專利名稱：：Cgrp拮抗劑的鹽、其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及CGRP拮抗劑，其呈穩(wěn)定結(jié)晶衍生物的形式，且適于治療頭痛，尤其適于治療偏頭痛。發(fā)明詳述本發(fā)明化合物的藥理學(xué)上有價(jià)值的性質(zhì)構(gòu)成這些化合物作為藥物的有效用途的基本先決條件。然而，活性物質(zhì)亦應(yīng)滿足其他要求以使得能夠用作藥物。這些參數(shù)在很大程度上與該活性物質(zhì)的物化性質(zhì)有關(guān)。并非對(duì)其進(jìn)行限制，這些參數(shù)的實(shí)例為在不同環(huán)境條件下起始物質(zhì)的作用的穩(wěn)定性、在制備藥物制劑的過(guò)程中的穩(wěn)定性以及在最終藥物組合物中的穩(wěn)定性。因此，用于制備藥物組合物的藥物活性物質(zhì)應(yīng)具有高穩(wěn)定性，甚至在不同環(huán)境條件下亦應(yīng)保證其高穩(wěn)定性。這對(duì)于防止含有除活性物質(zhì)自身之外的(例如其分解產(chǎn)物)的藥物組合物的使用是絕對(duì)必需的。在這些情況下，藥物制劑中活性物質(zhì)的含量會(huì)小于指定的含量。由于由吸收水造成重量增加，因此水分的吸收降低藥物活性物質(zhì)的含量。具有吸收水分趨勢(shì)的藥物組合物在儲(chǔ)存期間應(yīng)(例如)通過(guò)添加適宜的干燥劑或通過(guò)將藥物儲(chǔ)存于防水保護(hù)的環(huán)境中來(lái)保護(hù)以使得免于吸收水分。另外，若藥物以任何方式暴露于未經(jīng)防水保護(hù)的環(huán)境中，則在制造期間水分的吸收可降低藥物活性物質(zhì)的含量。因此，藥物活性物質(zhì)優(yōu)選應(yīng)僅輕微吸水。因?yàn)榛钚晕镔|(zhì)的晶體形式對(duì)于制劑的活性物質(zhì)含量的再現(xiàn)性是重要的，所以需要盡可能地闡明以結(jié)晶形式存在的活性物質(zhì)的任何一種多晶型。若存在活性物質(zhì)的不同多晶型形式，則應(yīng)小心確保在隨后由其制備的藥物制劑中物質(zhì)的結(jié)晶形式不改變。否則，這會(huì)對(duì)藥物的可重復(fù)的效能產(chǎn)生有害的影響。為此原因，優(yōu)選具有較少多晶現(xiàn)象的活性物質(zhì)。在某些情況下，取決于制劑的選擇或制劑的制備方法的選擇，異常重要的另一標(biāo)準(zhǔn)為活性物質(zhì)的溶解度。如果例如制備藥用溶液(例如用于輸液)，則活性物質(zhì)充分可溶于生理學(xué)上可接受的溶劑中是必要的。對(duì)于口服的藥物，活性物質(zhì)充分可溶亦是極其重要的。本發(fā)明的問題在于提供一種藥用活性物質(zhì)，其不僅具有高藥理學(xué)效能，還盡可能地滿足上述物理化學(xué)需求?，F(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)以上指出的問題通過(guò)本發(fā)明的結(jié)晶化合物得到解決。在第一方面，本發(fā)明涉及新鹽AB，其由堿A與生理學(xué)上可接受的酸B形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述酸B選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、富馬酸和水楊酸，以及多晶型物和相應(yīng)的溶劑合物和水合物。本發(fā)明的優(yōu)選第一目標(biāo)涉及呈結(jié)晶形式的上述鹽。在第二方面，本發(fā)明涉及以下化合物(1)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯鹽酸鹽(1)；(2)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯氫溴酸鹽⑵；(3)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯二富馬酸鹽⑶；(4)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯硫酸鹽⑷；(5)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯水楊酸鹽(5)；其多晶型物、溶劑合物和水合物。本發(fā)明化合物的特征在于高度穩(wěn)定性且易溶于生理學(xué)上可接受的溶劑中。在優(yōu)選的第二方面，本發(fā)明涉及呈結(jié)晶形式的上述化合物。在各種情況下下，結(jié)晶鹽的特征在于特征性熔點(diǎn)，該熔點(diǎn)通過(guò)差示掃描量熱法(DSC利用起始溫度或最大峰值來(lái)評(píng)估，加熱速率10°C/分鐘)測(cè)定。表1中所列的個(gè)別化合物的值是通過(guò)使用由MettlerToledo制造的DSC821測(cè)定的。表1本發(fā)明的結(jié)晶鹽的熔點(diǎn)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在第三方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的結(jié)晶鹽，在各種情況下，其特征在于其特征性熔點(diǎn)。熔點(diǎn)視化合物的純度而定且隨純度增加而升高。這意謂著本發(fā)明化合物當(dāng)然可具有比規(guī)定熔點(diǎn)更高或更低的熔點(diǎn)。更優(yōu)選地，在第三方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶化合物(Ia)(多晶型1)，其特征在于熔點(diǎn)Tmp.=155士5°C。更優(yōu)選地，在第三方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶化合物(Ib)(多晶型2)，其特征在于熔點(diǎn)Tmp.=163士5°C。