專利名稱：抗糖尿病口服胰島素－雙胍組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將包含胰島素與雙胍(例如二甲雙胍)的治療有效劑量抗糖尿病制劑口服遞送入血流作為糖尿病治療方案的一部分。本發(fā)明也涉及將包含胰島素與雙胍(例如二甲雙胍)的抗糖尿病制劑的口服藥物劑型長期給予糖尿病前期患者，包括患有葡萄糖耐受受損和/或胰島素耐受的那些患者，給予早期糖尿病患者與晚期糖尿病患者的治療與給藥方案。
背景技術(shù)：
激素-胰島素通過胰腺，更具體說通過胰腺組織(Langerhans島)的主要類型的β細(xì)胞將其釋放對血液葡萄糖水平的正常調(diào)節(jié)作出貢獻(xiàn)，從而可將葡萄糖用作能源。在正常人體中，胰島素分泌是一受調(diào)節(jié)的過程，從而使禁食與進(jìn)食期間血液中的葡萄糖維持穩(wěn)定濃度。在健康人中，胰島素從胰腺分泌入門靜脈，門靜脈將胰島素攜帶入肝臟，胰島素促進(jìn)葡萄糖通過體內(nèi)許多細(xì)胞的膜，特別是骨骼肌與脂肪組織的膜進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)(并增加轉(zhuǎn)運(yùn)速率)。胰島素具有三種基礎(chǔ)作用提高葡萄糖代謝率、促進(jìn)增加的糖原在肌肉與脂肪組織中的儲存、以及降低循環(huán)的血糖濃度。
肝臟利用和/或代謝大部分從門靜脈循環(huán)接受的胰島素，其在葡萄糖代謝中起到關(guān)鍵作用。在有過量胰島素、過量葡萄糖存在，或兩種情況同時存在時，肝臟調(diào)節(jié)釋放入血液的葡萄糖的產(chǎn)生，在沒有胰島素存在或當(dāng)血糖濃度降至極低時，肝臟從糖原制造葡萄糖并將其釋放入血液。肝臟通過防止血糖濃度升得太高或降得太低來發(fā)揮關(guān)鍵的血糖緩沖機(jī)制。
在健康人中，血糖濃度是對胰島素分泌的主要刺激。胰島素受葡萄糖水平升高的刺激而從胰腺釋放的確切機(jī)制還未完全了解，但需要葡萄糖進(jìn)入胰腺的β-細(xì)胞。葡萄糖通過易化轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胰腺β-細(xì)胞，然后通過葡萄糖激酶磷酸化。葡萄糖激酶的表達(dá)主要限于參與葡萄糖代謝調(diào)節(jié)的細(xì)胞與組織，例如肝臟與胰腺β細(xì)胞。糖經(jīng)歷磷酸化與隨后的糖酵解的能力與它們刺激胰島素釋放的能力緊密相關(guān)。應(yīng)該注意不是所有組織都依賴于胰島素來攝入葡萄糖。例如，大腦、腎臟與紅細(xì)胞是非胰島素依賴型組織，而肝臟、脂肪與肌肉是胰島素依賴型組織。
當(dāng)非糖尿病個體中因存在葡萄糖(例如，進(jìn)餐后)而引起胰島素(分泌)時，其分泌是兩相的攝入食物后不久胰腺即爆發(fā)性釋放儲存的胰島素，稱為第一相胰島素應(yīng)答，然后在約15-20分鐘后輸出其它胰島素來控制食物的血糖水平。第一相胰島素應(yīng)答在1-2分鐘后達(dá)到峰值，其壽命短，而第二相分泌開始滯后但持續(xù)時間長。因此，在正常人對象中，胰島素分泌隨血液葡萄糖濃度上升超過基礎(chǔ)水平(例如，100mg/ml血液)而快速升高，血糖濃度回落至禁食水平后幾分鐘內(nèi)胰島素分泌也快速終止。
糖尿病是胰腺不能釋放能控制血液葡萄糖的胰島素水平和/或肌肉、脂肪和肝臟細(xì)胞因胰島素耐受而對正常胰島素水平應(yīng)答不佳的疾病狀態(tài)。因此，胰島素耐受與胰腺β細(xì)胞“耗盡”的雙重缺陷導(dǎo)致糖尿病。糖尿病分為兩類1型和2型。約5-10％診斷的糖尿病病例是1型糖尿病，約90％-95％的是2型糖尿病。
1型糖尿病是胰島素依賴型，通常首先出現(xiàn)在年輕人中。在1型糖尿病中，胰腺的胰島細(xì)胞主要因自身免疫破壞而停止產(chǎn)生胰島素，患者必須自己注射缺乏的激素。就1型糖尿病而言，胰島素治療是用外源性胰島素供給來替代內(nèi)源性胰島素所必需的。
2型糖尿病是稱為成年人發(fā)作糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病的慢性與進(jìn)行性疾病，可能是由于胰島素耐受(或胰島素敏感性降低)和在后期胰島素分泌不足聯(lián)合引起。這是西方世界最常見的糖尿病類型。在全球各國，包括美國，接近6％的成年人口患2型糖尿病，約30％的患者因繼發(fā)性胰腺衰竭和最終的胰島素產(chǎn)生停止而在生命的某些時刻需要外源性胰島素。就2型糖尿病而言，首先口服增加胰島素敏感性和/或胰島素分泌的抗糖尿病藥物來治療，只有如果與當(dāng)口服藥物無效才(使用)胰島素。
糖尿病是美國的第六主要致死原因，雖然此數(shù)字可能低估了，因為糖尿病所致的并發(fā)癥是人群發(fā)病率的主要原因。糖尿病與心血管疾病、中風(fēng)、消化疾病、感染、代謝并發(fā)癥、眼病、神經(jīng)病、腎病與腎衰竭、外周血管疾病、潰瘍與截肢、口腔并發(fā)癥與抑郁形式的高發(fā)病率和死亡率相關(guān)。因此，糖尿病造成的許多死亡最終歸咎于其它原因。
糖尿病死亡的主要原因是長期微血管和大血管疾病。心血管疾病造成多達(dá)80％的2型糖尿病患者死亡，糖尿病患者的冠狀動脈疾病風(fēng)險增加2-4倍，等于中風(fēng)和心肌梗死后存活的患者。換言之，心臟病、高血壓、心臟病發(fā)作和中風(fēng)在成人糖尿病患者中的發(fā)生頻率比成人非糖尿病患者高2-4倍。這種冠狀動脈疾病風(fēng)險增加聯(lián)合高血壓心肌病增加本身表明充血性心力衰竭風(fēng)險增加。這些血管并發(fā)癥導(dǎo)致神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和外周血管病。糖尿病性視網(wǎng)膜病(供給眼睛視網(wǎng)膜的小血管與毛細(xì)血管損傷，即，眼后部襯(細(xì)胞)破壞)是20-74歲成人失明的主要原因，糖尿病性腎臟疾病，例如腎病(供給腎臟的小血管與毛細(xì)血管損傷可能導(dǎo)致腎臟疾病，與腎臟不能恰當(dāng)?shù)厣眢w毒素)，占末期腎臟疾病(腎衰竭)所有新病例的40％。糖尿病特別在懷孕期造成問題，患糖尿病婦女的孩子中先天畸形的比率高5倍，糖尿病也是美國造成截肢的主要原因。
不佳的血糖控制導(dǎo)致這些并發(fā)癥的發(fā)生率高，臨床實踐中廣為接受嚴(yán)格控制血糖對糖尿病慢性并發(fā)癥有益。然而，直到近來才牢固確立血液葡萄糖水平升高是造成糖尿病長期并發(fā)癥的直接原因?！疤悄虿】刂坪筒l(fā)癥試驗”(DCCT)和“英國前瞻性糖尿病研究”(UKPDS)顯示將血液葡萄糖水平控制在盡可能接近正常水平能防止并延緩糖尿病性視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和微血管疾病的發(fā)生。
胰島素耐受(或胰島素敏感性降低)在(患者)群中也普遍，特別是在超重的個體，具有糖尿病風(fēng)險的個體(即，糖尿病前期患者，其中血液葡萄糖水平高于正常人，但未高到診斷為糖尿病)與能產(chǎn)生足夠胰島素但其組織充分響應(yīng)胰島素作用的能力降低的2型糖尿病個體中。當(dāng)肝臟變得胰島素耐受時，胰島素影響肝臟抑制其葡萄糖產(chǎn)生的機(jī)制遭到破壞，肝臟即使在高胰島素血癥條件下(血漿胰島素水平升高)也繼續(xù)產(chǎn)生葡萄糖。缺乏此種抑制(作用)即使在禁食狀態(tài)中也可導(dǎo)致高血糖(血液葡萄糖水平升高)。
胰島素耐受在2型糖尿病的高血糖發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用，最終誘導(dǎo)糖尿病并發(fā)癥發(fā)生。此外，胰島素耐受表面上在大血管疾病、心血管疾病與微血管疾病的發(fā)病機(jī)理中起作用。目前的研究顯示胰島素耐受達(dá)到最高后可維持平穩(wěn)，據(jù)信此后不會再有明顯惡化而能改善。
為彌補(bǔ)并克服胰島素耐受，胰腺β細(xì)胞首先增加它們的胰島素產(chǎn)量，從而使胰島素耐受個體往往具有高血漿胰島素水平。此胰島素釋放入門靜脈，恒定或幾乎恒定地存在于肝臟中。據(jù)信，肝臟持久接觸高水平的胰島素在增加胰島素耐受與葡萄糖耐受受損中起作用。施加于胰腺β細(xì)胞的高需求時期后，這些細(xì)胞開始代謝失調(diào)并耗盡，在糖尿病后期胰島素分泌或胰島素分泌能力降低。據(jù)估計，某個體診斷為2型糖尿病時，約50％的β細(xì)胞已因需要增加胰島素產(chǎn)量而死亡。
目前胰島素耐受與葡萄糖耐受受損(IGT)的治療方法包括改變明顯的生活方式，包括減輕體重達(dá)到健康的體重，每日累計進(jìn)行30分鐘中等強(qiáng)度的體力活動，與控制飲食，包括增加膳食纖維攝入與調(diào)節(jié)血糖水平和卡路里攝入。加強(qiáng)的生活方式改變與藥物干預(yù)可減緩或防止從葡萄糖耐受受損發(fā)展為2型糖尿病。糖尿病預(yù)防計劃證實，與安慰劑干預(yù)相比，在2.8年期間加強(qiáng)的生活方式干預(yù)將2型糖尿病的發(fā)病率降低了58％，藥物干預(yù)(特別是利用二甲雙胍，下文所討論的)將2型糖尿病的發(fā)病率降低了31％。
目前可用于改善患者的胰島素耐受并調(diào)節(jié)2型糖尿病的可口服給予藥物主要分為兩類增加胰島素供給的藥物(磺酰脲，其它促分泌素與胰島素本身)和降低胰島素耐受或改善其效力的藥物(雙胍、噻唑烷二酮)。
據(jù)信，口服磺酰脲促分泌素可與β細(xì)胞膜中的ATP-敏感性鉀通道相互作用從而刺激胰腺增加胰島素分泌，D-苯丙氨酸衍生物有助于胰腺快速產(chǎn)生更多胰島素。通?？捎眠@種促分泌素將胰島素水平增加至足以實現(xiàn)π型糖尿病早期患者(仍能產(chǎn)生自己的胰島素)所需的基礎(chǔ)胰島素水平，但不能將胰島素水平增加至足以實現(xiàn)II型糖尿病晚期患者(只剩下極弱的胰腺功能，產(chǎn)生極少的內(nèi)源性胰島素)所需的基礎(chǔ)胰島素水平。在這種患者中，例如可通過皮下注射胰島素來實現(xiàn)基礎(chǔ)胰島素水平。
目前臨床上可用于2型糖尿病與胰島素耐受患者的是能改善患者胰島素耐受的口服降血糖藥物，例如使患者對胰島素更敏感的噻唑烷二酮與降低肝臟葡萄糖產(chǎn)量的雙胍。噻唑烷二酮改善肌肉與脂肪組織對胰島素的敏感性，抑制肝糖異生，因此其作用依賴于胰島素的存在。目前批準(zhǔn)的兩種噻唑烷二酮化合物是吡格列酮(Actos，Takeda Pharmaceuticals America，Inc.，Lincolnshire，伊利諾斯)與羅格列酮(Avandia，GlaxoSmithKline，Research TrianglePark，北卡羅萊納)。雙胍，例如二甲雙胍——唯一可用于治療用途的雙胍(Glucophage與GlucophageXR，Bristol-Myers Squibb Company，普林斯頓，新澤西)能通過增加外周葡萄糖攝取與利用來降低肝臟葡萄糖產(chǎn)生(糖異生)、降低葡萄糖的腸吸收并提高胰島素敏感性。
雖然口服抗糖尿病藥單一療法在一開始降低了高血糖，但多年中很少成功。在許多2型糖尿病患者中，口服抗糖尿病藥單一療法不足以長期控制血糖，從而需要多種療法。即使聯(lián)用抗糖尿病口服藥物，為給予足夠胰島素從而使患者整天具有正常的碳水化合物代謝，許多糖尿病患者最終仍需要胰島素治療。
由于糖尿病患者的胰腺不能整天分泌足夠的胰島素，為有效地通過胰島素療法控制糖尿病，必須給予稱為基礎(chǔ)胰島素的長效胰島素治療來緩慢而穩(wěn)定地釋放控制血糖濃度并保持食物未消化時供給細(xì)胞能量所需的胰島素。此外，對于一天中患者的血糖水平易于升得太高的情況，例如進(jìn)食時，必須給予大丸劑(bolus)的快速起效的治療方法。除了聯(lián)合給予基本胰島素與大丸劑胰島素外，可給予重復(fù)與常規(guī)較低劑量的大丸劑胰島素替代長效基本胰島素，大丸劑胰島素可按需在餐后給予。
因為胰島素是一種不能在胃腸道中完整吸收的肽藥物，通常需要胃腸外給予，例如皮下注射。因此，大多數(shù)糖尿病患者往往要自己一天多次經(jīng)皮下注射胰島素。然而，每天多次注射胰島素種種局限性是胰島素療法的一些缺點，例如疼痛、不方便、頻繁地監(jiān)測血液葡萄糖、病人適用性差順應(yīng)性差與餐后胰島素可利用性難以和餐后葡萄糖控制需求相匹配。此外，如果給予的胰島素在太長時間，例如因進(jìn)餐導(dǎo)致升高的葡萄糖水平已被降低后提供治療作用也可能造成低血糖。這些情況通常導(dǎo)致血糖控制不充分，據(jù)信這與許多糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥(共病)有關(guān)。
此外，例如通過在與正常生理遞送途徑不一致的注射位置(和方式)給予胰島素也可發(fā)生高胰島素血癥(胰島素的血液濃度升高)。胰島素以游離單體形式在血液中循環(huán)，其分布體積接近胞外液體的體積。在禁食條件下，正常健康人中胰島素在門(靜脈)血中的濃度是，例如約2-4ng/mL，而全身(外周)胰島素濃度是，例如約0.5ng/mL，轉(zhuǎn)換為例如5∶1的比例。在經(jīng)皮下注射接受胰島素的糖尿病患者中，門靜脈與外周之比變?yōu)榧s0.75∶1。因此，在這種糖尿病患者中，肝臟沒能得到充分控制血糖所需的胰島素濃度，盡管外周循環(huán)中胰島素的濃度高于健康對象中發(fā)現(xiàn)的。全身胰島素水平升高可能導(dǎo)致葡萄糖攝取、糖原合成、糖酵解、脂肪酸合成、皮質(zhì)醇合成和三?；视秃铣稍黾?，導(dǎo)致可造成葡萄糖利用增加的關(guān)鍵基因表達(dá)。
因此，長久以來希望能夠制備既不改變生理臨床活性又無需注射的胰島素組合物。出于安全性和方便的考慮，口服給予胰島素是特別理想的給藥途徑，因為它盡可能降低或消除了經(jīng)常反復(fù)皮下注射造成的不適。
口服給予胰島素也具有除方便、接受性和順應(yīng)性以外的優(yōu)點。據(jù)認(rèn)為胃腸道中吸收的胰島素能模擬胰腺分泌的胰島素的生理學(xué)途徑，因為二者都釋放入門靜脈并直接攜帶至肝臟，然后遞送入外周循環(huán)。吸收入門靜脈可維持調(diào)節(jié)胰島素分泌的外周-門(靜脈)胰島素梯度。在第一次通過肝臟時，約60％的胰島素被保留并代謝，從而降低了外周高胰島素血癥的發(fā)生率，這是一種糖尿病并發(fā)癥相關(guān)因素。然而，推測胰島素的分子大小及其對酶降解的敏感性妨礙了它在胃腸道中吸收。胰島素的理化特性及其對酶消化的敏感性妨礙了商業(yè)可行的口服或其它遞送系統(tǒng)的設(shè)計。
如美國專利申請?zhí)?0/237,138；60/346,746；60/347,312；60/368,617；60/374,979；60/389,364；60/438,195；60/438,451；60/578,967；60/452,660；60/488,465；60/518,168；60/535,091和60/540,462以及國際專利申請公布號WO 03/057170、WO 03/057650和WO 02/02509與國際專利申請?zhí)朠CT/US04/00273所公開的(全部申請轉(zhuǎn)讓給埃米斯菲爾技術(shù)有限公司，所有文獻(xiàn)納入本文作為參考)，埃米斯菲爾技術(shù)有限公司開發(fā)了可口服給藥的胰島素組合物，例如，以足夠的濃度從胃腸道吸收，從而使胰島素在口服給藥后是生物可用與生物活性的，并提供足夠的吸收和藥代動力學(xué)/藥效學(xué)特性以達(dá)到所需療效，即引起血液葡萄糖降低。
埃米斯菲爾技術(shù)有限公司的新藥物遞送技術(shù)是以設(shè)計與合成稱為“遞送劑”的低分子量化合物為基礎(chǔ)，當(dāng)這些化合物與胰島素配制時，能通過促進(jìn)胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)穿過胃腸壁從而使其為胃腸吸收來增加胰島素的口服生物利用度。據(jù)信，無需具有任何固有藥理活性的該遞送劑非共價地與胰島素相互作用，從而產(chǎn)生更利于吸收的理化特性。胰島素一旦通過胃腸壁，其快速與遞送劑解離，回復(fù)到其正常的藥理學(xué)活性狀態(tài)。遞送劑在臨床人研究中顯示出在口服給予胰島素后能提高胃腸吸收進(jìn)而降低健康對象與糖尿病患者中的血液葡萄糖濃度。
