑量 在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種新的非諾貝特的多晶型物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備非諾貝特的多晶型物的方法，包括(a)將非諾貝特與一種或多種組分混合從而形成非諾貝特的溶液；(b)降低所述溶液的溫度；以及(c)收集所沉淀的固體。本發(fā)明的液體制劑可以包含任何一種非諾貝特的多晶型物或者兩種或更多種非諾貝特的多晶型物的混合物。例如，可以從非諾貝特(晶形I)、非諾貝特(晶形II)或晶形I與II的混合物制備本發(fā)明的液體制劑。本發(fā)明的典型劑型包含約10mg到約1000mg，或約25mg到約500mg的量，或40mg到400mg的量，或約50mg到約200mg的量的非諾貝特。例如，包括包含30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、145、150、160、170、180、190或200mg非諾貝特的劑型。更具體地，劑量包括50、100、145、150及160mg的非諾貝特。本發(fā)明的液體制劑可以任選地以軟明膠膠囊的形式給藥。這種軟明膠膠囊可以呈任何形狀，例如橢圓形或長(zhǎng)方形。這種膠囊的體積可以介于約0.5mL與約1.5mL之間。例如，約0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.00、1.05、1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.35、1.40、1.45或1.50mL。在一個(gè)實(shí)施方案中，一次劑量由一枚膠囊組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一次劑量由兩枚膠囊組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一次劑量由三枚或更多枚膠囊組成。任選地，每一劑量可以被分別包裝在氣泡包裝中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，軟明膠材料當(dāng)與本發(fā)明的液體制劑接觸時(shí)在化學(xué)上及物理上均是穩(wěn)定的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，軟明膠材料防止液體制劑中的醇從膠囊中選出。在另一個(gè)實(shí)施方案中，軟明膠材料防止顯著量的液體制劑中的醇從膠囊選出。百分比本身的所有上述范圍(例如65.00、66.00、67.00、68.00、69.00、70.00、71.00、72.00、73.00、74.00、75.00、76.00、77.00、78.00、79.00、80.00、81.00、82.00、83.00、84.00或85.00)將被認(rèn)為包含且提供在所記載的說(shuō)明書(shū)中并且支持以0.01％間隔的任何部分百分?jǐn)?shù)。一般地，所實(shí)施的用于制備所述制劑的方法包括用惰性氣體吹掃。這種惰性氣體例如是氮?dú)?、氬氣，等等。用隔離器來(lái)保持低氧條件是合乎需要的，但在存放本制劑時(shí)是不需要的。在以下實(shí)施例中進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的這些及其它實(shí)施方案，這些實(shí)施例是說(shuō)明性的而不是限制性的。
實(shí)施例材料及方法。
粉末X-射線衍射
使用配備有銅發(fā)射源(Cu/Kα1.5406A)、手動(dòng)x-y載物臺(tái)及0.3mm準(zhǔn)直儀的D/Max Rapid X-ray Diffractometer(Rigaku/MSC，TheWoodlands，TX，U.S.A.)來(lái)獲得所有X-射線粉末衍射圖。通過(guò)切掉管的封閉端以及將毛細(xì)管的小開(kāi)放端插入粉末樣品床或漿液狀樣品的沉積物中而將樣品裝入0.3mm石英毛細(xì)管(Charles Supper Company，Natick，MA，U.S.A.)中。所述沉淀物可以是無(wú)定形的或結(jié)晶的。將載樣毛細(xì)管裝入被放置且裝配入所述x-y載物臺(tái)的支持物中。衍射圖通過(guò)下述方式獲得在環(huán)境條件下在功率設(shè)置為46kV、40mA的傳送模式下使用控制軟件(RINT Rapid Control Software，Rigaku Rapid/XRD，1.0.0版本(1999 Rigaku Co.))，同時(shí)以1度/秒圍繞ω-軸振蕩0-5度并且以2度/秒圍繞Φ-軸旋轉(zhuǎn)超過(guò)360度。除非另作說(shuō)明，所述輻照時(shí)間為15分鐘。所得到衍射圖是步長(zhǎng)為0.02度的2-60度的2θ與0-36度的χ(1段)的積分，其以所述儀器使用Rigaku提供的RINT快速顯示軟件(RINT Rapid display software，1.18版本(Rigaku/MSC))中的cyllntutility來(lái)獲得。按照Rigaku的系統(tǒng)校準(zhǔn)將暗讀數(shù)值設(shè)定到8。沒(méi)有歸一化或使用ω、χ或Φ偏差來(lái)積分。衍射圖中峰的相對(duì)強(qiáng)度通過(guò)肉眼比較衍射圖中的峰來(lái)確定。除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)非諾貝特在實(shí)施例中是指非諾貝特晶形I。
經(jīng)由紫外線(UV)吸收的溶解度測(cè)量