更優(yōu)選地，在第三方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶化合物(Ic)(多晶型3)，其特征在于熔點(diǎn)Tmp.=166士5°C。更優(yōu)選地，在第三方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶化合物(2)，其特征在于熔點(diǎn)Tmp.=150士5°C。更優(yōu)選地，在第三方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶化合物(3)，其特征在于熔點(diǎn)Tmp.=223士5°C。更優(yōu)選地，在第三方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶化合物(4)，其特征在于熔點(diǎn)Tmp.=206士5°C。更優(yōu)選地，在第三方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶化合物(5a)(多晶型1)，其特征在于熔點(diǎn)Tmp.=109士5°C。更優(yōu)選地，在第三方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶化合物(5b)(多晶型2)，其特征在于熔點(diǎn)Tmp.=100士5°C。更優(yōu)選地，在第三方面，本發(fā)明涉及結(jié)晶化合物(5c)(多晶型3)，其特征在于熔點(diǎn)Tmp.=104士5°C。根據(jù)本發(fā)明的個(gè)別鹽的結(jié)晶形式通過(guò)X-射線粉末衍射更精確地研究。所獲得的圖顯示于圖1至5中。下表2至6包括由分析所獲得的數(shù)據(jù)。表2a化合物(la)-多晶型1的X-射線粉末衍射和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化)碰[A]__2ΘΠ__相對(duì)強(qiáng)度[%]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2b化合物(Ib)-多晶型2的X-射線粉末衍射和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2c化合物(Ic)-多晶型3的X-射線粉末衍射和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4化合物(3)的X-射線粉末衍射和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表6a化合物(5a)-多晶型1的X-射線粉末衍射和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表6b化合物(5b)-多晶型2的X-射線粉末衍射和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表6c化合物(5c)-多晶型3的X-射線粉末衍射和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在上述表2至6中，值〃20]〃表示衍射角，以度為單位，且值"d(hkl)[A]”表示以A為單位的晶面間距。在本發(fā)明的范疇內(nèi)，使用透射模式(transmissionmode)的STOE-STADIP衍射儀記錄化合物(1)至(5)的X-射線粉末圖，該衍射儀裝備有位點(diǎn)敏感檢測(cè)器(SSD)及作為具有濾過(guò)CuKci輻射(1=1.54056A,40kV,40mA)的X-射線源Cu陽(yáng)極。根據(jù)表2a中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及結(jié)晶4-[4_[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽(la;多晶型1)，特征在于在X-射線粉末圖中，其尤其具有特征值d=10,74A、7.76A、5.28A、4.69A、4.60A、4.44A和4.10A。根據(jù)表2b中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及結(jié)晶4-[4_[(2R)_3-[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽(lb;多晶型2)，特征在于在X-射線粉末圖中，其尤其具有特征值d=19.60A、7.84A、6.20A、4.46A、4.33A、4.20A和4.03A。根據(jù)表2c中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及結(jié)晶4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽(1c;多晶型3)，特征在于在X-射線粉末圖中，其尤其具有特征值d=6.37A、5.20A、5.01A,4,98A、4.73A、4.55A、4.41A和4.26A。根據(jù)表3中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及結(jié)晶4-[4-[(2R)-3_[4-氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯氫溴酸鹽(2)，特征在于在X-射線粉末圖中，其尤其具有特征值d=11.02A、4.74A、4.64A、4.55A、4.43A和4.03A。根據(jù)表4中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-311-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富馬酸鹽(3)，特征在于在X-射線粉末圖中，其尤其具有特征值d=20.53A、8.97A.6.04A,5.76A,5.27A、5.19A,5.02A、4.82A,4.74A.4.32A、3.80A.3.74A和3.70A。