已充分證實兩種缺損導(dǎo)致2型糖尿病伴有胰島素耐受的相對胰島素缺乏。口服抗糖尿病單一療法只直接針對一種缺陷作為它們的主要作用機(jī)制，不足以良好地控制血液葡萄糖以符合目前的血糖目標(biāo)?？傮w上有越來越多的證據(jù)表明影響糖尿病的兩種缺陷(胰島素缺乏與胰島素耐受)的組合治療是有利的且優(yōu)于單一療法。然而，隨意共同給予兩種以上口服抗糖尿病藥物易使治療方案復(fù)雜，具有損害療法順應(yīng)性的危險。
單劑量組合療法提供了遞送的多種治療劑組合療法的其它治療選擇，所述療法可控制2型糖尿病而不增加這些患者通常面臨的復(fù)方藥劑負(fù)擔(dān)。小心地選擇組合藥片的組分是必要的，因為待混合的這些藥物必須具有針對疾病潛藏發(fā)病機(jī)理的互補(bǔ)作用機(jī)制，必須具有支持它們的共同給藥的互補(bǔ)藥代動力學(xué)特性。單劑組合療法提供了一種加強(qiáng)抗糖尿病治療同時支持良好的患者順應(yīng)性的方法，它目前代表了改善2型糖尿病控制的許多未研究的機(jī)會。例如，就為這種原理，食品藥品管理局近來只批準(zhǔn)了一種含有磺酰脲(胰島素促分泌素)與雙胍二甲雙胍(胰島素敏化劑)的優(yōu)降糖/二甲雙胍新組合片劑(Glucovance，Bristol-Myers Squibb Company，普林斯頓，新澤西)。
因此，同時啟用(initiation)針對2型糖尿病的兩種已知缺損的互補(bǔ)化合物是合理的。通過早期治療兩種缺損，可得到較好的血糖控制，最終減少慢性并發(fā)癥。胰島素——天然存在的內(nèi)源性激素——在實現(xiàn)與維持血糖正常中最有效且作用最持久。然而，胰島素只針對胰島素缺乏這一種缺陷，至今不能口服給藥。利用胰島素與降低胰島素耐受的藥物是接近和/或?qū)崿F(xiàn)血糖正常的更有效治療方法。大多數(shù)研究顯示在以前用胰島素治療過的患者中，胰島素組合治療比單用胰島素更好地控制血糖。組合方案也允許采用便于胰島素劑量滴定與增加順應(yīng)性的少數(shù)幾次胰島素注射(參見，Yki-Jarvinen H等，Ann Intern Med，130389-396，(1999)；Yki-Jarvinen H等，N Engl J Med，3271426-1433，(1992)；Lindstrom T等，Diabet Med，16820-826，(1999)。
在口服降血糖藥物中，雙胍，特別是二甲雙胍適用于和胰島素組合治療?？紤]到開始抗糖尿病藥物療法的糖尿病患者要主要考慮的體重增加及其相關(guān)的發(fā)病率和胰島素耐受，二甲雙胍是唯一始終顯示不造成受治療患者體重增加的抗糖尿病藥物。更好的是，二甲雙胍治療往往與超重患者的體重降低和血脂異常患者的脂質(zhì)分布改善相關(guān)。在UKPDS中，患者加強(qiáng)治療中的患者比常規(guī)治療組的體重增加多，與用氯磺丙脲(Diabinese)治療的患者體重平均增加2.6kg，用格列本脲(優(yōu)降糖[Micronase])治療的患者體重平均增加1.7kg相比，服用胰島素的患者平均增加4kg。參見，UKPDS，，Lancet，353837-853，(1998)。然而，加強(qiáng)治療組中的患者也具有少許微血管并發(fā)癥，提示嚴(yán)格控制血糖在作治療決定中更重要。將二甲雙胍(Glucophage)用作胰島素治療的添加劑有效地控制血糖而不會明顯增加體重。參見Yki-Jarvinen H，Ann Intern Med，131182-188，(1999)；Aviles-Santa L，Ann Intern Med，131182-188，(1999)。
除了在體重控制領(lǐng)域的優(yōu)點以外，二甲雙胍仍是迄今為止已證明能降低微血管與大血管糖尿病性并發(fā)癥的總負(fù)擔(dān)并延長2型糖尿病患者生命的唯一口服抗糖尿病藥物。UKPDS評估了在10年的中等后續(xù)期間，在無論以前用飲食與鍛煉治療過的高血糖超重2型糖尿病患者中二甲雙胍控制血糖的作用與臨床結(jié)果。與常規(guī)的飲食治療相比，利用二甲雙胍的加強(qiáng)血糖控制與糖尿病相關(guān)發(fā)病率和各種原因死亡率(分別是p＝0.017和p＝0.011)，任何糖尿病相關(guān)終點(p＝0.002)和任何心肌梗塞(p＝0.01)的明顯降低相關(guān)。
因此，需要提供胰島素與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍的口服藥物組合物來為患有葡萄糖耐受受損或患有早期或晚期糖尿病的患者提供胰島素治療方案，所述治療可每日口服給予多次，例如在就餐時或用餐前不久和/或在就寢時或就寢前不久，對患者的葡萄糖耐受、血糖控制、胰島素分泌能力與胰島素敏感性具有正面且持久的作用，但不增加與胰島素治療通常相關(guān)的低血糖、高胰島素血癥和體重增加的風(fēng)險。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的之一是提供包含藥物組合物的口服劑型，所述藥物組合物含有胰島素與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍。
本發(fā)明另一目的是為患有葡萄糖耐受受損受損或患有早期或晚期糖尿病的患者提供胰島素與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍的口服治療方案從而對患者的葡萄糖耐受受損與血糖控制提供正面且持久的作用，其對病人的治療效果強(qiáng)于目前胃腸外胰島素療法或具有胃腸外胰島素療法中未見的治療作用。
本發(fā)明另一目的是為患有葡萄糖耐受受損受損或患有早期或晚期糖尿病的患者提供胰島素與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍的口服治療方案從而改善患者處理糖負(fù)荷的內(nèi)在能力，并且與開始治療前患者自身的基線水平相比，使患者的禁食血糖濃度降低。
本發(fā)明還有另一目的是為患有葡萄糖耐受受損受損或患有早期或晚期糖尿病的患者提供胰島素與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍的口服治療方案從而改善患者身體的胰島素利用(能力)、對胰島素的敏感性與胰島素分泌能力。
本發(fā)明另一目的是為患有葡萄糖耐受受損或患有早期或晚期糖尿病的患者提供胰島素與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍的口服治療方案，該方案沒有目前胃腸外胰島素治療中所見的消極的副作用，不誘導(dǎo)低血糖或高胰島素血癥，沒有與胃腸外胰島素療法通常相關(guān)的體重增加，并減少目前胰島素治療方案所需的頻繁監(jiān)測血糖水平的需要。
本發(fā)明還有另一目的是為利用磺酰脲(sulfonurea)與胰島素敏化劑的雙重或多重治療失效的患者提供胰島素與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍的口服治療方案。
本發(fā)明還有另一目的是提供包含胰島素、促進(jìn)治療有效量的胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)入血流的遞送劑與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍的口服藥物組合物，這些組合物治療有效且迅速起效。
本發(fā)明還有一目的是提供治療有效的藥物組合物供口服給予胰島素、促進(jìn)治療有效量的胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)入血流的遞送劑與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍，用來治療糖尿病，治療葡萄糖耐受受損減少，達(dá)到葡萄糖體內(nèi)平衡(homeostasis)的目的，治療早期糖尿病，治療晚期糖尿病和/或用作I型糖尿病患者的替代療法從而對患者的葡萄糖耐受與血糖控制提供持久作用而沒有胰島素治療通常相關(guān)的低血糖、高胰島素血癥與體重增加的風(fēng)險。
本發(fā)明還有另一目的是提供治療患有葡萄糖耐受受損減少、早期糖尿病或晚期糖尿病的哺乳動物的方法以實現(xiàn)哺乳動物的葡萄糖體內(nèi)平衡，預(yù)防性節(jié)省胰腺β細(xì)胞功能，防止β細(xì)胞死亡或功能紊亂，長期保護(hù)哺乳動物以免發(fā)生顯性或胰島素依賴型糖尿病，延遲患有葡萄糖耐受受損或早期糖尿病的哺乳動物中顯性或胰島素依賴型糖尿病發(fā)作，降低與胰島素長期給藥相關(guān)的全身性高胰島素血癥或與胰島素長期給藥相關(guān)的一種或多種疾病狀態(tài)的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性。
本發(fā)明也提供治療患有葡萄糖耐受受損、早期或晚期糖尿病的哺乳動物的方法，包括給哺乳動物口服治療有效劑量的含有胰島素、遞送劑與抗糖尿病藥物，例如雙胍，優(yōu)選二甲雙胍的藥物制劑，從而使該哺乳動物與治療前的基線水平相比葡萄糖耐受與血糖控制得到改善，而在治療期間該哺乳動物沒有任何統(tǒng)計學(xué)有意義的體重增加與低血糖或高胰島素血癥風(fēng)險。
本發(fā)明提供治療患有葡萄糖耐受受損、早期糖尿病與晚期糖尿病的哺乳動物的方法來實現(xiàn)哺乳動物的葡萄糖體內(nèi)平衡；降低胰島素長期給藥相關(guān)的全身性高胰島素血癥的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性。據(jù)信，本發(fā)明也提供用于在患有葡萄糖耐受受損或早期糖尿病的哺乳動物中降低胰島素長期給藥相關(guān)的一種或多種疾病狀態(tài)的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性，預(yù)防性節(jié)省β細(xì)胞功能或防止β細(xì)胞死亡或功能紊亂；與在患有葡萄糖耐受受損或早期糖尿病的哺乳動物中長期保護(hù)以免發(fā)生顯性或胰島素依賴型糖尿病，或延遲顯性或胰島素依賴型糖尿病發(fā)作的方法。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，這種方法包括口服給予治療有效劑量的含有胰島素、促進(jìn)胰島素從胃腸道吸收的遞送劑與雙胍，例如二甲雙胍的藥物制劑，從而治療有效地降低血液葡萄糖與血漿胰島素濃度，治療有效地降低和/或控制血液葡萄糖濃度與和皮下注射治療等效劑量的胰島素所提供的血漿胰島素濃度相比降低的血漿胰島素濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知皮下給予胰島素的患者中得到的胰島素濃度的測定(方法)。
本發(fā)明劑型優(yōu)選給予至少一天，更優(yōu)選長期給藥，患者可終身給藥。本發(fā)明劑型最優(yōu)選長期給藥，例如至少約兩周。
在一優(yōu)選的實施方案中，每日可給予藥物制劑多次，優(yōu)選在每日就寢時或餐前，例如早餐、午餐與正餐前。藥物制劑更優(yōu)選在在就寢時或就寢前不久與就餐時或進(jìn)食前不久，即進(jìn)食后約15分鐘以下的時間內(nèi)。
在本發(fā)明的另一實施方案中，口服藥物制劑可取決于患者葡萄糖耐受受損的程度與外源性血糖控制的需要，以約每日一次到約每日四次在就餐前和/或就寢時給予。如果患者需要禁食進(jìn)行血糖控制，則口服藥物制劑可只在就寢時或就寢前不久給予。如果患者需要餐后血糖控制，口服藥物制劑可在進(jìn)食所有食物前給予。如果患者需要全面血糖控制，則口服藥物制劑可在進(jìn)食所有食物前給予與在就寢時或就寢前不久給予。
本發(fā)明的治療性胰島素治療優(yōu)選給予具有某種形式的葡萄糖耐受受損的患者，例如給予具有正常到水平升高的HbAiC的患者。這可從在糖尿病前期患者與早期2型糖尿病患者中觀察到的胰島素耐受到在1型糖尿病與晚期2型糖尿病中觀察到的胰腺產(chǎn)生胰島素障礙。更具體地說，可將該治療方法給予正常血糖控制的到血糖控制受損的到晚期2型糖尿病或1型糖尿病的任何人。
在某些優(yōu)選的實施方案中，以下方面證實了治療后哺乳動物的葡萄糖耐受改善-通過血糖濃度檢測到哺乳動物在應(yīng)對糖負(fù)荷后處理糖負(fù)荷的內(nèi)源性能力更好，即與治療前葡萄糖負(fù)荷施加后的基線血糖濃度相比，血糖濃度降低了統(tǒng)計學(xué)有意義的量。
-通過血糖偏移(excursion)的AUC檢測到哺乳動物在施加糖負(fù)荷后應(yīng)對糖負(fù)荷的內(nèi)源性能力更好，即與治療前葡萄糖負(fù)荷施加后的血糖偏移的AUC相比，血糖偏移的AUC有統(tǒng)計學(xué)意義上的降低。
-通過禁食血糖濃度檢測到禁食血糖水平降低，即與治療前的基線禁食血糖濃度相比，禁食血糖濃度有統(tǒng)計學(xué)意義上的降低。
-通過血清果糖胺試驗檢測到血清果糖胺水平降低，即與治療前的基線血清果糖胺水平相比，血清果糖胺水平有統(tǒng)計學(xué)意義上的降低。
-HbAIc水平降低，與治療前的基線水平相比，檢測到治療后HbAIc水平有統(tǒng)計學(xué)意義上的降低。
在某些實施方案中，通過與治療前的基線水平相比，檢測到血清果糖胺濃度降低可知，哺乳動物實現(xiàn)血糖控制的改善。
在某些實施方案中，與治療前的基線水平相比，治療后哺乳動物實現(xiàn)胰島素利用、胰島素敏感性與胰島素分泌能力得到改善。優(yōu)選通過HOMA(體內(nèi)平衡模型評估)中統(tǒng)計學(xué)意義上的降低來檢測改善的胰島素利用與胰島素敏感性，通過Stumvoll第一相胰島素分泌能力指數(shù)的統(tǒng)計學(xué)意義上的降低來檢測改善的胰島素分泌能力。
在某些優(yōu)選的實施方案中，與治療前的基線水平相比，哺乳動物實現(xiàn)了葡萄糖耐受、血糖控制、胰島素利用、胰島素敏感性與胰島素分泌能力的提高，而在治療期間哺乳動物的體重沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加，在治療期間也沒有低血糖或高胰島素血癥的統(tǒng)計學(xué)意義上的風(fēng)險。
在上述本發(fā)明口服劑型的優(yōu)選實施方案中，口服劑型是固體，優(yōu)選摻入明膠膠囊或包含在片劑中提供。
在某些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)可接受的轉(zhuǎn)換系數(shù)26.11單位/mg，一種或多種劑型中所含的非修飾胰島素的劑量約為50單位-約600單位(即約為2-約23mg)，優(yōu)選約100單位(3.8mg)-約450單位(15.3mg)，更優(yōu)選約200單位(7.66mg)-約350單位(13.4mg)，更優(yōu)選約300單位(11.5mg)。
在某些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明劑型在口服給予糖尿病患者后胰島素的tmax為約5分鐘-約30分鐘，更優(yōu)選約10分鐘-約25分鐘。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，在口服給藥后約10-約20分鐘，這些劑型開始將胰島素遞送入全身循環(huán)從而產(chǎn)生峰值血漿胰島素濃度，在還要優(yōu)選的實施方案中，患者進(jìn)食前約0-約10分鐘攝入藥劑，口服給藥后約10分鐘-約15分鐘(出現(xiàn))峰值血漿胰島素濃度。
