專利名稱：一種前列地爾脂肪乳劑滅菌制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種前列地爾脂肪乳劑的滅菌制劑的制備方法。前列地爾脂肪乳劑是 一種含有前列腺素E1的脂微球制劑，主要用于治療慢性動脈閉塞癥引起的四肢潰瘍及微小 血管循環(huán)障礙引起四肢靜息疼痛等疾病，屬于藥品生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
前列地爾脂肪乳劑的制備方法在日本公開特許公報(昭58-222014)已經(jīng)公開，是 采用高壓均質(zhì)設(shè)備將前列地爾封入直徑為大豆油中(脂微球)中，但該專利中未說明滅菌 方法。目前以上市的產(chǎn)品通常采用全程無菌操作的方法，即在百級凈化車間，原輔料均已滅 菌的情況下進(jìn)行生產(chǎn)。前列地爾注射液是一種水包油型脂肪乳劑，物理穩(wěn)定性較差，受很多 滅菌因素影響，而主藥前列地爾也在本制劑中不穩(wěn)定，不耐熱，在高溫情況下容易分解，采 用熱壓滅菌115°C，30分鐘，或121°C，15分鐘以及100°C流通蒸汽30分鐘，這些滅菌方法 雖然可達(dá)到完全滅菌狀態(tài)，但是主藥將有較大的降解，降解率超過50%，乳劑物理穩(wěn)定性也 差，有飄油等現(xiàn)象發(fā)生。而注射劑的生產(chǎn)必須通過終端滅菌過程才能保證用藥安全，所以將 前列地爾乳劑注射液進(jìn)行終端滅菌是必不可少的過程。因此有必要提供一種前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的滅菌制劑的制備方 法，以克服現(xiàn)有制劑中無法滅菌的問題，至今在前列地爾注射液滅菌方面未見有關(guān)于本制 備方法的應(yīng)用文獻(xiàn)或?qū)＠麍蟮馈?br>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了解決目前傳統(tǒng)的蒸氣滅菌或除菌方法不能保證前列地爾注射液產(chǎn) 品質(zhì)量(無菌保證及含量保證)。本發(fā)明通過試驗研究提供了一種前列地爾脂肪乳劑(前 列地爾注射液)的滅菌制劑的制備方法，從根本上解決了上述技術(shù)問題。本發(fā)明前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的滅菌制劑的制備方法如下采用高壓均質(zhì)機制備前列地爾脂肪乳劑，平均粒徑控制在IOOnm 300nm范圍內(nèi)， 將藥液灌裝至無菌西林瓶內(nèi)；采用旋轉(zhuǎn)滅菌法對已灌封的前列地爾脂肪乳劑西林瓶滅菌， 滅菌過程中溫度維持在128°C _134°C之間，壓力維持在165-210kPa之間，時間維持300-600 秒范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)速在3-10轉(zhuǎn)每分鐘范圍內(nèi)。驗證上述滅菌制劑除菌效果的方法如下采用嗜熱性桿菌芽孢接種前列地爾注射 液中，按上述除菌方法進(jìn)行除菌過濾的驗證，取出后，按照中國藥典2005版附錄無菌檢查 法進(jìn)行檢查。本發(fā)明的優(yōu)點如下采用本發(fā)明制備方法即將脂肪乳的平均粒徑在IOOnm 300nm范圍內(nèi)，盡量保證 前列地爾在制劑中質(zhì)量穩(wěn)定。然后對灌裝后的西林瓶的進(jìn)行旋轉(zhuǎn)滅菌，旋轉(zhuǎn)滅菌工藝的優(yōu) 勢如下1、維持混懸劑或乳劑的穩(wěn)定性 均勻性，否則會導(dǎo)致混懸劑或乳劑會產(chǎn)生分層；
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2、快速地進(jìn)行西林瓶針劑或口服液的滅菌的真空檢漏，因為不管的缺陷在什么地 方，在旋轉(zhuǎn)過程全方位的運動中，總能理想地達(dá)到這一效果；3、在很短的時間內(nèi)給熱敏性藥品滅菌。為有效地達(dá)到這一結(jié)果，產(chǎn)品的冷熱轉(zhuǎn)換 速度必須很快并且均衡。不停地旋轉(zhuǎn)，可以使產(chǎn)品運動起來，真正地使熱量更容易地穿透到 產(chǎn)品中去；4、在升溫滅菌過程中容易折晶的藥品，滅菌過程中的旋轉(zhuǎn)可以解決這一問題。制備的前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)在進(jìn)行旋轉(zhuǎn)滅菌后完全可以達(dá)到產(chǎn) 品滅菌后的要求。經(jīng)檢測前列地爾脂肪乳劑粒徑無明顯改變，前列腺素E1幾乎未降解。