根據(jù)表5中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及結(jié)晶4-[4-[(2R)-3_[4-氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯硫酸鹽(4)，特征在于在X-射線粉末圖中，其尤其具有特征值d=17.04A、7.91A,7.36A、4.72A、4.33A、3.95A和3.91A。根據(jù)表6a中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及結(jié)晶4-[4_[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5a;多晶型1)，特征在于在X-射線粉末圖中，其尤其具有特征值d=21.28A、7.07A,4.71A、4.61A、4,35A和4.19A。根據(jù)表6b中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及結(jié)晶4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5b；多晶型2)，特征在于在X-射線粉末圖中，其尤其具有特征值d=19.92人、13.93A、5.09A、4.78A、4.70A、4.58A、4.31A、4.23A、4.12A、3.95A和3.89人。根據(jù)表6c中所示的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及結(jié)晶4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5c;多晶型3)，特征在于在X-射線粉末圖中，其尤其具有特征值d=5.32A、5.27A,5.09A、4.68A、4.25A和4.21A。制備方法通式I的化合物使用已知的方法制備。已證明〃HandbookofPharmaceuticalSalts"(P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth編，ffiley-VHC2002)中所述的方法尤其合適。作為本發(fā)明的優(yōu)選制備方法的一個(gè)實(shí)例，本發(fā)明的結(jié)晶鹽4-[4-[(2R)-3_[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富馬酸鹽(3)的制備將更詳細(xì)地加以描述，該制備包括以下步驟(a)在環(huán)境溫度下將堿4-(l，2，4，5-四氫-2-氧代-3H_1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶甲酸{(1R)-1-[[4-氨基-3-氯-5-三氟-苯基]甲基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)_哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酯與極性溶劑混合，且接著加熱反應(yīng)混合物；(b)向由(a)所獲得的反應(yīng)混合物中添加富馬酸于極性溶劑中的混合物；(c)緩慢冷卻由(b)所獲得的反應(yīng)混合物，分離且干燥所形成的鹽；及(d)任選地將(c)所獲得的鹽4_(2_氧代-1，2，4，5-四氫-1，3_苯并二氮雜革-3-基)-哌啶-1-甲酸{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-芐基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶_4基)-哌嗪-1-基]-2-氧基-乙基}酯二富馬酸鹽自適宜的溶劑中重結(jié)晶。用作起始物質(zhì)的式2化合物4_(1，2，4，5_四氫_2_氧代_3H_1，3_苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶甲酸{(1R)-1-[[4-氨基-3-氯-5-三氟-苯基]甲基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酯的制備描述于國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2006/065314中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本發(fā)明的步驟(a)和(b)中所使用的極性溶劑可為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或這些溶劑的混合物，而根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選可使用乙醇或異丙醇或乙醇與異丙醇的11混合物。優(yōu)選在步驟(a)和(b)中使用相同溶劑。步驟(a)中的溶劑可以以2至4L/摩爾所用堿的量使用，優(yōu)選以3至4L/摩爾所用堿的量使用。隨后將步驟(a)中所形成的反應(yīng)混合物加熱至所使用溶劑的沸點(diǎn)溫度。步驟(b)中的溶劑可以以1至3L/摩爾所用富馬酸的量使用，優(yōu)選以2至3L/摩爾所用富馬酸的量使用。根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選使用乙醇作為步驟(a)和(b)中的溶劑。根據(jù)本發(fā)明，可使用乙醇、丙醇、異丙醇或這些溶劑的混合物作為步驟(C)中的溶劑。所述制備方法亦可以制造大量物質(zhì)的工業(yè)規(guī)模使用。在另一方面中，本發(fā)明涉及新鹽鑒于其醫(yī)藥功效作為藥物的用途。適應(yīng)癥鑒于其藥理學(xué)性質(zhì)，因此根據(jù)本發(fā)明的化合物及其與生理學(xué)上可接受的酸形成的鹽適用于急性與預(yù)防性治療頭痛(尤其是偏頭痛或叢集性頭痛以及緊張性頭痛)。