因為進(jìn)入血流的胰島素導(dǎo)致血糖水平降低，可通過觀察口服給予組合物后對患者的血液葡萄糖的作用來驗證胰島素的口服吸收度。進(jìn)入胃腸道后吸收入血流的胰島素所導(dǎo)致的血糖降低程度隨胰島素的劑量而不同。在某些優(yōu)選的實施方案中，組合物在口服給藥后對葡萄糖偏移的最大控制的tmax為約0.25-約1.5小時，更優(yōu)選約0.75-約1.25小時。在某些優(yōu)選的實施方案中，餐后葡萄糖控制的tmax優(yōu)選在口服給予組合物后約120分鐘以下，更優(yōu)選約80分鐘以下，還要優(yōu)選約45分鐘-60分鐘出現(xiàn)。
在某些優(yōu)選的實施方案中，包含于一種或多種劑型中的藥物組合物含有約5mg-約800mg的遞送劑，優(yōu)選約20mg-約600mg，更優(yōu)選約30mg-400mg，還要優(yōu)選約40mg-約200mg，最優(yōu)選約40mg、80mg或160mg的遞送劑。
對于本發(fā)明目的來說，優(yōu)選的遞送劑根據(jù)化學(xué)命名鑒定為4-[(4-氯，2-羥基苯甲酰基)氨基]丁酸。在某些優(yōu)選的實施方案中，遞送劑是鈉鹽，優(yōu)選是單鈉鹽?；蛘?，同一化合物通過其它命名稱為N-(4-氯水楊?；?4-氨基丁酸單鈉，或簡稱為“4-CNAB″。
對于本發(fā)明目的來說，與胰島素和遞送劑共同給予的優(yōu)選抗糖尿病藥物是降血糖藥物，特別是雙胍。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，雙胍是二甲雙胍，或者更具體地說是鹽酸二甲雙胍。預(yù)期將胰島素和遞送劑與雙胍組合可提高口服胰島素的療效，可促使實現(xiàn)血糖量正常，可導(dǎo)致HbAiC水平降低到所需目標(biāo)內(nèi)，降低胰島素耐受、節(jié)省胰腺β細(xì)胞，延遲或防止糖尿病進(jìn)展，延遲或消除訴諸于可注射胰島素的需要。包含胰島素、遞送劑與二甲雙胍的口服組合可能在控制2型糖尿病患者中提供極大優(yōu)勢。
本申請使用的以下術(shù)語如下定義患者-指被確定的任何哺乳動物。
糖尿病患者-指患有糖尿病前期或糖尿病形式(無論診斷或未診斷)和/或患有對抗糖尿病和/或胰島素治療起反應(yīng)的病癥的哺乳動物。
哺乳動物-包括但不限于嚙齒類動物；水生哺乳動物；家養(yǎng)動物，例如狗和貓；農(nóng)用動物，例如綿羊、豬、母牛和馬；優(yōu)選人。
糖尿病-除非另有專門說明，視作包括1型和2型糖尿病。
顯性糖尿病-視作包括1型和胰島素依賴型的2型糖尿病。
早期糖尿病-指未治療時血糖控制受損的狀況，其中胰腺的胰島細(xì)胞的功能仍存在，但處于受損狀態(tài)，也包括葡萄糖耐受受損(IGT)與禁食血液葡萄糖受損(IFG)，例如患者的內(nèi)源性胰島素產(chǎn)量不足以在進(jìn)食后提供第一相胰島素應(yīng)答，但足夠在進(jìn)食后提供第二相胰島素應(yīng)答。
晚期糖尿病-指未治療時血糖控制受損的狀況，其中胰腺的胰島細(xì)胞接近或完全失效，例如患者的內(nèi)源性胰島素產(chǎn)量不足以在進(jìn)食后提供第一相或第二相胰島素應(yīng)答。
治療-除非另有專門說明，當(dāng)在本文中用于糖尿病時視作包括預(yù)防糖尿病、延遲糖尿病發(fā)病、延遲糖尿病狀況惡化與延遲糖尿病從早期發(fā)展為晚期。
遞送劑-指在治療性藥物的口服遞送中有效的載體化合物或載體分子，可與“載體”互換使用。
有活性的或活性藥物-指本文的參考文獻(xiàn)所公開或包括的活性藥物，包括例如但不限于胰島素和二甲雙胍。
活性藥物的有效量-指活性藥物、其鹽，包括其溶劑化物、活性代謝物、藥物前體或其外消旋體或?qū)τ丑w的用量，當(dāng)將此用量給予哺乳動物來治療或預(yù)防某種狀態(tài)、疾病或病癥時足以實現(xiàn)這種治療或預(yù)防，所述有效量根據(jù)活性成分，待治療的狀態(tài)、疾病或病癥及其嚴(yán)重性，與待治療哺乳動物的年齡、體重、身體狀態(tài)與反應(yīng)性而不同。
胰島素的治療有效量-指能在給藥間隔期間足以在禁食狀態(tài)或進(jìn)食狀態(tài)的糖尿病患者中實現(xiàn)血液葡萄糖濃度的臨床相關(guān)控制的本發(fā)明劑型所含胰島素的用量。
遞送劑的有效量-指通過檢測藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)終點顯示在口服給予后能遞送治療性藥物或促進(jìn)從，例如胃腸道吸收所需量的治療性藥物的遞送劑用量。
“藥物制劑的有效量”是在一定時期能有效地治療或預(yù)防所給予對象的病癥，例如在所需給藥間隔提供治療作用的所述藥物制劑用量。藥物制劑的有效量一般包括用于在所需時期內(nèi)治療或預(yù)防所需病癥的胰島素和二甲雙胍與至少一種遞送劑的用量(即，遞送劑的有效量與胰島素和二甲雙胍的有效量)。
有機(jī)溶劑-指任何非水性來源溶劑，包括液態(tài)聚合物及其混合物。適用于本發(fā)明的有機(jī)溶劑包括丙酮、甲醇、甲基異丁酮、氯仿、1-丙醇、異丙醇、2-丙醇、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙醇、環(huán)己烷、二烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、己烷、異辛烷、二氯甲烷、叔丁醇、甲苯、四氯化碳或其組合。
肽-指小到中等分子量的多肽，通常具有2個或2個以上氨基酸殘基，經(jīng)常(但不一定)代表較大蛋白質(zhì)的片段。
蛋白質(zhì)-指含有碳、氫、氧、氮和常規(guī)的硫的復(fù)雜高聚物，由肽鍵相連的氨基酸鏈構(gòu)成。本申請中的蛋白質(zhì)指糖蛋白、抗體、非酶蛋白質(zhì)、酶、激素與蛋白質(zhì)，例如肽的亞單位。蛋白質(zhì)的分子量范圍包括1000道爾頓的肽到600-1000千道爾頓的糖蛋白。
重構(gòu)-指在合適緩沖液或藥物組合物中溶解組合物。
劑型-指適合于人與動物對象并如本領(lǐng)域所知單獨包裝的物理上不連續(xù)的單位。對于本發(fā)明的目的來說，考慮了含有所選擇的治療有效量的活性藥物的本發(fā)明劑型可包括一種或多種單位劑量(例如，片劑、膠囊、粉末、半固體(如凝膠帽(gelcap)或薄膜)、用于口服給藥的液體、用于注射的安瓿或小瓶、填充的注射器)來實現(xiàn)治療作用。為本發(fā)明的目的，還考慮了劑型的優(yōu)選實施方案是口服劑型。
術(shù)語“多劑”表示根據(jù)組合物的給藥間隔，病人至少接受兩劑量的該藥物組合物。
術(shù)語“單劑”表示病人接受了單劑量的藥物組合物，或者反復(fù)給予單劑量，每次劑量之間具有洗出時期(washout period)。
除非專門指定為“單劑量”或處于“穩(wěn)態(tài)”，本文所述與要求的藥代動力學(xué)參數(shù)包括單劑和多劑條件。
未修飾的胰島素-指以任何藥學(xué)上可接受的方式或從任何藥學(xué)上可接受的來源制備的胰島素，所述胰島素不與寡聚物綴合(例如美國專利號6,309,633所述)，和/或所述胰島素未經(jīng)兩親修飾(例如美國專利號5,359,030；5,438,040和/或5,681,811所述)，以上專利全文納入本文作為參考。
本文所用的短語“等價的治療有效性降低”表示在同樣需要降低血液葡萄糖水平的同一患者或不同患者中通過第一種胰島素給藥方法(例如，在患者中通過口服給予胰島素)所實現(xiàn)的血糖濃度最大降低與通過第二種方法(例如，皮下注射)給藥后血糖濃度最大降低的差別在20％以下，優(yōu)選10％以下，甚至更優(yōu)選5％以下。該短語也可表示通過任何給藥方法接近正常血糖量所需的劑量，正常血糖量定義為禁食狀態(tài)中患者基線血液葡萄糖的變化率在20％以下，優(yōu)選10％，更優(yōu)選5％。
本文所用的術(shù)語“食物”表示標(biāo)準(zhǔn)的、ADA和/或混合食物。
除非另有說明，當(dāng)術(shù)語“平均”用在藥代動力學(xué)數(shù)值之前時(例如平均tmax)，表示該藥代動力學(xué)數(shù)值的數(shù)學(xué)平均值。
本文所用的術(shù)語“平均基線水平”表示用作比較基礎(chǔ)的某一數(shù)值的測量值、計算值或水平，它是統(tǒng)計學(xué)有意義數(shù)量的對象的平均值，例如經(jīng)過一次臨床研究或多次臨床研究的組合。
本文所用的術(shù)語“Cmax”是指在取樣間隔內(nèi)觀察到的藥物或遞送劑的最高血漿濃度。
本文所用的術(shù)語“tmax”是給藥后(post-dose)觀察到Cmax的時間。
本文所用的術(shù)語“AUC”是指在整個樣品收集間隔通過梯形規(guī)則計算得到的血漿藥物濃度-時間曲線下的平均面積。
本文所用的術(shù)語“生物利用度”表示與胃腸外途徑相比，在體內(nèi)吸收或可用于治療部位的藥物和試劑的程度或比例(％)。采用下式計算相對生物利用度(％)＝(皮下(SC)劑量/口服劑量)×(口服AUC/皮下(SC)AUC)×100本文所用的術(shù)語“生物效力(Biopotency)”表示與胃腸外途徑相比，有效的藥物或試劑的程度或比例(％)。用下式計算相對生物效力(％)＝(皮下劑量/口服劑量)×(口服AUC/皮下AUC)×100本文所用的術(shù)語“夜間”或“就寢時”表示患者入睡前的時間，不限于時鐘時間或白晝與黑夜周期，或者可指白天或夜晚期間最長禁食的時間，或不具有外來葡萄糖來源的時期。
對于本發(fā)明目的來說，本文所用的短語“在夜間”或“在就寢時或就寢前(不久)”給予表示在長時間睡眠、或相對的物理和/或精神不活躍與禁食(例如過夜)前約3小時以下，優(yōu)選約2小時以下，或更優(yōu)選約1小時以下給予。而過夜一般指從晚上(p.m.)時間到早晨(a.m.)時間，可表示人在他/她所需的睡眠過程中睡眠-清醒周期中的任一期間。對于本說明書目的來說，也應(yīng)在該天最后一餐后至少約1小時，優(yōu)選至少約1.5小時，更優(yōu)選至少約2小時，還要優(yōu)選至少約2-3小時給藥。
對于本說明書目的來說，本文所用的短語“在進(jìn)食時”或“在進(jìn)食時或進(jìn)食前(不久)”給予表示進(jìn)食前約30分鐘內(nèi)給予。對于本說明書目的來說，優(yōu)選在進(jìn)食約25分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在約20分鐘內(nèi)，還要優(yōu)選在約1 5分鐘內(nèi)，再要優(yōu)選在約10分鐘內(nèi)，還要更優(yōu)選在約5分鐘內(nèi)給藥，最優(yōu)選與進(jìn)食同時(約0分鐘內(nèi))給藥。
除非另有說明，如本文及附加的權(quán)利要求書所用的單數(shù)形式“一”、“一個”和“該”包括復(fù)數(shù)對象。因此，例如提及“一個分子”包括一個或多個這種分子，“一種試劑”包括一種或多種這樣的不同試劑，提及“一種抗體”包括一種或多種這樣的不同抗體，提及“一種方法”包括提及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的等價步驟與方法，可改進(jìn)這些步驟與方法或用于取代本文所述方法。
術(shù)語“約”或“大約”表示本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所檢測的具體數(shù)值在可接受的誤差范圍內(nèi)，該范圍部分取決于該數(shù)值是如何檢測或測定的，即檢測系統(tǒng)的限度。例如，“約”可表示本領(lǐng)域每次實踐在1或大于1個標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)?；蛘?，與配方有關(guān)的“約”可表示最多10％，優(yōu)選最多5％的范圍。
術(shù)語“烷基”、“烯基”、“烷氧基”、“亞烷基”、“亞烯基”、“烷基(亞芳基)”與“芳基(亞烷基)”分別包括但不限于直鏈或支鏈烷基、烯基、烷氧基、亞烷基、亞烯基、烷基(亞芳基)與芳基(亞烷基)。
短語“藥學(xué)上可接受的”指給予哺乳動物后在生理上可耐受并且一般不產(chǎn)生過敏或類似的不恰當(dāng)反應(yīng)(例如反胃、眩暈)的化合物或組合物。
本文所用的術(shù)語“治療”包括以下一個或多個方面(a)阻止、延遲發(fā)病(即，某疾病的臨床表現(xiàn))和/或降低某疾病的發(fā)生或惡化的風(fēng)險；(b)減輕或緩解哺乳動物中某疾病的至少一種癥狀，包括例如高血糖；(c)減輕或緩解哺乳動物所經(jīng)受的某疾病表現(xiàn)的強(qiáng)度和/或持續(xù)時間，包括但不限于對某給定刺激(例如，壓力、組織損傷或低溫)起反應(yīng)的那些疾??；或(d)預(yù)防性防止、治療、治愈、緩解、減輕、改變、醫(yī)治、改進(jìn)、改善或影響某病癥(例如，某疾病)、該病癥的癥狀或該病癥的誘因。
本文所用的術(shù)語“緩釋”指與同一活性成分的“立即釋放”制劑相比，活性成分在延長的時間釋放從而導(dǎo)致峰值血漿濃度降低與延長的tmax。
術(shù)語“多晶型”指某物質(zhì)的不同結(jié)晶形式。
本文所用的術(shù)語“水合物”包括但不限于(i)含有以分子形式結(jié)合的水的物質(zhì)與(ii)含有一分子或多分子結(jié)晶水的結(jié)晶物質(zhì)或含有游離水的結(jié)晶物質(zhì)。
本文所用的術(shù)語“溶劑化物”包括但不限于溶劑的分子或離子與遞送劑的分子或離子或胰島素和/或二甲雙胍鹽的分子或離子形成的復(fù)合物。
除非另有限定，本文所用的所有技術(shù)與科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員常規(guī)理解相同的意義。雖然可用與本文所述相似或等價的任何方法、組合物、試劑、細(xì)胞來實施或測試本發(fā)明，但優(yōu)選的方法與材料仍是本文所述的。本文提及的所有出版物，包括所有圖、表、方程式、插圖與附圖均納入本文用于描述和揭示所引用的相關(guān)參考文獻(xiàn)的具體信息。
提供上述出版物只是因為它們的內(nèi)容在本申請?zhí)峤蝗掌谥?。本文中沒有任何內(nèi)容可解釋為承認(rèn)本發(fā)明因在先發(fā)明而不具有先于這些內(nèi)容的資格。在本說明書中，所述優(yōu)選的實施方案與實施例應(yīng)認(rèn)為例子，而不是對本發(fā)明的限制。
附圖簡述

圖1是顯示在嚙齒類動物中口服遞送胰島素/二甲雙胍后全血葡萄糖值相對于基線的改變；圖2顯示在嚙齒類動物中口服遞送胰島素/二甲雙胍后血液葡萄糖值相對于基線的改變百分比；和圖3顯示在嚙齒類動物中口服遞送胰島素/二甲雙胍后相對于對照物的改變百分比。
發(fā)明詳述由于長期給予本發(fā)明的口服劑型代替等效的胰島素皮下劑量，得到了較低水平的高胰島素血癥，例如全身胰島素濃度比等效的胰島素皮下劑量至少低20％。因此，據(jù)信本發(fā)明提供了降低與胰島素長期給藥相關(guān)的全身高胰島素血癥的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法，據(jù)信本發(fā)明也提供了降低與胰島素長期給藥相關(guān)的一種或多種疾病狀態(tài)的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法。
由于長期給予本發(fā)明的口服劑型，與治療前的基線水平相比，據(jù)信患者可改善葡萄糖耐受與血糖控制，甚至在治療期間在體重、低血糖風(fēng)險或高胰島素血癥風(fēng)險中沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加。此外，由于長期給予本發(fā)明的口服劑型，與治療前的基線水平相比，據(jù)信患者可得到改善的胰島素利用、胰島素敏感性、胰島素分泌能力與HbAiC水平。
也相信長期給予本發(fā)明的口服劑型代替患葡萄糖耐受受損或早期糖尿病的哺乳動物中內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生可預(yù)防性節(jié)省哺乳動物β細(xì)胞的功能或防止哺乳動物β細(xì)胞死亡或功能紊亂，從而可長期保護(hù)哺乳動物以免發(fā)生顯性或胰島素依賴型糖尿病，或延遲哺乳動物中顯性或胰島素依賴型糖尿病發(fā)病。