具體實施例方式以下通過實施例、實驗例詳細(xì)說明本發(fā)明的內(nèi)容，但這些實施例并不構(gòu)成對本發(fā) 明的限制。實施例1 本發(fā)明前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的滅菌制劑的制備方法如下將采 用高壓均質(zhì)機制備的前列地爾脂肪乳劑，平均粒徑191nm，百級層流下將藥液灌裝入西林瓶 即得。將西林瓶放入旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，給入高溫蒸氣，在3分鐘內(nèi)將滅菌柜內(nèi)溫度迅速升至 128°C，壓力維持在165kPa之間，時間維持600秒范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)速為5轉(zhuǎn)每分鐘。實施例2:本發(fā)明前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的滅菌制劑的制備方法如下將采 用高壓均質(zhì)機制備的前列地爾脂肪乳劑，平均粒徑191nm，百級層流下將藥液灌裝入西林瓶 即得。將西林瓶放入旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，給入高溫蒸氣，在3分鐘內(nèi)將滅菌柜內(nèi)溫度迅速升至 130°C，壓力維持在180kPa之間，時間維持450秒范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)速為6轉(zhuǎn)每分鐘。實施例3 本發(fā)明前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的滅菌制劑的制備方法如下將采 用高壓均質(zhì)機制備的前列地爾脂肪乳劑，平均粒徑191nm，百級層流下將藥液灌裝入西林瓶 即得。將西林瓶放入旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，給入高溫蒸氣，在3分鐘內(nèi)將滅菌柜內(nèi)溫度迅速升至 1320C，壓力維持在200kPa之間，時間維持400秒范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)速為8轉(zhuǎn)每分鐘。實施例4 本發(fā)明前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的滅菌制劑的制備方法如下將采 用高壓均質(zhì)機制備的前列地爾脂肪乳劑，平均粒徑191nm，百級層流下將藥液灌裝入西林瓶 即得。將西林瓶放入旋轉(zhuǎn)滅菌柜中，給入高溫蒸氣，在3分鐘內(nèi)將滅菌柜內(nèi)溫度迅速升至 134°C，壓力維持在21 OkPa之間，時間維持300秒范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)速為9轉(zhuǎn)每分鐘。實施例5 本發(fā)明前列地爾脂肪乳劑(前列地爾注射液)的滅菌制劑的制備方法如下將采 用高壓均質(zhì)機制備的前列地爾脂肪乳劑，平均粒徑191nm，百級層流下將藥液灌裝入西林瓶 即得。將西林瓶放入蒸氣滅菌柜中，給入高溫蒸氣，在10分鐘內(nèi)將滅菌柜內(nèi)溫度迅速升至 1340C，壓力維持在210kPa之間，時間維持300秒范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)每分鐘。實施例1-5主藥含量以及其他各項指標(biāo)如下 以上數(shù)據(jù)說明通過實施例1-5方法制備的前列地爾乳劑注射液，相比蒸氣滅菌而 言，其主藥含量、PH值、粒徑變化較小，而內(nèi)毒素和無菌檢查均符合規(guī)定，而蒸氣滅菌工藝含 量下降較多，PH值、粒徑變化較大。說明本旋轉(zhuǎn)滅菌工藝更適合前列地爾乳劑的制備，產(chǎn)品 質(zhì)量更加穩(wěn)定，可規(guī)?；a(chǎn)。
權(quán)利要求
一種前列地爾脂肪乳劑滅菌制劑的制備方法，其特征在于采用旋轉(zhuǎn)滅菌法，對已灌封的前列地爾脂肪乳劑西林瓶滅菌，滅菌過程中溫度維持在128℃ 134℃之間，壓力維持在165 210kPa之間，時間維持300 600秒范圍內(nèi)，轉(zhuǎn)速在3 10轉(zhuǎn)每分鐘范圍內(nèi)。
2.權(quán)利要求1所述的旋轉(zhuǎn)滅菌法，其特征在于，通過給入高溫蒸氣，在3分鐘內(nèi)將滅菌 柜內(nèi)溫度迅速升至128°C，壓力維持在165kPa左右，維持600秒；或升溫至130°C，壓力維持 在180kPa左右，維持450秒；或升溫至132°C，壓力維持在200kPa左右，維持400秒；或升 溫至134°C，壓力維持在210kPa左右，維持300秒。
3.權(quán)利要求1所述的前列地爾脂肪乳劑的滅菌制劑的制備方法，其特征在于所述前列 地爾脂肪乳劑平均粒徑lOOnm 300nm范圍內(nèi)，優(yōu)選平均粒徑150nm 250nm范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種前列地爾脂肪乳劑的滅菌制劑的制備方法。首次將旋轉(zhuǎn)滅菌法應(yīng)用在前列地爾乳劑的制備工藝。滅菌工藝采用旋轉(zhuǎn)滅菌法，對已灌封的前列地爾脂肪乳劑西林瓶滅菌，滅菌過程中溫度維持在128℃一134℃之間，壓力維持在165-210kPa之間，時間維持300-600秒范圍內(nèi)。本發(fā)明可有效避免前列地爾脂肪乳劑因傳統(tǒng)蒸氣滅菌工藝而造成的主藥降解，達(dá)到產(chǎn)品無菌要求。
文檔編號A61P9/14GK101926763SQ20091007234
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月22日
發(fā)明者冷國慶, 張崇遠(yuǎn), 曹翊婕, 李會成, 李鄭武, 段志強, 王孝文, 王 忠, 肖明輝, 蘇宏健, 葛存慧, 趙華南, 陳玉軍, 高晶, 黃炎 申請人:哈藥集團生物工程有限公司