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)以下疾病也具有積極作用非胰島素依賴性糖尿病(“NIDDM”)，心血管疾病，嗎啡耐受，由梭狀芽胞桿菌毒素引起的腹瀉(diarrhoeacausedbyClostridiumtoxin)，皮膚疾病，尤其是熱及輻射引起的皮膚損傷包括曬傷、苔蘚病(lichen)、癢疹(pruritis)、癢疹性中毒性皮炎(pruritictoxidermies)及嚴(yán)重的搔癢刺激，炎性疾病，例如，關(guān)節(jié)的炎性疾病(骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎)，全身性軟組織風(fēng)濕病(generalizedsoft-tissuerheumatism)(肌肉纖維疼痛)，口腔粘膜的神經(jīng)性炎癥，炎性肺疾病，過(guò)敏性鼻炎，哮喘，C0PD,隨著過(guò)度血管舒張及所導(dǎo)致的對(duì)組織的血液供應(yīng)減少而引起的疾病，例如，休克及膿毒癥，慢性疼痛，例如，糖尿病性神經(jīng)病，因化學(xué)療法引起的神經(jīng)病，HIV引起的神經(jīng)病，皰疹后的神經(jīng)病，因組織創(chuàng)傷引起的神經(jīng)病，三叉神經(jīng)痛，顳下頌機(jī)能障礙，CRPS(復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(complexregionalpainsyndrome))，背痛，和內(nèi)臟疾病，例如腸易激綜合征(IBS)，炎性腸綜合征。另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有一般緩解疼痛的作用。雌激素缺乏女性以及經(jīng)激素治療的前列腺癌患者以及閹割男性中因血管舒張和血流增加引起的絕經(jīng)性潮熱的癥狀經(jīng)本申請(qǐng)案的CGRP拮抗劑的預(yù)防性及急性治療應(yīng)用的有利地影響，這種治療方式由于無(wú)副作用而區(qū)別于激素替代。本發(fā)明的化合物優(yōu)選適用于急性與預(yù)防性治療偏頭痛及叢集性頭痛、適用于治療腸易激綜合征(IBS)及適用于預(yù)防及急性治療雌激素缺乏女性的潮熱。當(dāng)經(jīng)靜脈內(nèi)或皮下給藥時(shí)，達(dá)到相應(yīng)作用所需的劑量適宜地為0.0001至3毫克/千克體重、優(yōu)選為0.Ol至1毫克/千克體重，而當(dāng)經(jīng)口、經(jīng)鼻或通過(guò)吸入給藥時(shí)為0.01至10毫克/千克體重、優(yōu)選為0.1至10毫克/千克體重，在各情況中皆為每天1至3次。若用CGRP拮抗劑及/或CGRP釋放抑制劑治療以補(bǔ)充常規(guī)的激素替代，則建議降低上述指定的劑量，在該狀況中，劑量可為上述下限的1/5直至所指定上限的1/1。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物用作有價(jià)值的佐劑在制造及純化(親和色譜法)抗體以及在適宜的放射性標(biāo)記之后例如通過(guò)適合的前體的氚化(例如用氚的催化氫化作用或以氚替代鹵素原子)在RIA及ELISA檢測(cè)中的應(yīng)用，以及在神經(jīng)遞質(zhì)研究中作為診斷或分析助劑。組合可用于組合使用的活性物質(zhì)種類包括例如止吐劑、促胃腸蠕動(dòng)劑(prokinetic)、精神安定劑、抗抑郁劑、神經(jīng)激肽拮抗劑、抗驚厥劑、組胺-Hl-受體拮抗劑、β-阻斷劑、α-激動(dòng)劑及α-拮抗劑、麥角生物堿、溫和止痛劑、非留抗炎劑、皮質(zhì)類固醇、鈣拮抗劑、5-HT1B/1D激動(dòng)劑或其它抗偏頭痛藥劑，上述物質(zhì)可與一種或多種惰性常規(guī)的載體及/或稀釋劑(例如，與玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基十八烷醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)例如固體脂肪或其適合的混合物)一起調(diào)配加工成常規(guī)的蓋倫制劑(例如片劑或包衣片劑、膠囊、粉劑、懸浮液、溶液、經(jīng)計(jì)量的氣霧劑或栓劑)。因此，可用于上述組合中的其它活性物質(zhì)包括(例如)非留抗炎劑醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)、硫唑嘌呤、雙氯酚酸、二氟尼柳、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、來(lái)氟米特、氯諾昔康、甲芬那酸、萘普生、苯基丁氮酮、吡羅昔康、柳氮磺吡啶、佐美酸或其可藥用鹽以及美洛昔康及其它選擇性C0X2-抑制劑，例如(例如)羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔及塞來(lái)考昔、以及抑制前列腺素合成的早期或后期階段的物質(zhì)或前列腺素受體拮抗劑例如EP2-受體拮抗劑及IP-受體拮抗劑。也可使用麥角胺、二氫麥角胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、賽克力嗪、異丙嗪、氯丙嗪、氨己烯酸、噻嗎洛爾、異美汀、苯噻啶、肉毒素(botox)、加巴噴丁、普加巴林、度洛西汀、托吡酯、核黃素(riboflavin)、孟魯司特、賴諾普利、替米沙坦、諾安命錠(prochloroperazine)、地塞米松、氟桂利嗪、右丙氧芬、哌替啶、美托洛爾、普萘洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、可樂定、吲哚拉明、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)、丙米嗪、文拉法辛、利多卡因或地爾硫革及其它5-HT1B/1D-激動(dòng)劑例如阿莫曲坦、阿維曲普坦、依來(lái)曲普坦、夫羅曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬普坦及佐米曲坦。