本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物包含在本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的合適藥學(xué)載體或賦形劑中的胰島素與雙胍的組合。本發(fā)明的其它優(yōu)選藥物組合物包含促進(jìn)從胃腸道吸收胰島素的遞送劑。藥物組合物的遞送方式可以是，例如適合給予對象的膠囊、壓制片劑、藥丸、溶液、易于重構(gòu)或重懸的凍干粉末。
本文所用的“胰島素”指各種來源的胰島素，包括天然產(chǎn)生的或衍生的胰島素、重組胰島素，例如人與非人重組胰島素。可利用天然產(chǎn)生的胰島素與結(jié)構(gòu)相似的生物活性等價物(胰島素類似物，包括短效與長效類似物)?？蓮奶烊粊碓?，例如不同的哺乳動物種類中分離得到本發(fā)明可用的胰島素。例如，可利用從?；蜇i胰腺提取的動物胰島素制劑。本發(fā)明也可利用胰島素類似物、片段、模擬物或這些化合物的聚乙二醇(PEG)-修飾衍生物及其衍生物與生物等價物。
可采用蛋白質(zhì)化學(xué)技術(shù)(例如肽合成)通過化學(xué)合成，或采用分子生物學(xué)技術(shù)在細(xì)菌或真核生物中產(chǎn)生重組胰島素得到本發(fā)明所用的胰島素。胰島素的物理形式可包括結(jié)晶和/或無定形固體形式。此外，可利用溶解的胰島素。美國專利號4,421,685；5,474,978與5,534,488描述了胰島素的其它合適形式，包括但不限于胰島素的合成形式，以上各篇專利的內(nèi)容全文納入本文作為參考。
用于本發(fā)明藥物組合物與方法的最優(yōu)選胰島素是任選具有反離子，包括鋅、鈉、鈣與銨或其任何組合的人重組胰島素?？刹捎帽绢I(lǐng)域熟知的遺傳工程技術(shù)制備人重組胰島素?？梢栽诩?xì)菌或真核細(xì)胞中產(chǎn)生重組胰島素。本發(fā)明也可利用人重組胰島素的功能等價物?？蓮母鞣N商業(yè)來源獲得重組人胰島素。例如，胰島素(鋅，人重組體)可購自Calbiochem(圣迭戈，加利福尼亞)或Diosynth，Inc.(荷蘭)?；蛘?，人重組鋅-胰島素晶體USP質(zhì)量的胰島素原衍生的(重組DNA來源)，可得自Eli Lillyand Company(印第安納波利斯，印第安納)。為此對于說明書與附加的權(quán)利要求書的目的來說，認(rèn)為術(shù)語“胰島素”包括胰島素的所有這些形式，包括胰島素類似物(包括但不限于胰島素Lispro、胰島素Aspart、胰島素Glargine與胰島素Detemir)。本發(fā)明也提供重組人鋅胰島素與遞送劑的組合物作為在人中口服給予胰島素的藥物。
在本發(fā)明其它優(yōu)選的實施方案中，胰島素是修飾的胰島素，例如如美國專利號6,309,633所述的與寡聚物綴合的，和/或如美國專利號5,359,030；5,438,040和/或5,681，811所述的未經(jīng)兩親修飾的胰島素。除了或在沒有上述任何類型的胰島素以及其它胰島素類似物存在時，可將綴合(修飾)的胰島素?fù)饺氡景l(fā)明口服制劑。在這種實施方案中，口服制劑包含具有或不具有藥學(xué)上可接受的遞送劑的修飾胰島素，所述遞送劑促進(jìn)從胃腸道吸收所述胰島素。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可測定待用胰島素的總量?？诜┬蛢?yōu)選包含治療有效量的胰島素，即，藥理學(xué)或生物學(xué)有效量或有效實現(xiàn)胰島素目的的用量。所給予胰島素的劑量優(yōu)選是在口服給藥后能使正常的健康人對象中血糖水平發(fā)生可檢測與統(tǒng)計學(xué)意義上的降低的用量。
然而，當(dāng)該組合物用于單位劑型，例如片劑時，因為單位劑型可含有多種遞送劑/生物學(xué)或化學(xué)活性藥物組合物或者可含有分開的(divided)藥理學(xué)或生物學(xué)活性用量，該用量可低于藥理學(xué)或生物學(xué)有效量。然后可將總體上含有藥理學(xué)、生物學(xué)或化學(xué)活性用量的生物學(xué)或藥理學(xué)活性藥物的總有效用量以累積單位給予。
發(fā)現(xiàn)利用遞送劑可極為有效低遞送胰島素。根據(jù)可接受的轉(zhuǎn)換系數(shù)26.11單位/mg，當(dāng)聯(lián)合本文所述遞送劑給予時，一種或多種劑型中所含的優(yōu)選胰島素劑量為約50-約600胰島素單位USP(約2-約23mg)，優(yōu)選約100單位(3.8mg)-約450單位(15.3mg)，更優(yōu)選約200單位(7.66mg)-約350單位(13.4mg)，還要更優(yōu)選約300單位(11.5mg)。
根據(jù)所治療的個體與病癥的嚴(yán)重性，考慮到藥物組合可產(chǎn)生協(xié)同作用，其它劑量也可接受。例如，胰島素劑量/患者體重優(yōu)選約0.1mg/kg-約0.25mg/kg。
目前開發(fā)的不同形式的典型皮下給藥胰島素制劑經(jīng)常因聯(lián)同胰島素給予的成分而能提供不同長度的活性(活性分布)短期或快速活性(例如，用于注射的普通結(jié)晶鋅胰島素溶液；半慢胰島素(即刻胰島素鋅混懸液))；中等活性(例如，NPH(魚精蛋白胰島素混懸液；慢胰島素(胰島素鋅混懸液；慢胰島素是乙酸鹽緩沖液中的結(jié)晶(超慢作用的)與無定形(半緩慢作用)胰島素的混合物)；與緩慢活性(特慢胰島素，這是長效胰島素鋅混懸液；魚精蛋白鋅)。在美國可購得的短效胰島素制劑包括普通胰島素與快速作用胰島素。普通胰島素具有30-60分鐘的起效時間，1.5-2小時的峰值作用時間，活性持續(xù)5-12小時?？焖僮饔靡葝u素，例如aspart(Humalog)/lispro(Novolog)具有10-30分鐘的起效時間，30-60分鐘的峰值作用時間，活性持續(xù)3-5小時。中等作用胰島素，例如NPH(中性魚精蛋白哈格多恩胰島素)與慢胰島素(胰島素鋅混懸液)具有1-2小時的起效時間，4-8小時的峰值作用時間，活性持續(xù)10-20小時。在長期作用胰島素的情況中，特慢胰島素具有2-4小時的起效時間，8-20小時的峰值作用時間，活性持續(xù)16-24小時，而Glargine胰島素具有1-2小時的起效時間，活性持續(xù)24小時但無峰值作用。
全世界有180種以上胰島素制劑可用。其中約25％是可溶性胰島素(未修飾形式)，約35％是基本胰島素(與NPH或慢胰島素混合，pi或等電點升高(胰島素glargine)，或酰化(胰島素detemir)；與可溶性胰島素相比，這些形式的可溶性降低，皮下吸收緩慢，作用時間長)；約2％是快速作用胰島素(例如，經(jīng)氨基酸改變而工程改造，自身締合降低，皮下吸收增加的胰島素)；約38％是預(yù)混合胰島素(例如，NPH/可溶性/快速作用胰島素；這些制劑具有諸如每日注射次數(shù)降低的優(yōu)點)。在許多情況中，利用胰島素控制糖尿病的方案組合了長效與短效胰島素。
為在糖尿病患者中提供有效的基本胰島素水平，考慮在組合治療中采用本發(fā)明的口服胰島素制劑來包含具有上述快速作用、中等作用和/或緩慢作用的胰島素。胰島素的溶解性和/或其半衰期等可造成其作用率(rate of action)。因此，在其它實施方案中，可將本發(fā)明的口服制劑設(shè)計為提供例如利用皮下給予的NPH胰島素得到的中等活性，或利用魚精蛋白鋅胰島素得到的緩慢作用。在各情況中，優(yōu)選地含有促進(jìn)胰島素吸收的藥學(xué)上可接受的遞送劑(如本文所述)的本發(fā)明口服制劑能有效控制血糖濃度，盡管時間與血漿葡萄糖時間曲線不同。
可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備中等作用與長效胰島素從而提供與正常胰腺緩慢而穩(wěn)定地(基本)分泌胰島素相似的連續(xù)胰島素水平。例如，Avcntis Pharmaccuticals Inc.出品的Lantus是一種重組人胰島素類似物，它是一種長效的降低胃腸外血液葡萄糖的藥物，其較長的作用時間(長達(dá)24小時)與其較慢的吸收速率直接相關(guān)。Lantus每日皮下給予一次，優(yōu)選在就寢時，據(jù)說能提供與正常胰腺緩慢而穩(wěn)定地(基本)分泌胰島素相似的連續(xù)胰島素水平。這種長效胰島素的活性在24小時期間導(dǎo)致相對恒定的濃度/時間分布，而沒有明顯的峰值，因此可每日給藥一次作為患者的基本胰島素。這種長效胰島素因其化學(xué)組成而不是在給藥時對胰島素作了添加而具有長效作用。
在優(yōu)選的實施方案中，每日給予含有長效胰島素的藥物制劑一次或兩次。在優(yōu)選的實施方案中，可每日給予含有短效胰島素的劑型一次、兩次、三次、四次或四次以上，給藥可以在晚上，早晨和/或就餐前。在一更優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選在晚上或早晨與三餐前給予劑型，更優(yōu)選在晚上與早餐、午餐與正餐前給予。胰島素制劑優(yōu)選長期(例如至少約2周)給予這種人患者。
在本發(fā)明的其它實施方案中，口服制劑包含與寡聚物綴合的胰島素，如美國專利號6,309,633所述，和/或未經(jīng)兩親修飾的胰島素，如美國專利號5,359,030；5,438,040和/或5,681,811所述。除了或在沒有上述任何類型的胰島素以及其它胰島素類似物存在時，可將綴合(修飾)的胰島素?fù)饺氡景l(fā)明口服制劑。在這種實施方案中，口服制劑優(yōu)選包含具有藥學(xué)上可接受的遞送劑的修飾胰島素，所述遞送劑促進(jìn)從胃腸道吸收所述胰島素。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，為了刺激非糖尿病人中胰島素的兩相釋放，本發(fā)明口服制劑提供具有不同活性率的兩種形式的胰島素。例如，這種口服制劑可包含快速作用形式的胰島素與慢速作用形式的胰島素，從而提供快速發(fā)生且壽命短的胰島素第一峰值，然后提供發(fā)生滯后但宜具有較長持續(xù)時間的胰島素第二峰值。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的胰島素給藥方法為在非糖尿病人中刺激胰島素的兩相釋放的方案提供具有不同活性率的兩種不同形式的胰島素。例如，口服制劑可包含快速作用形式的胰島素從而提供快速發(fā)生且壽命短的胰島素第一峰值。促進(jìn)從胃腸道吸收胰島素的遞送劑可提供這種快速作用。慢速作用形式的胰島素提供發(fā)生滯后但宜具有較長持續(xù)時間的胰島素第二峰值。可口服或皮下給藥的不同劑型可提供這種較慢作用胰島素。
在本發(fā)明的其它實施方案中，本文所述口服劑型降低了低血糖癥事件的可能性。胰島素水平與血糖程度不匹配通常導(dǎo)致低血糖癥，例如當(dāng)胰島素的給予和進(jìn)食不同步從而使胰島素峰值出現(xiàn)在血糖峰值時，在進(jìn)食前不久給予胰島素對患者而言更實用也更安全，因為葡萄糖在此后不久攝入。低血糖的風(fēng)險得以降低的主要原因是口服胰島素給藥的門(靜脈)生理途徑。因為即使在高胰島素血癥條件下肝臟對葡萄糖的攝入也是不變的，肝臟不能被高度胰島素化(hyperinsulinized)。與外周組織不同，胰腺不會保留額外的葡萄糖，而只是停止產(chǎn)生內(nèi)源性胰島素。第二，本文所述口服組合物導(dǎo)致的胰島素短暫峰值(briefpeak)顯示即使胰島素達(dá)到高外周水平，該峰值也陡然下降。
此外，本文所述口服劑型的其它實施方案避免了在某些短效胰島素制劑(給藥)中發(fā)生的低血糖事件的風(fēng)險，這種短效制劑在胰島素給藥時間與進(jìn)食時間之間可導(dǎo)致血液葡萄糖降低至不良到臨床低血糖的水平。在本文所述的口服劑型中，接近進(jìn)食時給藥消除了自身不穩(wěn)定的血液葡萄糖水平下降(dip)。該作用似乎也轉(zhuǎn)化為隨后葡萄糖偏移的降低。
在本文所述劑型的優(yōu)選實施方案中，在沒有遞送劑存在下，當(dāng)將胰島素口服給予人患者時，其劑量未充分吸收進(jìn)而提供所需的治療作用，但當(dāng)通過另一給藥途徑給予所述患者時，所述劑量提供了所需治療作用。埃米斯菲爾技術(shù)有限公司以前披露的內(nèi)容通過遞送劑解決了胰島素的口服吸收問題，所述遞送劑能促進(jìn)胰島素經(jīng)胃粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)入血流進(jìn)而執(zhí)行其生物學(xué)作用。結(jié)果提供了有效的口服藥物遞送方法來增加目前胃腸外給予的胰島素的口服生物利用度與吸收。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所用的遞送劑具有以下結(jié)構(gòu) 其中，X是一個或多個氫、鹵素、羥基或C1-C3烷氧基；R是取代的或未取代C1-C3亞烷基、取代的或未取代的C1-C3亞烯基。
在某些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的遞送劑優(yōu)選具有以下結(jié)構(gòu) 其中，X是鹵素、R是取代的或未取代的C1-C3亞烷基、取代的或未取代的C1-C3亞烯基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，藥物組合物包含一種遞送劑，其中X是氯，R是C3亞烷基。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，藥物組合物包含化合物4-[(4-氯，2-羥基苯甲?；?氨基]丁酸(也稱為4-[(2-羥基-4-氯苯甲酰基)氨基]丁酸鹽)作為口服遞送胰島素的遞送劑，優(yōu)選其單鈉鹽，稱為術(shù)語“4-CNAB”。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的口服劑型包含胰島素與遞送劑，例如N-(4-氯水楊?；?4-氨基丁酸單鈉(4-CNAB)(埃米斯菲爾技術(shù)有限公司發(fā)現(xiàn)的一種新化合物)的混合物，或者分別含有胰島素與遞送劑。
除非另有指示，術(shù)語“4-CNAB鈉”與“4-CNAB單鈉”指4-[(2-羥基-4-氯苯甲酰基)氨基]丁酸單鈉，包括其無水的、一水合和其異丙醇溶劑化物，以及其無定形和多晶型形式(包括納入本文作為參考的國際公布號WO03/057650所述的那些)。除非另有注釋，術(shù)語“4-CNAB”指4-CNAB的所有形式，包括所有4-CNAB的無定形與多晶型形式。
遞送劑可以以羧酸或其鹽的形式。合適的鹽包括但不限于有機(jī)與無機(jī)鹽，例如堿金屬鹽，如鈉、鉀和鋰；堿土金屬鹽，如鎂、鈣、或鋇；銨鹽；堿性氨基酸，如賴氨酸或精氨酸；有機(jī)胺，如二甲胺或吡啶。鹽優(yōu)選鈉鹽。這些鹽可以是單價或多價鹽，如單鈉鹽和二鈉鹽。這些鹽也可以是溶劑化物，包括乙醇溶劑化物與水合物。
本發(fā)明可用的其它合適遞送劑包括以下美國專利所述的遞送劑5,650,386；5,773,647；5,776,888；5,804,688；5,866,536；5,876,710；5,879,681；5,939,381；5,955,503；5,965,121；5,989,539；5,990,166；6,001,347；6,051,561；6,060,513；6,090,958；6,100,298；5,766,633；5,643,957；5,863,944；6,071,510和6,358,504,各專利的內(nèi)容納入本文作為參考。以下國際公布號中描述了其它合適的遞送劑WO 01/34114、WO 01/21073、WO 01/41985、WO01/32130、WO 01/32596、WO 01/44199、WO 01/51454、WO 01/25704、WO 01/25679、WO 00/50386、WO 02/02509、WO 00/47188、WO 00/07979、WO 00/06534、WO 98/25589、WO 02/19969、WO 00/59863、WO 95/28838、WO 02/19969、WO 02/20466、WO 02/069937與WO 02/070438,各專利的內(nèi)容納入本文作為參考。