首先，通過(guò)在容量瓶中配制已知濃度的非諾貝特在絕對(duì)乙醇中的溶液來(lái)建立標(biāo)準(zhǔn)曲線。在每一濃度，將200微升溶液轉(zhuǎn)移到96孔凈底UV板(clear bottom UV plate)中。在UV分光光度計(jì)中于280nm(除非另作說(shuō)明)測(cè)量樣品的吸光度。發(fā)現(xiàn)吸光度與濃度的相互關(guān)系到至少100微克/mL都是線性的。為了測(cè)量樣品中的非諾貝特濃度，取一小等分并在容量瓶中用絕對(duì)乙醇稀釋(一般2000倍)到小于100微克/mL的最終近似濃度。測(cè)量在280nm(除非另作說(shuō)明)的吸光度并根據(jù)所述標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算溶解度。
實(shí)施例1非諾貝特在不同液體賦形劑中的溶解度
在1.5mL玻璃樣品瓶中通過(guò)逐漸將非諾貝特粉末加入到約0.5-1mL的液體賦形劑中制備非諾貝特在各種液體賦形劑中的飽和溶液。如果粉末完全溶解，則加入更多的非諾貝特直到觀察到過(guò)量的粉末。然后，在經(jīng)0.2微米PVDF針筒式濾器過(guò)濾之前，在25℃的控制溫度下將所述樣品攪拌過(guò)夜。用正庚烷稀釋所述濾液并用正相HPLC加以分析。表2總結(jié)了非諾貝特在各種液體賦形劑中的溶解度。
表2-非諾貝特在各種液體賦形劑中的溶解度
*E463808包含作為乙酯的46％EPA、38％DHA以及8％其它ω-3(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))**E9501EE包含作為乙酯的95％EPA、1％的DHA，(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))
根據(jù)可用的組成數(shù)據(jù)，以下表3比較了在不同賦形劑中非諾貝特的溶解度以及ω-3含量。
表3-在各種賦形劑中的非諾貝特溶解度及ω-3含量(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))
*E463808包含作為乙酯的46％EPA、38％DHA以及8％其它ω-3(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))**E9501EE包含作為乙基酯的95％EPA、1％的DHA(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))
可相信的是連同其它因素，非諾貝特在ω-3油中的溶解度還可與賦形劑中所存在的雙鍵數(shù)目成正比。使用來(lái)自E463808及E9501EEω-3油的可用組成數(shù)據(jù)，以下表4顯示了每克賦形劑雙鍵的估計(jì)摩爾數(shù)以及它們所對(duì)應(yīng)的非諾貝特溶解度表4-每克賦形劑的估計(jì)雙鍵數(shù)目 圖1顯示在25℃非諾貝特在E463808/乙醇混合物中的溶解度。圖1圖釋了乙醇含量對(duì)非諾貝特在E463808中的溶解度的影響。所述溶解度曲線圖在介于10-40％乙醇(v/v)之間的最大溶解度顯示不明顯的溶解度提高。在非水體系中觀察到這種類型的非線性關(guān)系是獨(dú)特的。在存在乙醇的情況下非諾貝特溶解度的增加并不僅僅限定于E463808。在用其它ω-3油例如那些具有75∶11、10∶50及45∶10的EPA∶DHA比例時(shí)，也觀察到顯著的溶解度增加。75∶11油包含乙酯形式的EPA及DHA而10∶50及45∶10油包含甘油三酯形式的EPA及DHA。
實(shí)施例2非諾貝特在基于E463808的制劑中的溶解度溫度依賴性
已經(jīng)注意到實(shí)施例1的制劑的溶解度顯示出對(duì)溫度的強(qiáng)烈依賴性。本實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)更為細(xì)致地研究了這種影響。在三種控制溫度4℃、23℃及33℃，配制飽和非諾貝特樣品。在過(guò)夜攪拌及保溫之后，使用0.2微米PVDF針筒式濾器過(guò)濾所述樣品。在使用以前將所述過(guò)濾裝置在樣品溫度下預(yù)先保溫。迅速稀釋所述濾液并經(jīng)由正相HPLC加以分析。測(cè)量在兩種賦形劑(100％E463808及90∶10 E463808∶乙醇v/v)中相對(duì)于溫度的非諾貝特溶解度并圖釋于圖2中。非諾貝特溶解度顯示出對(duì)溫度相對(duì)急劇變化的依賴性。在圖3中圖釋了Van′t Hoff-型曲線。
實(shí)施例3膠狀混懸液及非離子聚合物
本實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟诎l(fā)現(xiàn)可以引起晶核化的添加劑，其將會(huì)從冷溶液中產(chǎn)生更小的且當(dāng)溫度升高時(shí)將會(huì)迅速地再溶解的非諾貝特晶體。所述實(shí)驗(yàn)的又一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)將會(huì)防止非諾貝特晶體彼此粘連并因此減少表面積的添加劑。高分子量的離子聚合物可以吸附到晶體表面上并提供對(duì)抗聚集或過(guò)度生長(zhǎng)的充分穩(wěn)定性?？煽诜碾x子聚合物包括聚(醋酸乙烯酯共-巴豆酸)(PVA)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、EudragitL100(腸道用甲基丙烯酸酯聚合物)、EudragitRS100(可膨脹甲基丙烯酸酯聚合物)及交聚維酮(交聯(lián)聚維酮)已經(jīng)廣泛地用作腸溶衣材料。如下使用EudragitL100來(lái)引起晶核化從而產(chǎn)生更小的非諾貝特晶體。將約50微升10mg/mL的EudragitL100在乙醇中的溶液與450微升180mg/mL的非諾貝特在90∶10 E463808∶乙醇(v/v)中的溶液(加熱到37℃)相混合。將所述溶液充分混合并填充入尺寸1的明膠膠囊。在室溫將所述膠囊存放在玻璃樣品瓶中。在保溫24小時(shí)之后，在所述膠囊的底部觀察到混濁的、半透明的、膠狀球粒。沒(méi)有晶體可以靠肉眼發(fā)現(xiàn)。但是，在3-4天之后，許多大晶體開(kāi)始從所述膠狀球粒中間生長(zhǎng)。