另外，可加入CGRP-拮抗劑以及如下的物質(zhì)香草精類受體拮抗劑例如VR-I拮抗齊U，谷氨酸受體拮抗劑例如MG1U5-受體拮抗劑、mGlul-受體拮抗劑、iGlu5_受體拮抗劑、AMPA-受體拮抗劑，嘌呤受體阻斷劑例如P2X3拮抗劑、NO-合酶抑制劑例如iNOS抑制劑、鈣離子通道阻斷劑例如PQ-型阻斷劑、N-型阻斷劑，鉀離子通道開啟劑例如KCNQ通道開啟齊IJ、鈉離子通道阻斷劑例如ΡΝ3通道阻斷劑、NMDA-受體拮抗劑、酸敏感的離子通道拮抗劑例如ASIC3拮抗劑、緩激肽受體拮抗劑例如Bl-受體拮抗劑、大麻堿受體激動(dòng)劑例如CB2激動(dòng)劑、CBl激動(dòng)劑，生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑例如sst2受體激動(dòng)劑。這些活性物質(zhì)的劑量適宜地為最低通常推薦劑量的1/5至正常推薦劑量的1/1，即，例如20至IOOmg舒馬曲坦。制劑根據(jù)本發(fā)明制備的化合物可以其單獨(dú)或任選地與其它用于治療偏頭痛的活性物質(zhì)組合以靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、直腸內(nèi)、鼻內(nèi)途徑、通過(guò)吸入、局部、經(jīng)皮或經(jīng)口給藥，而氣霧劑制劑尤其適用于吸入。組合可同時(shí)或相繼給藥。適合給藥的形式為例如片劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液或可吸入粉末或氣霧劑。在各種情形下，藥物活性化合物的比例應(yīng)占總組合物的0.1至90重量％、優(yōu)選0.5至50重量％的范圍內(nèi)，即，以足以達(dá)到下文提及的劑量范圍的量?？诜o藥可以片劑、粉劑、在膠囊(例如，硬的明膠膠囊)中的粉劑的形式或以溶液或懸浮液給予。在以吸入給藥時(shí)，該活性物質(zhì)組合物可作為粉劑、水性或水性-乙醇性溶液或經(jīng)推進(jìn)劑氣體制劑來(lái)給藥。因此，優(yōu)選藥物制劑的特征在于其含有一種或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物。若式I化合物經(jīng)口服給藥則尤其優(yōu)選，且若以一天一次或兩次給藥也是特別優(yōu)選的。適宜的片劑可(例如)通過(guò)將活性物質(zhì)與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖)、崩解劑例如玉米淀粉或藻酸、粘合劑例如淀粉或明膠、潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或滑石粉及/或延遲釋出的試劑(例如羧甲基纖維素、酞酸乙酯纖維素、或聚乙酸乙烯酯混合來(lái)獲得。這些片劑也可包含多層。包衣片可通過(guò)以一般用于片劑涂層的物質(zhì)(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石粉、二氧化鈦或糖)涂覆類似于片劑制造的芯來(lái)制備。為達(dá)到延遲釋放或預(yù)防不相容性，該片芯也可由多層組成。類似地，為達(dá)到延遲釋放該片劑涂層可由多層組成，可以使用上述用于片劑的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明含有該活性物質(zhì)或其組合物的糖漿可另外含有甜味劑例如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽(cyclamate)、甘油或糖及增味劑(例如，芳香劑例如香蘭素或橙萃取物(orangeextract)。此外它也可含懸浮液佐劑或增稠劑例如羧甲基纖維素鈉、潤(rùn)濕劑例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物、或防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯。含有一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的組合的膠囊可(例如)通過(guò)將該活性物質(zhì)與惰性載體例如乳糖或山梨糖醇混合且將其包裝至明膠膠囊中來(lái)制備。適合的栓劑可(例如)通過(guò)將其與預(yù)定的載體(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。可使用的賦形劑包括(例如)水、可藥用的有機(jī)溶劑例如石蠟(例如，石油餾份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如，乙醇或甘油)、載體例如天然礦物粉(例如，高嶺土、粘土、滑石粉、白堊)、合成礦物粉(例如，高度分散的硅酸及硅酸鹽)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如，木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。對(duì)于口服給藥，這些片劑當(dāng)然地可含有除了前述的規(guī)定的載體之外的添加劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣與各種添加劑例如淀粉(優(yōu)選為土豆淀粉)、明膠及其類似物。此外，在制造片劑的時(shí)候，可使用潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉。在水性懸浮液的狀況中，活性物質(zhì)除了上述賦形劑外可與各種增味劑或著色劑混合。本發(fā)明的化合物是通過(guò)吸入給藥則同樣優(yōu)選，若其是一天一次或兩次給藥則尤其優(yōu)選。為達(dá)到此目的，必須將本發(fā)明的化合物制成可吸入的劑型?？晌雱┬桶晌敕蹌?、含推進(jìn)劑的經(jīng)計(jì)量的氣霧劑或無(wú)推進(jìn)劑的可吸入溶液，任選地其與常規(guī)的生理學(xué)上可接受的賦形劑混合。