可通過本領(lǐng)域已知的方法制備本發(fā)明遞送劑化合物的鹽。例如，可將遞送劑化合物溶解于乙醇并加入氫氧化鈉水溶液來制備鈉鹽。
本文所述化合物可衍生自氨基酸，根據(jù)本文內(nèi)容與國際公布號WO96/30036、WO 97/36480、WO 98/34632和WO 00/07979與美國專利號5,643,957和5,650,386所述方法，不難通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法從氨基酸制備，每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容納入本文作為參考。例如，可通過使一種氨基酸與合適的?；虬沸揎梽┓磻?yīng)來制備這些化合物，其中?；虬沸揎梽┡c氨基酸中存在的游離氨基反應(yīng)形成酰胺?？衫帽Ｗo(hù)基團(tuán)來避免本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的不利副反應(yīng)。
也可通過國際專利公布號WO 02/02509和WO 03/057170的方法制備遞送劑，每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容納入本文作為參考。也可根據(jù)根據(jù)公布號WO00/46182的方法烷化合適的水楊酰胺來制備遞送劑，每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容納入本文作為參考?？赏ㄟ^使水楊酸酯與硫酸和氨反應(yīng)從水楊酸制備水楊酰胺。
此外，可利用含有一個或多個這些化合物的聚氨基酸和肽。氨基酸是具有至少一個游離氨基的任何羧酸，且包括天然存在與合成的氨基酸。聚氨基酸或是肽(為通過肽鍵相連的兩個或多個氨基酸)或是通過可被連接的其它基團(tuán)，例如酯連接或酐連接形成的鍵相連的兩個或多個氨基酸。肽的長度可從具有兩個氨基酸的二肽到具有幾百個氨基酸的多肽不等。
可通過重結(jié)晶或通過在一個或多個單獨或串聯(lián)的固體色譜支持物上分級來純化遞送劑化合物。合適的重結(jié)晶溶劑系統(tǒng)包括但不限于乙醇、水、庚烷、乙酸乙酯、乙腈、甲醇和四氫呋喃與它們的混合物?？赏ㄟ^在利用甲醇/正丙醇混合物作為流動相的合適色譜支持物，例如氧化鋁上，利用三氟乙酸/乙腈混合物作為流動相的反相色譜，與利用水或合適的緩沖液作為流動相的離子交換進(jìn)行分級。進(jìn)行陰離子交換色譜時，優(yōu)選采用0-500mM氯化鈉梯度。
口服給予本發(fā)明的藥物組合物后，遞送劑通過胃腸道的粘膜屏障吸收入血流，從而可在對象的血漿中檢測。遞送劑促進(jìn)隨其給予(相同劑型或隨其同時給予)或順序給予(可采用各種順序，只要遞送劑與胰島素在一定時間內(nèi)給予從而在同一部位，例如胃部同時提供二者)的胰島素。4-CNAB促進(jìn)胰島素的胃腸道吸收的機(jī)制尚未完全闡明。目前的工作假說(workinghypothesis)是4-CNAB與胰島素非共價相互作用從而產(chǎn)生更有利的吸收理化特性。此工作假說只是出于說明目的，不以任何方式限制本發(fā)明或附加的權(quán)利要求書的范圍。
本發(fā)明組合物中遞送劑的用量是遞送有效用量，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法可測定具體遞送劑/胰島素組合的用量。足以將治療用量的胰島素遞送入需要胰島素的治療作用的對象血流中所需的遞送劑用量可取決于以下一種或多種因素而不同胰島素的化學(xué)性質(zhì)，具體遞送劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，胰島素與遞送劑之間相互作用的性質(zhì)與程度，單位劑量的性質(zhì)，即固體、液體、片劑、膠囊或混懸液，遞送劑在胃腸道中的濃度，對象的進(jìn)食狀態(tài)，對象的飲食，對象的健康與遞送劑和胰島素的比例。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，當(dāng)口服藥物組合物包含胰島素時，藥物組合物所優(yōu)選并包含在一種或多種劑型中的遞送劑的用量是約1mg-約2,000mg，更優(yōu)選約5mg-約800mg，更優(yōu)選約20mg-約600mg，甚至更優(yōu)選約30mg-約400mg，還要更優(yōu)選約40mg-約200mg，最優(yōu)選約40mg、80mg或160mg。
遞送劑在血流中達(dá)到峰值所需的時間(tmax)取決于以下許多因素單位劑量的性質(zhì)，即固體、液體、片劑、膠囊、混懸液，遞送劑在胃腸道中的濃度，對象的進(jìn)食狀態(tài)，對象的飲食，對象的健康以及遞送劑和活性成分之比。當(dāng)以速釋劑型，優(yōu)選片劑形式口服給予時，本發(fā)明的遞送劑能快速從胃腸道吸收，優(yōu)選在口服后約5分鐘到約40分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在口服后約10分鐘到約35分鐘內(nèi)提供峰值血漿遞送劑濃度。在其中的藥物組合物包含4-CNAB作為胰島素遞送劑的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，組合物在口服給予禁食糖尿病患者后約25分鐘到約35分鐘內(nèi)與口服給予進(jìn)食糖尿病患者后約15分鐘到約25分鐘內(nèi)提供峰值血漿遞送劑濃度。
在本發(fā)明的某些實施方案中，口服給藥后遞送劑的峰值血漿濃度(Cmax)為約10-約250,000ng/ml，優(yōu)選約100-約125,000ng/ml，口服給藥后遞送劑的峰值血漿濃度優(yōu)選為約1,000-約50,000ng/ml?？诜o藥后本發(fā)明遞送劑的峰值血漿濃度更優(yōu)選為約3,000-約15,000ng/ml。
因此，在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的口服胰島素制劑可在進(jìn)餐時給予患者，優(yōu)選稍早于進(jìn)餐時(例如，約早10-30分鐘)，從而在食物導(dǎo)致峰值血糖濃度之時或在達(dá)到所述峰值血糖濃度左右達(dá)到峰值血漿胰島素濃度。作為某些優(yōu)選實施方案中的其它優(yōu)點，給予相對短效的胰島素可進(jìn)一步導(dǎo)致血漿胰島素水平在口服給予本發(fā)明胰島素制劑后約4小時內(nèi)(優(yōu)選在約3小時或更短時間內(nèi))回復(fù)至基線水平。
在其中的藥物組合物包含化合物4-CNAB作為遞送劑、胰島素作為活性成分的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，該組合物在口服給予后約0.1-約3小時內(nèi)提供峰值血漿4-CNAB濃度。在其中的藥物組合物包含化合物4-CNAB作為胰島素遞送劑與胰島素作為活性成分的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，遞送劑所達(dá)到的峰值血漿濃度是約8,000-約37,000ng/ml。
胰島素與遞送劑的最佳比例可取決于遞送劑與制劑而不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員能優(yōu)化胰島素與遞送劑之比。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，藥物組合物包含胰島素作為活性成分，遞送劑是4-CNAB的單鈉鹽，胰島素[單位]與遞送劑[mg]之比為10∶1[單位/mg]到1∶10[單位/mg]，胰島素[單位]與遞送劑[mg]之比優(yōu)選5∶1[單位/mg]到0.5∶1[單位/mg]。
可通過監(jiān)測治療后胰島素的血漿水平來檢測用本發(fā)明藥物組合物治療的對象中胰島素的吸收(情況)?；钚猿煞衷谘髦羞_(dá)到峰值所需的時間(tmax)取決于以下許多因素單位劑量的性質(zhì)，即固體、液體、片劑、膠囊、混懸液；活性成分在胃腸道中的濃度；對象的進(jìn)食狀態(tài)，對象的飲食，對象的健康以及活性成分和遞送劑之比。
在藥物組合物包含化合物4-CNAB作為遞送劑與胰島素作為活性成分的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，組合物在口服給藥后約0.1-約1小時提供峰值血漿胰島素濃度。在另一實施方案中，組合物在口服給藥后約0.2-約0.6小時提供峰值血漿胰島素濃度。在一優(yōu)選實施方案中，組合物在口服給藥后約0.3-約0.4小時提供峰值血漿胰島素濃度。在另一實施方案中，組合物在口服給藥后約1小時內(nèi)提供峰值血漿胰島素濃度。在某些優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物包含胰島素與作為遞送劑促進(jìn)胰島素口服遞送的化合物4-CNAB，胰島素吸收入血流后，受治療患者中血漿胰島素水平口服給藥后約10-約20分鐘達(dá)到峰值，第二峰值在約105分鐘達(dá)到。
口服治療后觀察到C-肽濃度降低表明用本發(fā)明藥物組合物治療的人患者中胰島素的吸收作用。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中，藥物組合物包含胰島素與作為遞送劑促進(jìn)胰島素口服遞送的化合物4-CNAB，胰島素吸收入血流后，組合物在口服給藥后約80-約120分鐘使受治療患者中的C-肽濃度降低最多。更具體地說，組合物在口服給藥后約90-約110分鐘使受治療患者中的C-肽濃度降低最多。
在以前的專利申請中，例如以上列舉的納入本文作為參考的那些，埃米斯菲爾技術(shù)有限公司公開了各種遞送劑的結(jié)構(gòu)，它們吸收與遞送效力的比較，優(yōu)選遞送劑4-CNAB的制備方法、對于人類研究的該遞送劑的制劑，以及以前涉及遞送劑4-CNAB的非臨床與臨床研究數(shù)據(jù)。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，除了某種類型的胰島素與某種類型的遞送劑以外，本文所述的口服藥物劑型還包含其它藥物，特別是口服降血糖藥物，即一種或多種上述各類雙胍。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物劑型包含諸如苯乙雙胍、丁雙胍或二甲雙胍的雙胍中的一種，例如1，1-二甲基雙胍。雙胍類的兩種藥物，二甲雙胍與苯乙雙胍在1957年開發(fā)。不幸的是，盡管苯乙雙胍導(dǎo)致幾例乳酸性酸中毒死亡并在全球撤柜，最終發(fā)現(xiàn)二甲雙胍導(dǎo)致乳酸性酸中毒的可能性低20倍。二甲雙胍首先于1979年在法國上市，1994年美國審查了用于2型糖尿病的治療性用途。二甲雙胍，特別是片劑形式的鹽酸二甲雙胍(Glucophage和GlucophageXR，Bristol-Myers Squibb Company，普林斯頓，新澤西)是目前唯一可用于治療性用途的雙胍。
二甲雙胍是在二十世紀(jì)早期發(fā)現(xiàn)能降血糖的法國丁香植物的化學(xué)同系物(chemical kin)。然而，與苯乙雙胍相似，法國丁香毒性太大不能用于人類。作用時間遠(yuǎn)短于苯乙雙胍的二甲雙胍極大降低了嚴(yán)重副作用的風(fēng)險，健康者使用也很安全。事實上，在大多數(shù)UKPDS研究中，這是唯一能降低糖尿病相關(guān)死亡率、心臟病發(fā)作與中風(fēng)的藥物。然而，它不可用于每日飲酒兩盎司或兩杯以上，患有充血性心力衰竭或患有顯性腎臟疾病、肝臟疾病或肺病的那些人。鹽酸二甲雙胍是白色到灰白色晶體化合物，分子式為C4HnN5·HCl，分子量是165.63。鹽酸二甲雙胍易溶于水，在丙酮、醚與氯仿中幾乎不溶。二甲雙胍的pKa是12.4，鹽酸二甲雙胍的1％水溶液的pH是6.68。
二甲雙胍通過抑制糖異生與糖原生成減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生，通過增加外周葡萄糖攝取與利用來降低(或延緩)葡萄糖的腸吸收并提高胰島素敏感性。二甲雙胍將禁食血液葡萄糖水平平均降低了25％(17-37％)，將餐后血液葡萄糖降低最多44.5％，將AIc平均降低了1.5％(0.8-3.1％)。在代謝綜合征的情況中，二甲雙胍將升高的血漿胰島素水平最多降低30％，將2型糖尿病中注射胰島素的需要降低了15-32％。二甲雙胍的平均生物利用度為50-60％。它主要通過腎過濾與分泌清除，在2型糖尿病患者中的半衰期約6小時(其半衰期在腎臟受損患者中延長)。
二甲雙胍在糖尿病治療中具有一些明顯的優(yōu)點。二甲雙胍降低肝臟過量產(chǎn)生葡萄糖，而這是2型糖尿病中高血糖的主要來源并且一般是清晨醒來時高血糖的原因。它有助于降血糖，特別是在進(jìn)食后，當(dāng)單獨使用時沒有低血糖風(fēng)險。二甲雙胍對脂質(zhì)代謝也具有有利作用，對照、中期或長期臨床研究中的治療性劑量顯示了此作用二甲雙胍降低總膽固醇、LDL膽固醇與甘油三酯水平。超過3,000位2型糖尿病患者的10年UKDPS研究發(fā)現(xiàn)給予二甲雙胍的患者總死亡率降低36％，心臟病發(fā)作降低了39％。
因為二甲雙胍阻斷了肝臟過量產(chǎn)生葡萄糖，它降低了在1型和2型糖尿病中控制血糖所需的注射胰島素的用量。經(jīng)常建議接受胰島素的2型糖尿病患者在開始二甲雙胍(治療)前降低他們的胰島素劑量。直至用了4-6周才觀察到血糖控制與膽固醇水平有完全改善。
二甲雙胍的副作用包括口味改變，食欲喪失、惡心或嘔吐、腹部腫脹或脹氣、腹瀉或皮疹，所有這些情況可在服藥的最初幾星期發(fā)生，但很少長時間持續(xù)。當(dāng)因不能從系統(tǒng)中清除二甲雙胍而發(fā)生乳酸累積時會導(dǎo)致乳酸性酸中毒，這種使用苯乙雙胍首先觀察到的嚴(yán)重但罕見的副作用。乳酸性酸中毒極少發(fā)生，在多年使用中每30,000人中只有一例，并且?guī)缀蹩偘l(fā)生在具有另一主要健康問題(特別是可能損傷呼吸或循環(huán)的問題)的老年人中，其死亡率約為40％。
二甲雙胍對患有胰島素依賴型或1型糖尿病的患者無效，因為他們的胰腺不能產(chǎn)生胰島素。由于(二甲雙胍)在沒有胰島素存在時無效，出于該原因二甲雙胍片劑與胰島素組合才合格。
以前也將二甲雙胍與其它口服抗糖尿病藥物聯(lián)用于組合治療中。例如，醫(yī)生經(jīng)常同時一起開二甲雙胍與硫酰脲(例如，優(yōu)降糖或格列甲嗪)的處方來治療2型糖尿病，因為這些藥物有降低血糖水平與HbAic的額外作用，在一個藥片中結(jié)合了硫酰脲與二甲雙胍的可用產(chǎn)品有兩種均由Bristol-MyersSquibb公司生產(chǎn)的MetaglipTM(格列甲嗪與鹽酸二甲雙胍)與Glucovance(優(yōu)降糖與鹽酸二甲雙胍)。此外，組合了二甲雙胍與噻唑烷二酮(馬來酸羅格列酮)的片劑是GlaxoSmithKline出品的Avandamet，它用于治療2型糖尿病。此外，近來進(jìn)行的研究得出結(jié)論二甲雙胍、噻唑烷二酮與胰島素的三重治療改善了2型糖尿病患者的血糖控制，降低了所需胰島素劑量而未增加體重，如Strowig SM，Aviles-Santa ML，Raskin P，Diabetes Care，第27卷，No.7，第1577-83頁，(2004年7月)中所報道的那樣。
雙胍降血糖藥物(例如二甲雙胍)的合適劑型包含已知劑量的這些化合物，如所述或參考諸如英國和美國藥典，《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington′sPharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Co.)，Martindale The ExtraPharmacopoeia(倫敦，The Pharmaceutical Press)(例如參見第31版，第341頁和其中引用的頁數(shù))等參考文獻(xiàn)或上述出版物。