在所述球粒中間的晶體外表上是白色的，而所述球粒本身是透明的。圖4A圖釋了所述膠狀球粒的偏振光顯微圖片。所述球粒由分散在聚合物基體中的微米級(jí)晶體中的約100微米的非諾貝特晶體組成。不含非諾貝特的單獨(dú)的聚合物基體沒(méi)有顯示出任何雙折射，并且PXRD圖樣顯示為無(wú)定形種類。當(dāng)經(jīng)由熱階段將所述樣品溫度提升到45℃從而幫助促進(jìn)所述晶體的再溶解時(shí)，可注意到較大的晶體迅速溶解，而小的微米級(jí)晶體保持不變。如圖4B所圖釋的，將所述球粒加熱到45℃從而促進(jìn)非諾貝特晶體的再溶解。較大的晶體迅速溶解而較小的顆粒仍保留。在存放時(shí)液體制劑中的小部分非諾貝特可以結(jié)晶。但是，通過(guò)用Eudragit聚合物引起較小晶體的生長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)大部分結(jié)晶了的非諾貝特再溶解。非諾貝特-EudragitL100球粒樣品的PXRD顯示出包括圖釋于圖5A中及列于表5中的那些的鑒別特征。
表5-非諾貝特-Eudragit L100球粒的PXRD數(shù)據(jù) 圖釋于圖5A中及以上表5中的衍射圖樣顯示出大量無(wú)定形材料，其可能包含具有一些晶體含量的EudragitL100聚合物基體。圖5C顯示所述示于圖5A中的球粒數(shù)據(jù)的標(biāo)記PXRD衍射圖。用PXRD分析在非諾貝特-EudragitL100球粒中間所發(fā)現(xiàn)的大非諾貝特晶體樣品。所述樣品顯示出具有包括圖釋于圖5B中及列于表6中的那些的鑒別特征的粉末X-射線衍射圖樣。圖5D顯示取自所述示于圖5B中的球粒數(shù)據(jù)的大晶體的標(biāo)記PXRD衍射圖。
表6-來(lái)自非諾貝特-Eudragit L100球粒的大非諾貝特晶體的PXRD數(shù)據(jù) 表7及圖5E顯示非諾貝特(晶形I)粉末的對(duì)比PXRD數(shù)據(jù)。
表7-非諾貝特的PXRD數(shù)據(jù)
實(shí)施例4定性的體外溶解實(shí)驗(yàn)
在37℃將包含非諾貝特的本發(fā)明的液體制劑分散在各種介質(zhì)中從而確定所述制劑的定性體外溶解特性。實(shí)驗(yàn)裝置由在37℃恒溫水浴中的20mL樣品瓶組成。所述樣品瓶含有15mL所需要的含水介質(zhì)水、SGF(模擬胃液)、FaSSIF(禁食狀態(tài)模擬腸液)或FeSSIF(進(jìn)食狀態(tài)模擬腸液)以及磁性攪拌棒。FeSSIF基本上由0.87g乙酸、0.81g牛磺膽酸鈉、0.295g卵磷脂及1.187g氯化鈉組成，且以氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)到5.0以及用去離子水稀釋到100mL。FeSSIF基本上由0.395g NaH2PO4、0.161g牛磺膽酸鈉、0.059g卵磷脂及0.619g氯化鈉組成，且以氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)到6.5以及用去離子水稀釋到100mL。SGF基本上由1.0g Triton X100、2.0g氯化鈉組成，且以1M HCl將pH值調(diào)節(jié)到2.0以及溶解于1000mL蒸餾水中。將150微升等分的所需制劑加入到樣品瓶中并溫和攪拌。以一定時(shí)間間隔簡(jiǎn)單移去樣品瓶并拍照。使制劑1-3進(jìn)行此過(guò)程并觀察到以下所紀(jì)錄的結(jié)果。
制劑1
將150微升等分的E463808與乙醇的90∶10混合物(體積/體積)與非諾貝特按下表8中所列出的重量百分?jǐn)?shù)及量相混合。
表8-制劑1組成 對(duì)于制劑1得到以下觀察結(jié)果。在25℃非諾貝特在制劑中的溶解度為152mg/mL。制劑在FaSSIF中的溶解度為140mg/mL。在60分鐘之后所述制劑沒(méi)有乳化并且所述制劑保持為含水介質(zhì)表面上的油。在37℃，制劑1在水、SGF及FeSSIF中沒(méi)有顯示出任何乳化?？梢詫酥苿┑乃幬锝M合物適當(dāng)?shù)亟o藥給需要治療作用的患者。
制劑2將150微升等分的E463808、乙醇及LabrafacCC(Gattefossé)中鏈甘油三酯(C8-C10)載體的80∶10∶10混合物(體積/體積)與非諾貝特按下表9中所列出的重量百分?jǐn)?shù)及量相混合。
表9-制劑2組成 對(duì)于制劑2得到以下觀察結(jié)果。在25℃非諾貝特在制劑中的溶解度為137mg/mL。在60分鐘之后所述制劑沒(méi)有顯示出乳化并且所述制劑保持為含水介質(zhì)表面上的油。在37℃，制劑2在水、SGF及FeSSIF中沒(méi)有顯示出任何乳化?？梢詫酥苿┑乃幬锝M合物適當(dāng)?shù)亟o藥給需要治療作用的患者。
制劑3
將150微升等分的E463808、乙醇及CremophorEL(BASF)含甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯的非離子增溶劑及乳化劑的70∶20∶10混合物(體積/體積)與非諾貝特按下表10中所列出的重量百分?jǐn)?shù)及量相混合。
表10-制劑3組成 對(duì)于制劑3得到以下觀察結(jié)果。制劑在水中的溶解度為140mg/mL。起初，制劑表現(xiàn)為漂浮在所述介質(zhì)表面上的澄清液體溶液。在五分鐘之后，制劑大多數(shù)乳化。存在具有300nm左右的平均尺寸的液滴的大量分布?？梢詫酥苿┑乃幬锝M合物在有或者沒(méi)有進(jìn)食的情形下適當(dāng)?shù)亟o藥。
實(shí)施例5體外脂質(zhì)消化研究
在模擬體內(nèi)脂質(zhì)消化的條件下評(píng)價(jià)包含非諾貝特的制劑的特性。所述制劑由溶解于E463808的約82-86mg/mL非諾貝特組成。