實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例14-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]_丙基]哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯鹽酸鹽(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(la)多晶型1;晶型A在環(huán)境溫度下，將250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于2.5ml的1-丙醇中。將溶液加熱至80°C，并與98μL鹽酸異丙醇溶液(3.2Mol/l,0.316mmol)混合。將溫度每30分鐘下降5°C。在環(huán)境溫度下攪拌所形成的懸浮液12小時(shí)。濾出所形成的固體，用少量1-丙醇洗滌，并在35°C干燥12小時(shí)。產(chǎn)量60mg(理論值的23%)(Ib)多晶型2;晶型B在環(huán)境溫度下，將250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于2.5ml乙酸乙酯中。將溶液加熱至80°C，并與98μL鹽酸異丙醇溶液(3.2Mol/l,0.316mmol)混合。將溫度每30分鐘下降5°C。在環(huán)境溫度下攪拌所形成的懸浮液12小時(shí)。濾出所形成的固體，用少量乙酸乙酯洗滌，并在35°C干燥12小時(shí)。產(chǎn)量180mg(理論值的69%)(Ic)多晶型3;晶型C在環(huán)境溫度下，將250mg的4-[4-[(2R)-3_[4-氨基-3-氯_5-(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于2.5ml四氫呋喃中。將溶液加熱至80°C，并與98μL鹽酸異丙醇溶液(3.2Mol/l,0.316mmol)混合。將溫度每30分鐘下降5°C。在環(huán)境溫度下攪拌所形成的懸浮液12小時(shí)。濾出所形成的固體，用少量四氫呋喃洗滌，并在35°C干燥12小時(shí)。產(chǎn)量200mg(理論值的74%)實(shí)施例24-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]_丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯氫溴酸鹽(2)οr^^c,^Ν-^Ο-^Υ^ν-^^Ο^οη,ΧHBr在環(huán)境溫度下，將300mg的4-[4-[(2R)-3_[4-氨基-3-氯-5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.379mmol)溶解于3ml異丙醇中，并與75.4μL氫溴酸(30%的冰乙酸溶液，0.379mmol)混合，此時(shí)立即形成粘性沉淀。將懸浮液加熱至100°C，將由此所形成的沉淀溶解于溶液中。緩慢冷卻溶液至環(huán)境溫度。濾出所形成的固體，用少量異丙醇洗滌，并在40°C干燥12小時(shí)。產(chǎn)量200mg(理論值的61%)實(shí)施例3.14-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富馬酸鹽(3)Α”Qr^^ciο廣？▽叫-2VTohn-r^0IΙη在環(huán)境溫度下，將250mg的4-[4-[(2R)-3_[4-氨基-3-氯-5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于Iml乙醇中。將溶液加熱至80°C，并與73mg富馬酸(0.631mmol)于2ml乙醇中的溶液混合。將溫度每30分鐘下降5°C。在環(huán)境溫度下攪拌所形成的懸浮液12小時(shí)。濾出所形成的固體，用乙醇洗滌，并在35°C干燥12小時(shí)。產(chǎn)量270mg(理論值的84%)實(shí)施例3.24-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富馬酸鹽(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將2.31kg(2.92mol)的4_(1，2，4，5-四氫_2_氧代-3H-1，3_苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶甲酸{(IR)-1-[[4-氨基-3-氯-5-三氟-苯基]甲基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酯溶解于IOL乙醇中并回流。隨后計(jì)量加入0.68kg(5.86mol)富馬酸于13L乙醇中的溶液，并將混合物在攪拌下再回流約30分鐘。在6小時(shí)內(nèi)，將混合物冷卻至20°C，且將產(chǎn)物分離并干燥。產(chǎn)量2.57kg(理論值的)ee值97.9%熔點(diǎn)223°C實(shí)施例44-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯硫酸鹽(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在環(huán)境溫度下，將250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于2.5ml乙醇中。將溶液加熱至80°C，并與46.8μ1硫酸水溶液(48%)混合，由此立即形成粒狀沉淀。將溫度每30分鐘下降5°C。在環(huán)境溫度下攪拌所形成的懸浮液12小時(shí)。濾出所形成的固體，用乙醇洗滌，并在40°C干燥12小時(shí)。產(chǎn)量130mg(理論值的46%)實(shí)施例54-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(5a)多晶型1;晶型A在環(huán)境溫度下，將250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于1.5ml四氫呋喃中。