用于控制高血糖的Glucophage?jīng)]有固定劑量，必須根據(jù)效力與耐受性個別考慮而不能超出所推薦的每日劑量，即成人2550mg與兒科患者2000mg的上限，一次或分為多次劑量。每日低于1500mg的劑量通常未觀察到臨床明顯的結(jié)果。然而，為盡可能降低胃腸癥狀，建議采用較低的推薦起始劑量與漸增的劑量。二甲雙胍的推薦每日劑量的上限是3g，分3劑隨餐服用。
取決于患者的臨床需要，二甲雙胍的合適劑量上至3000mg/天，單位劑量為500mg(例如，每日兩到三次)到850mg(例如，每日兩次)。二甲雙胍劑量的例子是每日每次500mg，漸增至每日5次。因此，每日劑量可包含在本發(fā)明的一種劑型中或可包含在多種這樣的劑型中。
采用常規(guī)二甲雙胍劑量與給藥方案，可在24-48小時內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，一般低于1μg/mL。在對照臨床試驗中，即使采用最大劑量，二甲雙胍的最大血漿水平(Cmax)不超過4μg/mL。500mg或850mg二甲雙胍片劑在健康對象中的絕對生物利用度約為50-60％?？诜o藥后，糞便中回收的未吸收部分是20-30％。
在本發(fā)明的某些實施方案中，組合物提供的二甲雙胍平均Cmax為約500-約700ng/ml。在某些實施方案中，組合物在口服給藥后的平均tmax是約2-約3小時。
在給藥前遞送劑和雙胍可直接與未修飾的胰島素混合成干粉形式或聚集的濕顆粒?？上虼嘶旌衔镏屑尤肫渌帉W(xué)上可接受的賦形劑。然后可將混合物壓片或置于明膠膠囊中?；蛘?，可將遞送劑/胰島素混合物制備為口服溶液或混懸液。遞送劑、胰島素與雙胍無需在給藥前混合在一起，因此在某些實施方案中，胰島素的單位劑量(用或不用其它藥學(xué)上可接受的賦形劑)，遞送劑(用或不用其它藥學(xué)上可接受的賦形劑)與雙胍(用或不用其它藥學(xué)上可接受的賦形劑)可分開、順序或同時分別口服給予。
在某些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的口服劑型是固體。干粉形式的胰島素是穩(wěn)定的，在某些優(yōu)選實施方案中其可簡單地以所需比例與遞送劑和雙胍混合。然后可將干粉混合物填充入明膠膠囊(用或不用任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑)。或者，可用任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑和添加劑，例如磷酸緩沖鹽、檸檬酸、乙酸、明膠和阿拉伯膠與干粉形式的胰島素以及遞送劑和雙胍混合在一起，然后根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)壓片方法使混合物壓片。
這樣制備本發(fā)明的劑型首先將胰島素、遞送劑與雙胍溶解于一份溶液或分開的溶液中。溶劑優(yōu)選是水溶液，但當(dāng)需要增溶遞送劑時可利用有機(jī)溶劑或含水的有機(jī)溶劑混合物。如果利用兩份溶液，使提供準(zhǔn)確含量的胰島素、遞送劑或雙胍所需各溶液的部分進(jìn)行組合，得到的溶液可通過凍干或等價方法干燥。在本發(fā)明的實施方案中，可干燥口服劑型并在口服給藥前再水合。
在上述本發(fā)明口服劑型的優(yōu)選實施方案中，口服劑型是固體，優(yōu)選摻入明膠膠囊或包含于片劑中。
可將穩(wěn)定性添加劑摻入遞送劑溶液。就一些藥物而言，存在這種添加劑可促進(jìn)溶液中藥物的穩(wěn)定性與分散性?？梢约s0.1和5％(W/V)，優(yōu)選約0.5％(W/V)的濃度使用穩(wěn)定性添加劑。穩(wěn)定性添加劑的合適(但非限制性)例子包括阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、聚乙二醇、羧酸及其鹽與聚賴氨酸。優(yōu)選的穩(wěn)定性添加劑是阿拉伯膠、明膠與甲基纖維素。
含有活性藥物的混合物，例如胰島素與遞送劑，如4-CNAB或分別含有活性藥物與遞送劑的本發(fā)明口服劑型可包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它材料作為藥物賦形劑。任何賦形劑或成分包括藥物成分或賦形劑。這種藥物賦形劑包括，例如以下物質(zhì)酸化劑(乙酸、冰乙酸、檸檬酸、延胡索酸、鹽酸、稀鹽酸、蘋果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、酒石酸)；氣溶膠推進(jìn)劑(丁烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、異丁烷、丙烷、三氯一氟甲烷)；空氣替代物質(zhì)(Air displacement)(二氧化碳、氮氣)；酒精變性劑(苯甲酸地那銨(denatonium benzoate)、甲基異丁基酮、蔗糖八乙酸酯(sucroseoctacetate))；堿化劑(濃氨水、碳酸銨、二乙醇胺、二異丙醇胺、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺)；防結(jié)塊劑(見助流劑(glidant))；消泡劑(二甲基硅氧烷、二甲基硅油)；抗菌防腐劑(苯扎氯銨、苯扎氯銨溶液、芐索氯銨(benzelthonium chloride)、苯甲酸、芐醇、對羥基苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、甲基對羥基苯甲酸鈉(methylparabensodium)、苯酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、丙基對羥基苯甲酸鈉(propylparaben sodium)、苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉、百里酚)；抗氧化劑(抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯(acorbyl palmitate)、丁基化羥基茴香醛、丁基化羥基甲苯、次磷酸、一硫代甘油(monothioglycerol)、棓酸丙酯、甲醛次硫酸鈉(sodium formaldehyde sulfoxylate)、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、二氧化硫、生育酚、生育酚賦形劑)；緩沖劑(乙酸、碳酸銨、磷酸銨、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉溶液、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉)；膠囊潤滑劑(參見藥片與膠囊潤滑劑)；螯合劑(乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸及其鹽、依地酸(edetic acid))；包衣劑(羧甲基纖維素鈉、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、紫膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟、玉米蛋白)；著色劑(焦糖、紅色、黃色、黑色或混合色、氧化鐵)；絡(luò)合劑(乙二胺四乙酸及其鹽(EDTA)、依地酸、龍膽酸乙醇胺(ethanolmaide)、硫酸羥喹啉)；干燥劑(氯化鈣、硫酸鈣、二氧化硅)；乳化劑和/或增溶劑(阿拉伯膠、膽固醇、二乙醇胺(佐劑)、甘油單硬脂酸酯、羊毛脂醇(lanolin alcohol)、卵磷脂、單酸甘油酯與甘油二酯、單乙醇胺(佐劑)、油酸(佐劑)、油醇(穩(wěn)定劑)、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚烴氧基(polyoxyl))))35蓖麻油(caster oil)、聚烴氧基40氫化蓖麻油、聚烴氧基10油基醚、聚烴氧基20十六烷基十八烷醚(cetostearylether)、硬脂酸40聚烴氧基酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、丙二醇二乙酸酯、單硬脂酸丙二醇酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇(soritan)單油酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺(trolamine)、乳化蠟)；過濾介質(zhì)(粉末狀纖維素、純化硅藻土)；調(diào)味劑與香料(茴香腦、苯甲醛、乙基香蘭素、薄荷醇、水楊酸甲酯、谷氨酸單鈉、橙花油、薄荷、薄荷油、薄荷精(peppermint spirit)、玫瑰油、濃玫瑰水、百里酚、吐魯香脂酊、香子蘭、香子蘭酊、香蘭素)；助流劑和/或防結(jié)塊劑(硅酸鈣、硅酸鎂、膠體二氧化硅、滑石粉)；濕潤劑(甘油、己二醇、丙二醇、山梨醇)；增塑劑(蓖麻油、二乙酰基單酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、單乙?；c二乙酰基單酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、三醋精、檸檬酸三乙酯)；聚合物(例如，乙酸纖維素、烷基纖維素(celloloses)、羥基烷基纖維素(celloloses)、丙烯酸聚合物與共聚物)；溶劑(丙酮、酒精、稀釋的酒精、水合戊烯(amylene hydrate)、苯甲酸芐酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、異丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基異丁基酮、礦物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、芝麻油、注射用水、無菌注射水、灌注用無菌水、純水)；吸附劑(粉末狀纖維素、炭、純化的硅藻土)；二氧化碳吸附劑(氫氧化鋇石灰、蘇打石灰)；硬化劑(氫化蓖麻油、十六烷基十八烷醇、十六烷醇、十六烷基酯蠟、硬脂、石蠟、聚乙烯賦形劑、十八烷醇、乳化蠟、白蠟、黃蠟)；懸浮劑和/或粘度增強(qiáng)劑(阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、單硬脂酸鋁、膨潤土、純化的膨潤土、巖漿膨潤土、卡波姆934p、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉12、卡拉膠、微晶和羧甲基纖維素鈉纖維素、糊精、明膠、瓜爾豆膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、果膠、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸丙二醇酯、二氧化硅、膠體二氧化硅、海藻酸鈉、黃蓍膠、黃原膠)；甜味劑(阿斯巴甜、葡聚糖結(jié)合劑(dextrate)、葡萄糖、賦形劑葡萄糖、果糖、甘露醇、糖精、糖精鈣、糖精鈉、山梨醇、山梨醇溶液、蔗糖、可壓縮性糖、糖果制造用糖、糖漿)；藥片黏合劑(阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾豆膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、糖漿)；藥片和/或膠囊稀釋劑(碳酸鈣、磷酸氫二鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖賦形劑、果糖、高嶺土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉、蔗糖、可壓縮性糖、糖果制造用糖)；藥片崩解劑(海藻酸、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮(corspovidone)、合成離子的離子交換樹脂鉀(polacrilin potassium)、淀粉甘醇酸鈉、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉)；藥片和/或膠囊潤滑劑(硬脂酸鈣、山萮酸甘油酯、硬脂酸鎂、輕礦物油、聚乙二醇、硬脂酰延胡索酸鈉、硬脂酸、純化的硬脂酸、滑石粉、氫化植物油、硬脂酸鋅)；張力劑(葡萄糖、甘油、甘露醇、氯化鉀、氯化鈉)；載體調(diào)味的和/或加甜味的(芳香酏劑、混合苯甲醛酏劑、等醇酏劑、薄荷水、山梨醇溶液、糖漿、吐魯香脂糖漿)；載體油性(杏仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、輕礦物油、十四烷醇、辛基十二醇、橄欖油、花生油、桃仁油、芝麻油(seame oil)、大豆油、角鯊?fù)?；載體固體運(yùn)載體(糖球)；載體無菌的(注射用抑菌水、注射用抑菌氯化鈉)；增加粘度的(參見懸浮劑)；除水劑(環(huán)二甲基硅酮、二甲基硅氧烷、二甲基硅油)；與潤濕劑和/或增溶劑(苯扎氯銨、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶、多庫酯鈉、壬苯聚醇9、壬苯聚醇10、辛苯聚醇9、泊洛沙姆、聚烴氧基35蓖麻油、聚烴氧基40、氫化蓖麻油、硬脂酸50聚烴氧基酯、聚烴氧基10油基醚、聚烴氧基20、十六烷基十八烷醚(cetostearyl ether)、硬脂酸40聚烴氧基酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、月桂基硫酸鈉、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、泰洛沙泊)。此清單不是排他性的，而只是各類賦形劑的代表與本發(fā)明口服劑型可用的具體賦形劑。
胰島素、遞送劑和雙胍劑量的用量取決于個體與所治療病癥的嚴(yán)重性，以及藥物組合可產(chǎn)生協(xié)同作用的事實。例如，約0.1mg/kg-約0.25mg/kg劑量的胰島素可與約450mg/kg二甲雙胍和200mg/kg 4-CNAB組合。
給藥后，存在于劑量單位形式中的胰島素吸收入循環(huán)(系統(tǒng))?？芍苯訖z測胰島素自身的循環(huán)水平。類似地，可檢測血液中的4-CNAB遞送劑水平。通過檢測血液中已知的藥理學(xué)活性，例如血液葡萄糖降低不難評估胰島素的生物利用度?？刹捎弥T如檢測血漿C-肽濃度作為內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生量度的測試來檢測胰島素的其它生理作用。
此外，可進(jìn)行果糖胺試驗來檢測糖尿病患者在以前2-3周期間的血糖控制。葡萄糖與蛋白質(zhì)的氨基酸殘基之間發(fā)生的非酶促反應(yīng)形成果糖胺，血液葡萄糖濃度升高的糖尿病患者的血清果糖胺水平也升高。血糖濃度是糖尿病控制的短期指標(biāo)，而果糖胺是在2周期間與禁食和平均血糖良好相關(guān)的葡萄糖控制的短期到中期指標(biāo)。
在本發(fā)明中，治療患有葡萄糖耐受受損或早期或晚期糖尿病的哺乳動物的方法包括口服給予哺乳動物包含治療有效量的胰島素或胰島素類似物、用量可有效促進(jìn)從胃腸道吸收胰島素的遞送劑與雙胍，例如二甲雙胍的藥物制劑。優(yōu)選長期給藥，例如至少兩周，在餐前和就寢時，從而使該哺乳動物在治療兩周后與治療前的基線水平相比葡萄糖耐受與血糖控制得到改善，胰島素利用、胰島素敏感性、胰島素分泌能力與HbA]C水平得到改善。
通過血糖濃度檢測到哺乳動物在施加糖負(fù)荷后應(yīng)對糖負(fù)荷的內(nèi)源性能力更好證明葡萄糖耐受性得到改善，即與治療前施加葡萄糖負(fù)荷后的基線血糖濃度相比，血糖濃度降低了統(tǒng)計學(xué)有意義的量。
也可通過施加葡萄糖負(fù)荷后血液葡萄糖偏移的AUC來檢測葡萄糖耐受性的改善與哺乳動物應(yīng)對糖負(fù)荷的較佳內(nèi)源性能力，即與治療前施加葡萄糖負(fù)荷后的血液葡萄糖偏移的AUC相比，血液葡萄糖偏移的AUC降低的量具有統(tǒng)計學(xué)意義。