方法進(jìn)行在此所記錄的改變，在本實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用在Sek等人(J.Pharm.Biomed.Anal.25(2001)651-661)中所描述的流程。簡(jiǎn)單地，消化實(shí)驗(yàn)在30mL玻璃樣品瓶中進(jìn)行。使用水浴將所述樣品溫度維持在37℃。使用pH探針測(cè)量所述樣品pH值，并且用裝有0.2M氫氧化鈉的手動(dòng)滴定器來(lái)將所述樣品pH值保持在7.5。開(kāi)始時(shí)將20mL消化緩沖液裝入樣品瓶。然后加入所述樣品，接著加入1mL胰腺提取物。讓所述消化進(jìn)行約60分鐘。在此期間，在各時(shí)間點(diǎn)(5、10、15、30、45及60分鐘)取樣1mL并用0.2微米PVDF針筒式濾器仔細(xì)地加以過(guò)濾從而收集水相。然后經(jīng)由HPLC分析所述樣品。在所述消化結(jié)束時(shí)，將所述樣品瓶?jī)?nèi)容物轉(zhuǎn)入15mL離心機(jī)管并在37℃以5500rpm離心35分鐘從而將所述樣品混合物分離為3相-上部未消化的油、中間的水相以及底部固相。在離心之后，將所述水相分離、過(guò)濾并提供用于經(jīng)由HPLC測(cè)定非諾貝特的含量。用乙腈萃取固相從而收集任何沉淀的非諾貝特并對(duì)所收集的非諾貝特也用HPLC分析。結(jié)果觀察到大部分非諾貝特仍保持溶解于所述制劑中的油相中。如圖6中所圖釋的，我們發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)摻入少量Neobee M5或Capmul MCM增加藥物從油相向水相的分配而不發(fā)生顯著的沉淀。另外，還觀察到具有更高藥物載量的制劑增加非諾貝特從賦形劑向水相的分配。
實(shí)施例6非諾貝特與E463808的穩(wěn)定性及相容性
下表11列出在各種條件下所制得的樣品用于進(jìn)行非諾貝特在E463808中的穩(wěn)定性研究的條件。在所有情形中，在存放至多八周之后，沒(méi)有非諾貝特的降解可以被檢出。將非諾貝特穩(wěn)定性樣品以及安慰劑(即在相同條件下及相同時(shí)間周期所存放的E463808)用兩種單獨(dú)的梯度HPLC法進(jìn)行試驗(yàn)。將每一樣品的色譜與所對(duì)應(yīng)的安慰劑的那些色譜相對(duì)照從而檢測(cè)任何與E463808無(wú)關(guān)且因此是歸屬于非諾貝特降解的峰的存在。根據(jù)對(duì)在表11所述條件下存放至多8周的所述樣品的分析，沒(méi)有觀察到降解。
表11-非諾貝特的HPLC降解數(shù)據(jù)
實(shí)施例7非諾貝特在E463808-添加劑混合物中的溶解度
在25℃的控制溫度下配制非諾貝特在E463808及第二種添加劑中的飽和溶液。用0.2微米PVDF針筒式濾器過(guò)濾達(dá)到平衡的樣品并加以稀釋用于檢驗(yàn)。非諾貝特及E463808溶液包含選自Tween 85、Tween 80、Cremophor EL、Span 80、Span 85及乙醇的添加劑。(Tween85又名三油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯，Tween 80又名單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯，Span 80又名單油酸脫水山梨醇酯，Span 85又名三油酸脫水山梨醇酯以及Cremophor EL又名聚氧乙烯醚蓖麻油。)使用正相HPLC分析Span 80、Span 85及Tween 85樣品。使用UV測(cè)量法在285nm下分析Cremophor EL、Tween 80及Tween 85備份樣品。后一組樣品需要UV分析，這是因?yàn)樗鼈內(nèi)狈εc流動(dòng)相(庚烷)的混溶性。圖7圖釋了在25℃非諾貝特在E463808-添加劑混合物中的溶解度(％v/v)。E463808與CremophorEL(CremophorEL小于約50％v/v)是不混溶的，以及或許與Span 80(Span 80本身具有混濁的外觀)也是不混溶的。加入9-10％v/v乙醇得到可混溶的混合物。對(duì)于含PEG的表面活性劑例如Tween 85、Tween 80以及CremophorEL，在約10％v/v添加劑處觀察到非諾貝特溶解度輕微提高。將E463808與更疏水的表面活性劑(Spans)混合降低了非諾貝特溶解度(Span類具有與Tweens(3)相同數(shù)目的羥基基團(tuán)但尺寸更小)。但是，所提高的溶解度的程度在E463808/乙醇混合物中更加明顯?；谶@些數(shù)據(jù)，可見(jiàn)的是包含約10％v/v乙醇不但有助于增加非諾貝特溶解度，而且也形成E463808與某些表面活性劑的可混溶制劑。圖7顯示非諾貝特在具有乙醇的E463808中的溶解度提高(在20％乙醇v/v時(shí)約170mg/mL)，這比非諾貝特在具有任何表面活性劑的E463808中的溶解度提高(在20％表面活性劑v/v時(shí)約120mg/mL)更為顯著。因此，本發(fā)明的液體制劑包含醇從而促進(jìn)非諾貝特更大的劑量。為了增加禁食狀態(tài)下的體內(nèi)生物利用度可以將表面活性劑加入到液體制劑中，但沒(méi)有提供充足的增溶效力來(lái)使非諾貝特劑量顯著增加。
實(shí)施例8非諾貝特在E463808/乙醇/表面活性劑組合中的平衡溶解度
表12與13顯示在25℃非諾貝特在各種包含E463808的液體制劑中的溶解度。
表12-在25℃非諾貝特在具有乙醇及Tween 80的E463808制劑中的溶解度(v/v) 最高溶解度(168.0mg/mL)以80∶20 E463808∶乙醇混合物達(dá)到。
表13-在25℃非諾貝特在具有乙醇及Cremophor EL的E463808制劑中的溶解度(v/v)
實(shí)施例9非諾貝特在乙酯中的平衡溶解度，相對(duì)于在甘油三酯中的
表14顯示在25℃非諾貝特在乙酯中的溶解度與在相應(yīng)的甘油三酯中的溶解度的比較。C＝C雙鍵的極性及數(shù)目與所提高的非諾貝特溶解度有關(guān)。重要的是，非諾貝特在乙酯中比在相應(yīng)的甘油三酯中一致地顯示出更高的溶解度。