將溶液加熱至80°C，并與43mg水楊酸(0.361mmol)于0.5ml四氫呋喃中的溶液混合。將溫度每30分鐘下降5°C。在環(huán)境溫度下攪拌所形成的懸浮液12小時(shí)。濾出所形成的固體，用少量四氫呋喃洗滌，并在35°C干燥12小時(shí)。產(chǎn)量IOOmg(理論值的34%)(5b)多晶型2;晶型B在環(huán)境溫度下，將250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于1.5ml二噁烷中。將溶液加熱至80°C，并與43mg水楊酸(0.361mmol)于0.5ml二噁烷中的溶液混合。將溫度每30分鐘下降5°C。在環(huán)境溫度下攪拌所形成的懸浮液12小時(shí)。濾出所形成的固體，用少量二噁烷洗滌，并在35°C干燥12小時(shí)。產(chǎn)量190mg(理論值的65%)(5c)多晶型3;晶型C在環(huán)境溫度下，將250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于1.5ml乙醇中。將溶液加熱至80°C，并與43mg水楊酸(0.361mmol)于1.5ml乙醇中的溶液混合。將溫度每30分鐘下降5°C。隨后在環(huán)境溫度下攪拌溶液12小時(shí)。當(dāng)無(wú)沉淀形成時(shí)，蒸餾除去溶齊IJ，并在80°C將殘余物溶解于2.5ml甲基異丁基酮中。將溫度每30分鐘下降5°C。隨后在環(huán)境溫度下攪拌溶液12小時(shí)。隨后在敞開容器中再攪拌溶液24小時(shí)，期間溶劑蒸發(fā)。濾出所得固體，用甲基異丁基酮洗滌，并在35°C干燥12小時(shí)。產(chǎn)量190mg(理論值的65%)圖1顯示的是結(jié)晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽(la;多晶型1)的X-射線粉末衍射圖。圖2顯示的是結(jié)晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽(lb;多晶型2)的X-射線粉末衍射圖。圖3顯示的是結(jié)晶化合物4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽(lc;多晶型3)的X-射線粉末衍射圖。圖4顯示的是結(jié)晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯氫溴酸鹽(2)的X-射線粉末衍射圖。圖5顯示的是結(jié)晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富馬酸鹽(3)的X-射線粉末衍射圖。圖6顯示的是結(jié)晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯硫酸鹽(4)的X-射線粉末衍射圖。圖7顯示的是結(jié)晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5a;多晶型1)的X-射線粉末衍射圖。圖8顯示的是結(jié)晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5b；多晶型2)的X-射線粉末衍射圖。圖9顯示的是結(jié)晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5c；多晶型3)的X-射線粉末衍射圖。權(quán)利要求鹽AB，其由堿A與生理學(xué)上可接受的酸B形成，所述酸B選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、富馬酸和水楊酸。FPA00001075151500011.tif2.鹽AB，其為(1)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯鹽酸鹽(1)；(2)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯氫溴酸鹽⑵；(3)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯二富馬酸鹽⑶；(4)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯硫酸鹽⑷；和(5)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5)。3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的鹽AB，其特征在于其以結(jié)晶形式存在。4.結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽(la；多晶型1)，其特征在于在X-射線粉末圖中，尤其具有特征值d=10.74A、7.76A,5.28A、4.69A,4.60A、4.44A和4.10A。5.結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽(lb；多晶型2)，其特征在于在X-射線粉末圖中，尤其具有特征值d=19.60A、7.84A、6.20A、4.46A、4.33A、4.20人和4.03A。6.結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽(Ic；多晶型3)，其特征在于在X-射線粉末圖中，尤其具有特征值d=6.37A、5.20A、5.01A、4.98A、4.73ΑΛ55A、4.41A和4.26A。7.結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯氫溴酸鹽(2)，其特征在于在X-射線粉末圖中，尤其具有特征值d=11.02A、4.74A、4.64A、4.55A、4.43A和4.03入。8.