以下可證明血糖控制改善-通過禁食血糖濃度檢測到禁食血糖水平降低，即與治療前基線禁食血糖濃度相比，禁食血糖濃度降低了有統(tǒng)計學(xué)意義上的量。
-通過血清果糖胺試驗檢測到血清果糖胺濃度降低，即與治療前的基線血清果糖胺濃度相比，血清果糖胺濃度降低了有統(tǒng)計學(xué)意義上的量。
-與治療前的基線水平相比，治療后的HbAIc水平得到改善。優(yōu)選通過HbAIc水平有統(tǒng)計學(xué)有意義的降低檢測的HbAIc水平得到改善。當(dāng)治療患有葡萄糖耐受受損或早期或晚期糖尿病的哺乳動物時，優(yōu)選將本發(fā)明的藥物制劑給予治療前HbAIc水平在正常到升高的哺乳動物。
通過HOMA(體內(nèi)平衡模型評估)中統(tǒng)計學(xué)有意義的降低來檢測患者身體的胰島素利用與胰島素敏感性改善，通過Stumvoll第一相胰島素分泌能力指數(shù)來檢測患者身體的胰島素分泌能力改善。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，由于長期給予本發(fā)明的口服劑型，與治療前的基線水平相比，患者實現(xiàn)了葡萄糖耐受、血糖控制的改善，而在治療期間哺乳動物的體重甚至沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加，低血糖或高胰島素血癥的風(fēng)險也沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加，并且無需檢測哺乳動物的血糖濃度或HbAIc水平。此外，由于長期給予本發(fā)明的口服劑型，與治療前的基線水平相比，患者實現(xiàn)了胰島素利用、胰島素敏感性和胰島素分泌能力與HbAIc水平的改善。
優(yōu)選每日在餐前和/或就寢時給予口服藥物制劑約一次到約四次以上。在本發(fā)明的一個實施方案中，每目在就寢時或白天某一餐的餐前，例如早餐、午餐或正餐時給予藥物制劑一次。在另一實施方案中，每日優(yōu)選在就寢時或白天某一餐的餐前，例如早餐、午餐或正餐時給予藥物制劑多次。在另一實施方案中，每日優(yōu)選在就寢時或白天多餐的餐前給予藥物制劑多次。也可在就寢時或就寢前不久與進(jìn)食同時或進(jìn)食前不久，即每次進(jìn)食約15分鐘或15分鐘以下的時間內(nèi)給予藥物制劑。
胰島素制劑優(yōu)選長期(例如至少約兩周)給予這種人患者。可在至少一天、一周、兩周、較長時期、或者在時斷時續(xù)期間或者患者終身給予本發(fā)明的劑型。
據(jù)信，在每日基礎(chǔ)(即，在一日一夜期間隔多久一次)與長期(即，多少天)給予口服藥物制劑的頻率取決于患者沿“糖尿病連續(xù)體(diabetescontinuum)”的位置，即患者的葡萄糖耐受受損的程度、患者的糖尿病階段與患者對外源性血糖控制的需要。此連續(xù)體范圍從正常血糖控制到單純葡萄糖耐受受損，從前期糖尿病患者或早期2型糖尿病患者中觀察到的胰島素耐受到在1型糖尿病患者與晚期2型糖尿病患者中觀察到的胰腺不能產(chǎn)生胰島素。也可通過正常到水平升高的患者的HbAic濃度來檢測。
例如，如果患者需要禁食血糖控制，則口服藥物制劑優(yōu)選只在就寢時或就寢前不久給予。如果患者需要餐后血糖控制，口服藥物制劑優(yōu)選在進(jìn)食前給予。如果患者需要總的餐后血糖控制，口服藥物制劑優(yōu)選在進(jìn)食所有食物前給予。如果患者需要全面血糖控制，則口服藥物制劑優(yōu)選在進(jìn)食所有食物前與在就寢時或就寢前不久給予。
在本發(fā)明其它的優(yōu)選實施方案中，為在非糖尿病人中刺激胰島素兩相釋放的方案，其它治療方法可包括第二種形式的胰島素，從而可為患者提供兩種不同形式的具有不同活性比率的胰島素。例如，口服劑型可包含快速作用形式的胰島素從而可提供快速出現(xiàn)但壽命短的第一胰島素峰值，促進(jìn)從胃腸道吸收胰島素的遞送劑可提供所述快速作用。慢速作用形式的胰島素可提供較晚出現(xiàn)但持續(xù)時間較長的第二胰島素峰值。這種較慢作用的胰島素可通過與快速作用胰島素相同的口服制劑提供，或由可口服或皮下給藥的不同劑型提供。
還相信，在每日與長期給予具體組合治療及其頻率取決于患者沿“糖尿病連續(xù)體”的位置。例如，如果患者需要禁食血糖控制，則口服藥物制劑應(yīng)只在就寢時或就寢前不久給予。如果患者需要餐后血糖控制，口服藥物制劑應(yīng)在進(jìn)食前給予。如果患者如晚期2型糖尿病或1型糖尿病中一樣需要基本胰島素，應(yīng)該每日給予補(bǔ)充性慢速作用胰島素或抗糖尿病藥物。如果患者需要全面血糖控制，則應(yīng)在進(jìn)食所有食物前與在就寢時或就寢前不久聯(lián)合給予口服藥物制劑與慢速作用胰島素或抗糖尿病藥物。
也相信本發(fā)明提供了實現(xiàn)哺乳動物中葡萄糖體內(nèi)平衡的方法，包括口服給予哺乳動物含有治療有效量的胰島素或胰島素類似物與用量可優(yōu)選促進(jìn)從胃腸道吸收胰島素的遞送劑的藥物制劑。優(yōu)選長期(例如至少兩周)與餐前和就寢時給藥，從而使哺乳動物與治療前的基線水平相比在治療兩周后能實現(xiàn)葡萄糖耐受性與血糖控制的改善。
還相信長期給予本發(fā)明的口服劑型可降低患有葡萄糖耐受受損或早期糖尿病的哺乳動物中胰島素長期給藥相關(guān)的全身性高胰島素血癥或胰島素長期給藥相關(guān)的一種或多種疾病狀態(tài)的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性。
與皮下給予等效劑量胰島素所獲得的相比(即，對血液葡萄糖水平提供相似的控制作用)，長期給予本發(fā)明口服劑型導(dǎo)致門(靜脈)胰島素濃度較高而全身胰島素濃度較低。相信口服給予本發(fā)明胰島素可能發(fā)生胰島素水平的瞬間峰值與血管疾病無關(guān)。由于長期給予本發(fā)明的口服劑型代替胰島素的等效皮下劑量，可降低高胰島素血癥，例如與胰島素的等效皮下劑量相比，全身性胰島素濃度至少約低20％。
因此，本發(fā)明提供了降低胰島素長期給藥相關(guān)全身性高胰島素血癥的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法，據(jù)信本發(fā)明也提供了降低胰島素長期給藥相關(guān)一種或多種疾病狀態(tài)的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法。
這種方法包括口服給予包含胰島素、促進(jìn)從胃腸道吸收胰島素的遞送劑與雙胍(優(yōu)選二甲雙胍)的治療有效劑量藥物制劑，從而使血液葡萄糖濃度與血漿胰島素濃度得到治療有效的降低和/或控制，即，與皮下注射治療等效劑量的胰島素所提供的血漿胰島素濃度相比血漿胰島素濃度降低。這種方法也使人糖尿病患者中的血液葡萄糖濃度的降低(程度)與皮下注射胰島素的那些患者中的相當(dāng)，而與經(jīng)皮下注射達(dá)到的外周血胰島素接觸相比，在急性、亞急性(sub-acute)與慢性病癥情況下胰島素與外周血循環(huán)的總接觸降低(例如，20％或更大)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知測定皮下給予胰島素的患者所得的血液(葡萄糖)或胰島素濃度。
還相信，長期給予本發(fā)明口服劑型以替代患有葡萄糖耐受受損或早期糖尿病的哺乳動物中的內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生可預(yù)防性保護(hù)哺乳動物的β細(xì)胞功能或防止哺乳動物的β細(xì)胞死亡或功能失調(diào)，從而長期保護(hù)哺乳動物以免發(fā)生顯性或胰島素依賴型糖尿病，或延遲哺乳動物中顯性或胰島素依賴型糖尿病發(fā)作。此信念的基本原理見國際專利申請?zhí)朠CT/US04/06943。
給予以下實施例以更好地理解本發(fā)明。這些實施例只是為說明目的，不能理解為以任何方式限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1本實施例描述了胰島素/4-CNAB/二甲雙胍片劑的制備方法。每一片含有約150單位的胰島素USP(等于約5.8mg重組人胰島素，照此效力約為26U/mg)，約80mg 4-CNAB單鈉鹽與約500mg鹽酸二甲雙胍。此項研究中所用的胰島素可得自Diosynth，Inc.，符合美國藥典所述人用胰島素的規(guī)格。制劑的組成(理論上的，所有數(shù)值是近似值)
稱重4-CNAB、鹽酸二甲雙胍與KOLLIDON9OF，將KOLLIDON9OF溶解于水中。此步驟中水的用量約為1-50％，優(yōu)選約為造粒所有物質(zhì)的15％w/w?；旌弦葝u素(得自Diosynth，Inc.)、4-CNAB與鹽酸二甲雙胍，將它們裝入Key Instruments KG-5高速剪切造粒機(jī)的5L碗中。然后利用KOLLIDON溶液對胰島素/4-CNAB/二甲雙胍混合物造粒，如果需要加入額外的水以完成造粒。顆粒在真空電爐或其它合適的設(shè)備中于約20-80℃，優(yōu)選約50℃干燥。利用錘式粉碎機(jī)通過約0.02英寸的篩網(wǎng)磨碎部分干燥的顆粒(約0-10％w/w，優(yōu)選約2-3％w/w水分)。繼續(xù)干燥直至最終水分含量低于約1.5％w/w。
然后檢測干燥顆粒中的胰島素、4-CNAB與鹽酸二甲雙胍。根據(jù)檢測結(jié)果計算賦形劑(無水EMCOMPRESS與硬脂酸鎂)的用量并稱重。在V-攪拌器中混合胰島素/4-CNAB/二甲雙胍顆粒與無水EMCOMPRESS約10-20分鐘，優(yōu)選約15分鐘，隨后分析樣品的混合均勻性。如果樣品符合混合均勻性規(guī)格，則與硬脂酸鎂混合約1-5分鐘，優(yōu)選約3分鐘。如果樣品不符合混合均勻性規(guī)格，則再攪拌該混合物約1-10分鐘，優(yōu)選約5分鐘，然后重復(fù)檢測與分析步驟。利用EK-O單相壓縮機(jī)將藥片壓縮為硬度約5KP-10KP，優(yōu)選約7KP。得到的片劑的硬度約7.8KP，厚度約2.8mm，直徑約6.5mm，脆性0.02％與崩解時間約6分鐘。
可研究得到的片劑以確定它們在推薦保存條件下保存時是否符合規(guī)格，從而提供產(chǎn)品質(zhì)量在溫度與適度影響下如何隨時間而變的證據(jù)。遵照美國聯(lián)邦藥片管理局目前的優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，21 C.F.R.§21和211與國際協(xié)調(diào)會議(ICH)指南，ICH QlA(R2)，利用合格的設(shè)備、測試方法與人員進(jìn)行穩(wěn)定性測試。
片劑樣品包裝入許多封閉的容器中，然后將其置于控制溫度與濕度的房間中。就室溫穩(wěn)定性測試而言，容器保存于25℃±2℃/60％士5％相對濕度。然后在特定時間間隔將樣品從這些房間取出，根據(jù)外觀(方法編號AM001v2)、胰島素試驗(方法編號AMO 18)、4-CNAB試驗(方法編號AMO 18)、水分(方法編號USP<921>)、崩解(方法編號USP<701>)與在一些情況中的微生物測試(方法編號USP<111>)來測試產(chǎn)品是否符合穩(wěn)定性規(guī)格。
實施例2本實施例描述了將胰島素、4-CNAB和二甲雙胍給予Sprague Dawley大鼠以確定組合物效力的研究結(jié)果。
將4-CNAB與二甲雙胍溶解于水中制備給藥溶液。這些溶液在35℃超聲處理，用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至6.5-8.5。就在給予大鼠前加入水制備的儲備液(pH～8)的胰島素。最終給藥溶液只含有450mg/mL二甲雙胍或含有200mg/mL 4-CNAB與0.25mg/kg胰島素(口服胰島素對照)，或者含有200mg/mL 4-CNAB與450mg/mL二甲雙胍和0.25或0.1mg/mL胰島素(測試組)。
使Sprague Dawley大鼠禁食過夜(16-24小時)，分成5組進(jìn)行口服給藥(n＝5/組)。每只大鼠接受一次口服劑量的給藥溶液(通過管飼法)，最終劑量體積為1mL/kg。大鼠中最終劑量水平是200mg/kg 4-CNAB、450mg/kg二甲雙胍與0.25或0.1mg/kg胰島素。該項研究也包括只接受口服劑量的載體(水)的對照組。在0、15、30、45、60、120、180、240和300分鐘處采用尾夾法(tail clip method)收集血液樣品，利用手提式葡糖計(glucometer)立即檢測血液葡萄糖。結(jié)果見下表1、2和3與圖1、2和3。
表1血液葡萄糖mg/dL
上表1顯示了全血葡萄糖從基線(給藥前的葡萄糖水平)的變化。如表1所示，接受胰島素與4-CNAB的大鼠(組1)中全血葡萄糖(mg/ddL)迅速降低，約30分鐘時下降最大。30分鐘時，平均血液葡萄糖水平是47.2mg/dL(S.D.14.22)。葡萄糖(水平)在下一30分鐘期間略有上升，然后數(shù)值穩(wěn)定在約60mg/dL。
類似地，只接受二甲雙胍的大鼠(組2)的全血葡萄糖值從基線逐漸下降，然后在約120分鐘后穩(wěn)定，也持續(xù)到測試結(jié)束時。接受二甲雙胍與0.25mg/kg胰島素或0.1mg/kg胰島素和4-CNAB的大鼠(分別是組3和4)的全血葡萄糖值在最初60分鐘比只(接受)胰島素的組更漸進(jìn)地下降，(然后)穩(wěn)定并持續(xù)至研究結(jié)束時，約5小時。
應(yīng)該注意，雖然研究組3和4在60分鐘時具有大致相同的平均值(0.25mg/kg組是63.0mg/dL S.D.5.18，0.1mg/kg組是63.6mg/dl S.D.9.37)，接受較高劑量的大鼠開始時基線水平的平均值低了8點，研究結(jié)束時的平均值幾乎低15點(分別是65.2 S.D.1.924與50.6 S.D.8.234)。給予該大鼠的較高劑量造成全血葡萄糖下降更多。這些結(jié)果可在圖1中目測證實。
表2不同時間點時葡萄糖的變化百分比
表2顯示了相同大鼠中的相同測試條件，但定量檢測了血液葡萄糖從基線變化的百分比。這些趨勢與表1中發(fā)現(xiàn)的相似。如表1所示，組1在30分鐘時血液葡萄糖從基線下降達(dá)到最大-37.156％(S.D.8.58)，(然后)快速上升并穩(wěn)定。組2的血液葡萄糖在約30-45分鐘開始逐漸下降，在約45分鐘達(dá)到峰值，-40.832％(S.D.7.715)的變化并穩(wěn)定。組3和4也快速起作用，但較低劑量的胰島素所致血液葡萄糖從基線的下降在約120分鐘達(dá)到峰值(-37.706％S.D.9.903)，較高劑量的胰島素所致血液葡萄糖從基線的下降在300分鐘持續(xù)降低葡萄糖水平，并且在該時刻比其它任何組更有效地降低葡萄糖水平。300分鐘時組3的平均變化百分比是-29.133％(S.D.7.5688)，組4的是-40.140％(S.D.8.793)。這些結(jié)果可在圖2中目測證實。
表3與只用載體相比的葡萄糖變化百分比
表3顯示相比于只用載體(運(yùn)載體)組的血液葡萄糖變化百分比，得到了前兩表相似的結(jié)果，這些結(jié)果可在圖3中目測證實。
因此，所測試的口服制劑顯示在口服給藥30分鐘內(nèi)迅速開始降血糖作用。測試結(jié)束時該降血糖作用持續(xù)至少4小時。然而，據(jù)估計血糖控制可持續(xù)超出測試時間。此外，組合物在口服給藥后約20分鐘開始降低全血葡萄糖濃度，約180分鐘下降最大。此降低葡萄糖作用在初始給藥后持續(xù)至少5小時。
雖然為公開本發(fā)明的目的列舉了本發(fā)明某些優(yōu)選的與其它的實施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可對所公開的實施方案作出改進(jìn)。因此，附加的權(quán)利要求應(yīng)覆蓋本發(fā)明所有實施方案與不脫離本發(fā)明構(gòu)思與范圍的其改進(jìn)形式。
權(quán)利要求