表14-在25℃非諾貝特在乙酯中及在甘油三酯中的溶解度
實(shí)施例10用乙醇及乙酯所增加的溶解效力的測(cè)定
通過(guò)向非諾貝特中加入魚(yú)油直至1mL的體積來(lái)制備非諾貝特(125.80mg)在TG361724魚(yú)油中的飽和溶液。所述魚(yú)油由甘油三酯組成。加入攪拌棒并將所述容器卷邊密封。將所述容器置于25℃水浴中并攪拌過(guò)夜。然后將所述樣品過(guò)濾過(guò)0.2微米PVDF針筒式濾器，收集液體并按2000倍在乙醇中加以稀釋。使用UV分光光度計(jì)(285nm)測(cè)量非諾貝特濃度。非諾貝特在純TG361724中的溶解度報(bào)告于下表15中。通過(guò)向非諾貝特中加入魚(yú)油∶乙醇混合物直至1mL的體積來(lái)制備非諾貝特(145.47mg)在以體積計(jì)90∶10的TG361724∶乙醇溶液中的飽和溶液。所述魚(yú)油由甘油三酯組成。加入攪拌棒并將所述容器卷邊密封。將所述容器置于25℃水浴中并攪拌過(guò)夜。然后將所述樣品過(guò)濾過(guò)0.2微米PVDF針筒式濾器，收集液體并按2000倍在乙醇中加以稀釋。使用UV分光光度計(jì)(285nm)測(cè)量非諾貝特濃度。非諾貝特在90∶10的TG361724∶乙醇混合物中的溶解度報(bào)告于下表15中。通過(guò)向非諾貝特中加入魚(yú)油直至1mL的體積來(lái)制備非諾貝特(125.46mg)在E351923中的飽和溶液。所述魚(yú)油由乙酯組成。加入攪拌棒并將所述容器卷邊密封。將所述容器置于25℃水浴中并攪拌過(guò)夜。然后將所述樣品過(guò)濾過(guò)0.2微米PVDF針筒式濾器，收集液體并按2000倍在乙醇中加以稀釋。使用UV分光光度計(jì)(285nm)測(cè)量非諾貝特濃度。非諾貝特在純E351923中的溶解度報(bào)告于下表15中。通過(guò)向非諾貝特中加入魚(yú)油∶乙醇混合物直至1mL的體積來(lái)制備非諾貝特(201.74mg)在以體積計(jì)90∶10的E351923∶乙醇溶液中的飽和溶液。所述魚(yú)油由乙酯組成。加入攪拌棒并將所述容器卷邊密封。將所述容器置于25℃水浴中并攪拌過(guò)夜。然后將所述樣品過(guò)濾過(guò)0.2微米PVDF針筒式濾器，收集液體并按2000倍在乙醇中加以稀釋。使用UV分光光度計(jì)(285nm)測(cè)量非諾貝特濃度。非諾貝特在90∶10的E351923∶乙醇混合物中的溶解度報(bào)告于下表15中。
表15-在25℃非諾貝特在幾種油及油∶乙醇混合物中的溶解度 通過(guò)向非諾貝特中加入魚(yú)油直至1mL的體積來(lái)制備非諾貝特(130.9mg)在E107104中的飽和溶液。所述魚(yú)油富含DHA。加入攪拌棒并將所述容器卷邊密封。將所述容器置于25℃水浴中并攪拌過(guò)夜。然后將所述樣品過(guò)濾過(guò)0.2微米PVDF針筒式濾器，收集液體并按2000倍在乙醇中加以稀釋。使用UV分光光度計(jì)(285nm)測(cè)量所述非諾貝特濃度。非諾貝特在純E107104中的溶解度報(bào)告于下表16中。通過(guò)向非諾貝特中加入魚(yú)油∶乙醇混合物直至1mL的體積來(lái)制備非諾貝特(151.3mg)在以體積計(jì)95∶5的E107104∶乙醇溶液中的飽和溶液。所述魚(yú)油富含DHA。加入攪拌棒并將所述容器卷邊密封。將所述容器置于25℃水浴中并攪拌過(guò)夜。然后將所述樣品過(guò)濾過(guò)0.2微米PVDF針筒式濾器，收集液體并按2000倍在乙醇中加以稀釋。使用UV分光光度計(jì)(285nm)測(cè)量非諾貝特濃度。非諾貝特在95∶5E107104∶乙醇混合物中的溶解度報(bào)告于下表16中。通過(guò)向非諾貝特中加入魚(yú)油∶乙醇混合物直至1mL的體積來(lái)制備非諾貝特(161.6mg)在以體積計(jì)90∶10的E107104∶乙醇溶液中的飽和溶液。所述魚(yú)油富含DHA。加入攪拌棒并將所述容器卷邊密封。將所述容器置于25℃水浴中并攪拌過(guò)夜。然后將所述樣品過(guò)濾過(guò)0.2微米PVDF針筒式濾器，收集液體并按2000倍在乙醇中加以稀釋。使用UV分光光度計(jì)(285nm)測(cè)量非諾貝特濃度。非諾貝特在90∶10E107104∶乙醇混合物中的溶解度報(bào)告于下表16中。通過(guò)向非諾貝特中加入魚(yú)油直至1mL的體積來(lái)制備非諾貝特(154.2mg)在E970002中的飽和溶液。所述魚(yú)油富含EPA。加入攪拌棒并將所述容器卷邊密封。將所述容器置于25℃水浴中并攪拌過(guò)夜。然后將所述樣品過(guò)濾過(guò)0.2微米PVDF針筒式濾器，收集液體并按2000倍在乙醇中加以稀釋。使用UV分光光度計(jì)(285nm)測(cè)量非諾貝特濃度。非諾貝特在純E970002中的溶解度報(bào)告于下表16中。通過(guò)向非諾貝特中加入魚(yú)油∶乙醇混合物直至1mL的體積來(lái)制備非諾貝特(204.8mg)在以體積計(jì)90∶10的E970002∶乙醇溶液中的飽和溶液。所述魚(yú)油富含EPA。加入攪拌棒并將所述容器卷邊密封。將所述容器置于25℃水浴中并攪拌過(guò)夜。然后將所述樣品過(guò)濾過(guò)0.2微米PVDF針筒式濾器，收集液體并按2000倍在乙醇中加以稀釋。使用UV分光光度計(jì)(285nm)測(cè)量非諾貝特濃度。非諾貝特在90∶10E970002∶乙醇混合物中的溶解度報(bào)告于下表16中。