1.一種包含治療有效劑量的胰島素和雙胍降血糖藥物的口服劑型。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物是二甲雙胍。
3.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物是鹽酸二甲雙胍。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的劑型，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物含有約500mg-約850mg二甲雙胍。
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的劑型，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物含有約90mg-約3000mg二甲雙胍。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的劑型，其特征在于，與哺乳動物中的皮下胰島素注射相比，所述胰島素包含實現(xiàn)那些哺乳動物中血液葡萄糖濃度降低相當(dāng)?shù)奈葱揎椧葝u素劑量。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的劑型，其特征在于，與經(jīng)皮下注射獲得的外周血胰島素濃度相比，所述胰島素在急性、亞急性或慢性病癥情況下在外周血循環(huán)中提供較低的胰島素濃度。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的劑型，其特征在于，所述劑型中包含的胰島素含量是約10單位(約2mg)-約600單位(約23mg)。
9.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的劑型，其特征在于，所述劑型中包含的胰島素含量是約200單位(5.75mg)-約350單位(11.5mg)。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的劑型，其特征在于，還包含促進(jìn)從胃腸道吸收胰島素的藥學(xué)上可接受的遞送劑。
11.如權(quán)利要求10所述的劑型，其特征在于，所述遞送劑如下式所示或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，X是氫或鹵素；R是取代的或未取代的C1-C3亞烷基、取代的或未取代的C1-C3亞烯基、取代的或未取代的C1-C3烷基(亞芳基)、取代的或未取代的C1-C3芳基(亞烷基)。
12.如權(quán)利要求11所述的劑型，其特征在于，X是鹵素。
13.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于，所述鹵素是氯。
14.如權(quán)利要求11所述的劑型，其特征在于，R是C3亞烷基。
15.如權(quán)利要求11-14中任一項所述的劑型，其特征在于，所述遞送劑是4-[(4-氯，2-羥基苯甲酰基)氨基]丁酸。
16.如權(quán)利要求9-14中任一項所述的劑型，其特征在于，包含于所述片劑中的遞送劑含量是約20mg-約600mg。
17.如權(quán)利要求9-14中任一項所述的劑型，其特征在于，包含于所述片劑中的遞送劑含量是約150mg-約400mg。
18.如以上權(quán)利要求中任一項所述的劑型，其特征在于，所述口服劑型是固體形式。
19.如權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，所述口服劑型是片劑或膠囊。
20.一種治療哺乳動物中的糖尿病與糖尿病相關(guān)病癥的方法，包括口服給予哺乳動物含有治療有效劑量的胰島素與雙胍降血糖藥物的藥物制劑。
21.如權(quán)利要求20所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述藥物制劑長期給予。
22.如權(quán)利要求20所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述藥物制劑還包含促進(jìn)從胃腸道吸收胰島素的遞送劑。
23.如權(quán)利要求20-22中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物是二甲雙胍。
24.如權(quán)利要求20-22中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物是鹽酸二甲雙胍。
25.如權(quán)利要求20-22中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所給予的雙胍降血糖藥物是約500mg-約850mg二甲雙胍。
26.如權(quán)利要求20-25中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所給予的胰島素用量是約10單位(約2mg)-約600單位(約23mg)。
27.如權(quán)利要求20-25中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所給予的胰島素用量是約200單位(5.75mg)-約350單位(11.5mg)。
28.如權(quán)利要求20-25中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，胰島素的用量是0.25mg-約1.5mg。
29.如權(quán)利要求21所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述遞送劑如下式所示或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，X是氫或鹵素；R是取代的或未取代的C1-C3亞烷基、取代的或未取代的C1-C3亞烯基、取代的或未取代的C1-C3烷基(亞芳基)、取代的或未取代的C1-C3芳基(亞烷基)。
30.如權(quán)利要求29所述的糖尿病治療方法，其特征在于，X是鹵素。
31.如權(quán)利要求30所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述鹵素是氯。
32.如權(quán)利要求29所述的糖尿病治療方法，其特征在于，R是C3亞烷基。
33.如權(quán)利要求22與29-32中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述遞送劑是4-[(4-氯，2-羥基苯甲?；?氨基]丁酸。
34.如權(quán)利要求29-32中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所給予的遞送劑用量是約20mg-約600mg。
35.如權(quán)利要求29-32中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所給予的遞送劑用量是約150mg-約400mg。
36.如權(quán)利要求29-35中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述糖尿病是葡萄糖耐受受損。
37.如權(quán)利要求20-35中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述糖尿病是早期糖尿病。
38.如權(quán)利要求20-35中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述糖尿病是晚期糖尿病。
39.如權(quán)利要求20-35中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述糖尿病是非胰島素依賴型糖尿病。
40.如權(quán)利要求20-35中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述糖尿病是胰島素依賴型糖尿病。
41.如權(quán)利要求20-40中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述哺乳動物是人。
42.如權(quán)利要求20-41中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述藥物制劑不誘導(dǎo)體重增加。
43.一種治療糖尿病哺乳動物患者的方法，包括長期口服給予哺乳動物含有治療有效劑量的胰島素與雙胍降血糖藥物的藥物制劑，停止所述長期給藥，和與所述長期給藥前的基線相比，所述長期給藥獲得改善的效果。
44.如權(quán)利要求43所述的糖尿病哺乳動物患者治療方法，其特征在于，所述改善的效果選自(a)改善的葡萄糖耐受；(b)改善的血糖控制；(c)改善的葡萄糖體內(nèi)平衡；(d)節(jié)省β細(xì)胞功能；(e)防止β細(xì)胞死亡；(f)防止β細(xì)胞功能紊亂；(g)降低全身性高胰島素血癥；(h)延遲顯性或胰島素依賴型糖尿病發(fā)作；(i)降低胰島素長期給藥相關(guān)疾病狀態(tài)的發(fā)病率；(j)改善胰島素利用與胰島素敏感性；(k)改善胰島素分泌力；或(l)或它們的任何組合。
45.如權(quán)利要求43所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述改善的效果是改善的葡萄糖耐受，所述的方法還包括所述患者在所述長期給藥期間實現(xiàn)所述改善的葡萄糖耐受而沒有任何統(tǒng)計學(xué)意義上的體重增加的步驟。
46.如權(quán)利要求43-45中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述改善的效果是改善的葡萄糖耐受，所述的方法還包括所述哺乳動物在所述長期給藥期間實現(xiàn)所述改善的葡萄糖耐受而沒有任何統(tǒng)計學(xué)意義上的低血糖風(fēng)險的步驟。
47.如權(quán)利要求43-45中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述改善的效果是改善的葡萄糖耐受，所述的方法還包括所述哺乳動物在所述長期給藥期間實現(xiàn)所述改善的葡萄糖耐受而沒有任何統(tǒng)計學(xué)意義上的高胰島素血癥風(fēng)險的步驟。
48.如權(quán)利要求43-47中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物是二甲雙胍。
49.如權(quán)利要求43-47中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物是鹽酸二甲雙胍。
50.如權(quán)利要求43-47中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物含有約500mg-約850mg二甲雙胍。
51.如權(quán)利要求43-47中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述雙胍降血糖藥物含有約90mg-約3000mg二甲雙胍。
52.如權(quán)利要求43-51中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述胰島素包含實現(xiàn)那些哺乳動物中血液葡萄糖濃度與哺乳動物中的皮下胰島素注射相比，降低相當(dāng)?shù)奈葱揎椧葝u素劑量。
53.如權(quán)利要求43-51中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述胰島素在急性、亞急性或慢性病癥情況下在外周血循環(huán)中提供與經(jīng)皮下注射獲得的外周血胰島素濃度相比較低的胰島素濃度。
54.如權(quán)利要求43-53中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述劑型中包含的胰島素含量是約10單位(約2mg)-約600單位(約23mg)。
55.如權(quán)利要求43-53中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述劑型中包含的胰島素含量是約200單位(5.75mg)-約350單位(11.5mg)。
56.如權(quán)利要求43-55中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，還包含促進(jìn)從胃腸道吸收胰島素的藥學(xué)上可接受的遞送劑。
57.如權(quán)利要求56所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述遞送劑如下式所示的物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，X是氫或鹵素；R是取代的或未取代的C1-C3亞烷基、取代的或未取代的C1-C3亞烯基、取代的或未取代的C1-C3烷基(亞芳基)、取代的或未取代的C1-C3芳基(亞烷基)。
58.如權(quán)利要求57所述的糖尿病治療方法，其特征在于，X是鹵素。
59.如權(quán)利要求58所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述鹵素是氯。
60.如權(quán)利要求57-59中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，R是C3亞烷基。
61.如權(quán)利要求57-60中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述遞送劑是4-[(4-氯，2-羥基苯甲?；?氨基]丁酸。
62.如權(quán)利要求57-61中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，包含于所述片劑中的遞送劑含量是約20mg-約600mg。
63.如權(quán)利要求62所述的糖尿病治療方法，其特征在于，包含于所述片劑中的遞送劑含量是約150mg-約400mg。
64.如權(quán)利要求43-63中任一項所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述藥物劑型是固體形式。
65.如權(quán)利要求64所述的糖尿病治療方法，其特征在于，所述藥物劑型是片劑或膠囊。
66.如權(quán)利要求1-19中任一項所述的劑型，其特征在于，口服給藥約15分鐘后血清血糖開始降低，該作用持續(xù)約5小時。
67.如權(quán)利要求1-19中任一項所述的劑型，其特征在于，給藥后約30分鐘-約300分鐘血糖平均降低了約37％-約40％。
全文摘要
公開了口服給予患者來治療糖尿病的包含胰島素、促進(jìn)胰島素以治療有效量轉(zhuǎn)運(yùn)入血流的遞送劑與雙胍，例如二甲雙胍的藥物劑型。也公開了改善糖尿病哺乳動物中葡萄糖耐受和血糖控制的方法，所述方法在體重、低血糖或高胰島素血癥風(fēng)險中沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的增加且無需監(jiān)測血液葡萄糖濃度或HbAIc水平；降低胰島素長期給藥相關(guān)一種或多種疾病狀態(tài)的發(fā)病率和/或嚴(yán)重性的方法；預(yù)防性節(jié)省患葡萄糖耐受受損或早期糖尿病的哺乳動物中β細(xì)胞的功能或防止β細(xì)胞死亡或功能紊亂的方法；長期保護(hù)患葡萄糖耐受受損或早期糖尿病的哺乳動物以免發(fā)生顯性或胰島素依賴型糖尿病或延遲其發(fā)作的方法。
文檔編號A61K38/28GK101014360SQ200580026420
公開日2007年8月8日 申請日期2005年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月3日
發(fā)明者E·阿維特, M·M·戈爾德貝格, S·迪恩 申請人:埃米斯菲爾技術(shù)公司