表16-在25℃非諾貝特在幾種富含EPA及DHA的油及油∶乙醇混合物中的溶解度 表15顯示當(dāng)將乙醇加入到制劑中時(shí)非諾貝特在ω-3油中所增加的溶解度。盡管在基于ω-3甘油三酯的油以及基于ω-3乙酯的油中已見(jiàn)此增加，但是僅有基于乙酯的ω-3油提供等于和大于100mg/mL的非諾貝特溶解度，其對(duì)于本發(fā)明的液體制劑是必需的。表16顯示通過(guò)加入乙醇對(duì)于非諾貝特溶解度產(chǎn)生類似的增加。同樣地，具有高含量DHA的ω-3油及具有高含量EPA的ω-3油二者均提供類似的增溶效力?；谝陨蠑?shù)據(jù)，EPA∶DHA的比例對(duì)于非諾貝特在ω-3油中的所提高的溶解效力看起來(lái)并不是關(guān)鍵變量。
實(shí)施例11非諾貝特多晶型物(晶形II)
在5mL玻璃樣品瓶中，調(diào)配500.3mg Gelucire44/14及500.3mg泊洛沙姆407并用磁性攪拌棒連續(xù)攪拌。將混合物在水浴中加熱到85℃直到所有組分熔化。緩慢加入670.1mg非諾貝特并混合另外20分鐘。將溫度降至70℃并再攪拌20分鐘。收集50微升該樣品并將其放入已在70℃準(zhǔn)備好的玻璃樣品瓶中。通過(guò)放置入丙酮/干冰浴中將玻璃樣品瓶立即冷卻并隨后保持在4℃。固體形成并將其收集用于PXRD分析。經(jīng)測(cè)定固體為非諾貝特多晶型物(晶形II)。非諾貝特多晶型物(晶形II)的PXRD衍射圖示于圖8中。可以用圖8中的任一個(gè)、任兩個(gè)、任三個(gè)、任四個(gè)、任五個(gè)或任六個(gè)或更多個(gè)峰，包括但不限于11.85、12.51、13.99、15.43、17.17、18.47、19.13、21.39、22.25、23.41、25.03、26.13及27.17度的2θ(Rigaku，收集的數(shù)據(jù))來(lái)表征所述非諾貝特多晶型物(晶形II)。還在純Gelucire44/14中及在純泊洛沙姆407中制備非諾貝特多晶型物(晶形II)。
實(shí)施例12非諾貝特制劑
制備制劑并描述于下表17中。所述非諾貝特完全溶解在所述制劑中。經(jīng)由先前所描述的UV吸收法確定非諾貝特在25℃的溶解度為87.9mg/mL(+/-～5mg/mL)。
表17-非諾貝特制劑
*＝容積重量實(shí)施例13非諾貝酸在人類中的藥物動(dòng)力學(xué)分析
在人類中評(píng)價(jià)非諾貝酸的藥物動(dòng)力學(xué)。選擇18位健康受試者(男性及女性)用于該研究。所述研究設(shè)計(jì)為單一劑量、3組治療、以及3-順序、3-周期交叉，其具有每一周期間至少一周的清除間隔。將相等數(shù)目的受試者(即六個(gè))隨機(jī)分配給三種順序中的每一種。繼至少10小時(shí)的過(guò)夜禁食之后，受試者用240mL水送服以下試驗(yàn)或?qū)φ罩委煹膯我粍┝?.非諾貝特/ω-3，在標(biāo)準(zhǔn)早餐之后160mg膠囊；2.非諾貝特/ω-3，在過(guò)夜禁食之后160mg膠囊；以及3.Tricor，在標(biāo)準(zhǔn)早餐之后160mg片劑；其中所給藥的非諾貝特/ω-3制劑包含的組分及量示于表18。
表18-對(duì)人類給藥的非諾貝特/ω-3制劑 在用藥前(0小時(shí))及用藥后1、2、3、4、6、8、10、14、24、34、48及72小時(shí)采集靜脈血樣本。迅速?gòu)乃杉难獦臃蛛x血漿并加以冷凍直到使用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)人類血漿中的非諾貝酸，下限量為20.1ng/mL。使用PhAST軟件(Phoenix international)從非諾貝酸的單個(gè)濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)測(cè)量，包括AUC0-t、AUC0-inf、Cmax、Tmax及t1/2。對(duì)AUC0-t、AUC0-inf及Cmax的對(duì)數(shù)變換數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析(ANOVA)。在下表19中，“Cmax”為最大血漿濃度，“AUC0-t”為從時(shí)間點(diǎn)0到用藥后72小時(shí)所述曲線下的面積，“AUC0-inf”為所述曲線下經(jīng)外推的面積，“t1/2”為從給藥開(kāi)始血漿水平降低到Cmax水平的一半所用時(shí)間的值，“Tmax”為從給藥開(kāi)始達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間以及“F”為生物利用度百分?jǐn)?shù)。
表19-在口服兩種非諾貝特制劑之后人類非諾貝酸藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值(SD)概括表
a與Tricor相比的統(tǒng)計(jì)顯著差異(p＜0.05)
圖9顯示在口服兩種非諾貝特制劑之后人類非諾貝酸的平均血漿濃度的半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖。
實(shí)施例14在15℃非諾貝特在各種油中的溶解度
表20顯示在15℃所測(cè)得的非諾貝特在幾種油中及在幾種油/乙醇混合物中的溶解度。
表20-在15℃非諾貝特在幾種賦形劑中的溶解度 在上表中及整個(gè)公開(kāi)內(nèi)容中，Captex200又名丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，Myvacet9-45K又名乙?；视蛦熙?，Crodamol EO又名油酸乙酯，CapmulMCM又名辛酸/癸酸甘油酯，Peceol又名油酸甘油酯，Epax4510TG為包含45％EPA及10％DHA的濃縮物(甘油三酯)，Epax1050TG為包含10％EPA及50％DHA的濃縮物(甘油三酯)以及Eumulgin05又名乙氧化(ethocylated)油基十六烷醇。
實(shí)施例15非諾貝特溶解度與乙醇濃度的函數(shù)關(guān)系在兩種含表面活性劑的制劑中研究非諾貝特溶解度與乙醇濃度的函數(shù)關(guān)系。制劑一包含E681010∶乙醇∶Cremophor EL∶Span 20，其中Cremophor EL及Span 20的重量百分?jǐn)?shù)每個(gè)都保持在10％。(例如，所述樣品所包含的組分重量比為80∶0∶10∶10、75∶5∶10∶10、70∶10∶10∶10、65∶15∶10∶10、60∶20∶10∶10、55∶25∶10∶10及50∶30∶10∶10。)注意，Span 20又名單月桂酸脫水山梨醇酯。制劑二包含E681010∶乙醇∶TPGS，其中TPGS的重量百分?jǐn)?shù)保持在20％。(例如，所述樣品所包含的組分重量比為70∶10∶20、65∶15∶20、60∶20∶20、55∶25∶20及50∶30∶20。)注意，TPGS又名d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯。圖10顯示按重量計(jì)0％到30％乙醇的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例16非諾貝特溶解度與溫度的函數(shù)關(guān)系
稱量制劑組分并將其混合從而形成均勻的溶液。將過(guò)量的非諾貝特加入到1mL預(yù)混合的制劑中裝入10mL樣品瓶。加入攪拌棒并將所述樣品瓶卷邊封閉。在持續(xù)攪拌下使用循環(huán)式水浴將所述制劑保溫在固定溫度下(例如15、25及32℃)24到72小時(shí)。保溫后，將每一混合物1mL經(jīng)由具0.45微米孔度的13mm PTFE濾料的注射器過(guò)濾。收集50到100微升的濾液并在容量瓶中以30/70v/v的乙腈-水稀釋1000倍。使用帶有UV檢測(cè)的HPLC分析經(jīng)稀釋的樣品的非諾貝特含量。圖11顯示三種不同制劑的非諾貝特溶解度與溫度的關(guān)系。第一種制劑包含65∶15∶10∶10比例的E681010∶乙醇∶Cremophor EL∶Span20。第二種制劑包含65∶15∶15∶5比例的E681010∶乙醇∶TPGS∶LabrafilM2125。第三種制劑包含65∶15∶20比例的E681010∶乙醇∶TPGS。注意，Labrafil M2125又名亞油?；垩跻蚁┟迅视王?linoleoylpolyoxylglycerides)。
實(shí)施例17乳化行為的表征
來(lái)自所述溶解度研究的經(jīng)過(guò)濾的樣品還被用來(lái)表征幾種制劑的乳化行為。在這些樣品中非諾貝特是飽和的。在該研究中，將64微升制劑加入到34.2mM氯化鈉在去離子水中的20mL溶液中。(這模擬向250mL靜止胃體積(resting stomach volume)的液體加入0.8mL明膠膠囊。)所述氯化鈉溶液代表不含表面活性潤(rùn)濕劑的模擬胃液。對(duì)乳化過(guò)程的觀察為1)乳化的程度(按程度遞減排列)微乳化、粗乳化、部分乳化、弱乳化或無(wú)乳化(沒(méi)有)；以及2)分散速度快或慢。表21顯示幾種非諾貝特在具有可變比例的油、乙醇及表面活性劑的E681010及乙醇中的含表面活性劑制劑。表21中所描述的溶解度測(cè)量值在27℃獲得。乳化分級(jí)在37℃完成。注意表21中的所有重量百分?jǐn)?shù)報(bào)告值均被四舍五入到最接近的整數(shù)，因此可包含以重量計(jì)最多+/-0.5％的近似值。
表21-非諾貝特溶解度及乳化數(shù)據(jù)
實(shí)施例18含表面活性劑的非諾貝特制劑
制備兩種用于145mg非諾貝特給藥的制劑。制劑A包含145mg裝于800微升膠囊中的非諾貝特(非諾貝特91mg/mL)。
表22-制劑A 制劑B包含145mg裝于650微升膠囊中的非諾貝特(非諾貝特111mg/mL)。
表23-制劑B 還制備兩種用于130mg非諾貝特給藥的制劑。制劑C包含130mg裝于800微升膠囊中的非諾貝特(非諾貝特81mg/mL)。
表24-制劑C 制劑D包含130mg裝于650微升膠囊中的非諾貝特(非諾貝特100mg/mL)。
表25-制劑D
實(shí)施例19在15℃非諾貝特在各種油中的物理穩(wěn)定性表征
在室溫在純油以及油與乙醇的混合物中以65mg/mL濃度制備非諾貝特溶液。將所述溶液保溫在15℃并周期性觀察非諾貝特的沉淀。表26顯示具有13％w/w乙醇的油樣品在15℃18天后的肉眼觀察結(jié)果。
表26-非諾貝特在油與乙醇的混合物中的物理穩(wěn)定性 表27顯示純油樣品在15℃18天后的肉眼觀察結(jié)果。
表27-非諾貝特在純油中的物理穩(wěn)定性
*＝此樣品在室溫不形成65mg/mL溶液。如以上數(shù)據(jù)中所示，乙醇顯現(xiàn)出提高溶解于一些油中的非諾貝特的物理穩(wěn)定性。
實(shí)施例20非諾貝特制劑
以下制劑包含約145mg劑量的非諾貝特，其中每劑量以兩枚膠囊給藥。表28描述幾種不含表面活性劑的非諾貝特制劑的實(shí)施方案。
表28-不含表面活性劑的非諾貝特制劑 表29描述幾種含表面活性劑的非諾貝特制劑的實(shí)施方案。
表29-含表面活性劑的非諾貝特制劑 表30描述在15℃非諾貝特溶解度為106mg/mL的非諾貝特制劑。在所述制劑中的實(shí)際非諾貝特濃度為90.6mg/mL。該制劑的單一劑量(兩枚膠囊)包含0.83克ω-3油。該制劑提供了與在具有更大百分比乙醇(13.6重量百分?jǐn)?shù))的類似制劑中觀察到的乳化類似的乳化。
表30-含表面活性劑的非諾貝特制劑
實(shí)施例21
在4及15℃的溶解度研究
表31包括在4及15℃四種液體制劑的非諾貝特溶解度數(shù)據(jù)。
表31-在4及15℃非諾貝特在四種制劑中的溶解度
實(shí)施例22物理穩(wěn)定性表征
表32包括對(duì)于兩種非諾貝特制劑的沉淀及再溶時(shí)間。對(duì)于此項(xiàng)研究，將兩種制劑保溫在4℃并觀察非諾貝特的沉淀。制劑J及K二者在2天后沉淀了非諾貝特。繼這種沉淀之后，將所述制劑回升到室溫并觀察再溶持續(xù)時(shí)間。在室溫制劑J花費(fèi)2天再溶而制劑K花費(fèi)至少7天再溶。還將制劑J及K保溫在15℃而在14天之后并不沉淀。
表32-非諾貝特在兩制劑中的物理穩(wěn)定性研究
權(quán)利要求
1.一種包含溶解于包含ω-3酯或ω-3烴基酯以及醇的賦形劑的非諾貝特的液體制劑，其中所述制劑包含(i)以重量計(jì)約5％到約20％的非諾貝特；(ii)以重量計(jì)約55％到約85％的ω-3酯或ω-3烴基酯；(iii)以重量計(jì)約5％到約20％的醇；以及(iv)以重量計(jì)約5％到約25％的表面活性劑。
2.權(quán)利要求1的液體制劑，其中非諾貝特在所述賦形劑中的溶解度為約50mg/mL到約200mg/mL。
3.權(quán)利要求1的液體制劑，其中所述制劑包含以重量計(jì)介于約70％與約90％之間的量的EPA和DHA。
4.權(quán)利要求1的液體制劑，其中所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有約3∶1到約1∶1的EPA∶DHA比例。
5.權(quán)利要求1的液體制劑，其中所述ω-3酯或ω-3烴基酯具有約10∶1到約5∶1的EPA∶DHA比例。
6.一種提高非諾貝特在ω-3油中的溶解度的方法，包括向所述ω-3油中加入醇。
7.權(quán)利要求6的方法，其中非諾貝特的溶解度提高至少約50％。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述ω-3油是ω-3乙酯。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述醇是乙醇。
10.權(quán)利要求6的方法，其中所述醇包括以重量計(jì)所述制劑總量的約5％到約20％。
11.一種包含非諾貝特和ω-3油的液體制劑，其中所述ω-3油是ω-3乙酯。
12.權(quán)利要求11的液體制劑，其中非諾貝特的濃度介于約60mg/mL與約170mg/mL之間。
13.權(quán)利要求11的液體制劑，其中非諾貝特的濃度介于約70mg/mL與約140mg/mL之間。
14.權(quán)利要求11的液體制劑，其中非諾貝特的濃度介于約75mg/mL與約100mg/mL之間。
15.權(quán)利要求11的液體制劑，其中所述液體制劑在約40℃持續(xù)8周是化學(xué)上穩(wěn)定的。
16.權(quán)利要求11的液體制劑，其中所述液體制劑在約15℃持續(xù)2周是物理上穩(wěn)定的。
17.一種包含非諾貝特、ω-3油及乙醇的液體制劑。
18.權(quán)利要求17的液體制劑，其中所述ω-3油是ω-3乙酯。
19.權(quán)利要求17的液體制劑，其中非諾貝特的濃度介于約60mg/mL與約170mg/mL之間。
20.權(quán)利要求17的液體制劑，其中非諾貝特的濃度介于約70mg/mL與約140mg/mL之間。
21.權(quán)利要求17的液體制劑，其中非諾貝特的濃度介于約75mg/mL與約100mg/mL之間。
22.權(quán)利要求17的液體制劑，其中所述液體制劑在約40℃持續(xù)8周是化學(xué)上穩(wěn)定的。
23.權(quán)利要求17的液體制劑，其中所述液體制劑在約15℃持續(xù)2周是物理上穩(wěn)定的。
24.權(quán)利要求17的液體制劑，進(jìn)一步含有表面活性劑。
25.權(quán)利要求24的液體制劑，其中所述表面活性劑以重量計(jì)小于所述液體制劑的約20％。
26.權(quán)利要求17的液體制劑，其中所述制劑不含表面活性劑。
27.一種液體制劑，其包括以重量計(jì)約55到約85％的ω-3酯油、以重量計(jì)約5到20％的C1到C4醇，并且非諾貝特濃度在25℃為約60到170mg/mL。
28.權(quán)利要求27的液體制劑，其中所述非諾貝特濃度在25℃為約60到約120mg/mL。
29.權(quán)利要求27的液體制劑，其中所述非諾貝特濃度在25℃為約60到約100mg/mL。
30.一種液體制劑，其包含以重量計(jì)約65到90％的ω-3酯油并且非諾貝特濃度在25℃為約100到約140mg/mL。
31.權(quán)利要求30的液體制劑，其中所述非諾貝特濃度在25℃為約100到約120mg/mL。
32.權(quán)利要求30的液體制劑，其中所述非諾貝特濃度在25℃為約120到約140mg/mL。
33.一種非諾貝特的多晶型物，其中所述多晶型物以包括以2θ角表示的峰的粉末X-射線衍射圖表征，其中所述X-射線衍射圖包括在12.51、15.43和19.13度的峰。
34.權(quán)利要求33的多晶型物，其中所述多晶型物顯示基本上如圖8所示的粉末X-射線衍射圖。
35.一種包含溶解于包含ω-3酯或ω-3烴基酯以及醇的賦形劑的非諾貝特的液體制劑，其中(a)所述制劑包括(i)以重量計(jì)約5％到約20％的非諾貝特(ii)以重量計(jì)約55％到約85％的ω-3酯或ω-3烴基酯，以及(iii)以重量計(jì)約5％到約20％的醇；(b)非諾貝特在所述賦形劑中的溶解度在25℃為約50mg/mL到約200mg/mL；以及(c)所述液體制劑不含表面活性劑。
36.一種治療罹患高脂血癥的患者的方法，包括對(duì)所述患者以治療有效量的權(quán)利要求1的液體制劑給藥。
37.一種治療罹患高脂血癥的患者的方法，包括對(duì)所述患者以治療有效量的權(quán)利要求11的液體制劑給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供新的非諾貝特的基于ω－3酯的油的溶液。這些溶液是基本上無(wú)任何食物影響的、小體積有效的且易于生物利用的。值得注意的是，因?yàn)楸景l(fā)明的溶液包含基于ω－3酯的油作為主要成分，它們不僅提供歸因于非諾貝特活性成分的抗高血脂作用，它們還提供每日推薦劑量的ω－3油(即約每天1克ω－3油)或其一部份。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1993107SQ200580026638
公開(kāi)日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月6日
發(fā)明者O·阿爾馬森, P·拉塔巴讓庫(kù)恩, J·雷梅納, H·古茲曼 申請(qǐng)人:變換藥品公司