結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟平基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富馬酸鹽(3)，其特征在于在X-射線粉末圖中，尤其具有特征值d=20.53A、8.97A、6.04A、5.76A、5.27人、5.19A、5.02A、4.82A、4.74A、4.32A、3.80A.3.74A和3.70A。9.結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯硫酸鹽(4)，其特征在于在X-射線粉末圖中，尤其具有特征值d=17.04A、7.91A、7.36A、4.72A、4.33A、3.95A和3.91A。10.結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5a；多晶型1)，其特征在于在X-射線粉末圖中，尤其具有特征值d=21.28A、7.07A、4.71A、4.61A、4.35入和4.19入。11.結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5_四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5b;多晶型2)，其特征在于在X-射線粉末圖中，尤其具有特征值d=19.92A、13.93人、5.09A、4.78A、4.70A、4.58A、4.31A、4.23A、4.12A、3.95A和3.89A。12.結(jié)晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽(5c;多晶型3)，特征在于在X-射線粉末圖中，尤其具有特征值d=5.32人、5.27A、5.09A、4,68A、4.25A和4.21A。13.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，任選地與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。14.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于急性與預(yù)防性治療頭痛，尤其是偏頭痛、叢集性頭痛以及緊張性頭痛，用于治療非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，心血管疾病，嗎啡耐受，由梭狀芽胞桿菌毒素引起的腹瀉，皮膚疾病，尤其是熱及輻射引起的損傷，包括曬傷、苔蘚病、癢疹、癢疹性中毒性皮炎及嚴(yán)重的搔癢，炎性疾病，例如關(guān)節(jié)炎性疾病(骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或神經(jīng)性關(guān)節(jié)炎)，全身性軟組織風(fēng)濕病(肌肉纖維疼痛)，口腔粘膜神經(jīng)性炎癥，炎性肺疾病，過(guò)敏性鼻炎，哮喘和C0PD，用于治療伴隨過(guò)度血管舒張及由此導(dǎo)致的血管血流下降而引起的疾病，例如休克和膿毒癥，慢性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)病，化學(xué)療法引起的神經(jīng)病，HIV引起的神經(jīng)病，皰疹后的神經(jīng)病，因組織創(chuàng)傷引起的神經(jīng)病，三叉神經(jīng)痛，顳下頌機(jī)能障礙，CRPS(復(fù)雜性區(qū)域性疼痛綜合征)、背痛，以及用于治療內(nèi)臟疾病，優(yōu)選腸易激綜合征(IBS)和炎性腸綜合征，或用于預(yù)防性或急性治療性治療雌激素缺乏女性以及經(jīng)激素治療的前列腺癌患者以及閹割男性中因血管舒張和血流增加引起的絕經(jīng)性潮熱的癥狀。15.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物在制備用于急性與預(yù)防性治療偏頭痛和叢集性頭痛的藥物組合物中的用途。16.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療腸易激綜合征(IBS)的藥物組合物中的用途。17.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防性及急性治療性治療雌激素不足女性的潮熱的藥物組合物中的用途。18.制備權(quán)利要求13的藥物組合物的方法，其特征在于通過(guò)非化學(xué)方法將權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物摻入一種或多種惰性載體和/或稀釋劑中。19.制備結(jié)晶鹽4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯_5_(三氟甲基)苯基]-1_氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富馬酸鹽(3)的方法，其包括以下步驟(a)在環(huán)境溫度下，將堿4-(1，2，4，5-四氫-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮雜簞-3-基)-1-哌啶甲酸{(IR)-1-[[4-氨基-3-氯-5-三氟-苯基]甲基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)_哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酯與極性溶劑混合，并隨后將該反應(yīng)混合物加熱；(b)將富馬酸于極性溶劑中的混合物添加至(a)所獲得的反應(yīng)混合物中；(c)緩慢冷卻(b)所獲得的反應(yīng)混合物，分離，并干燥所形成的鹽；和(d)任選地將(c)所獲得的鹽4-(2_氧代-1，2，4，5-四氫-1，3-苯并二氮雜革-3-基)-哌啶-1-甲酸{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-芐基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶_4基)-哌嗪-1-基]-2-氧基-乙基}酯二富馬酸鹽自適宜的溶劑中重結(jié)品.全文摘要本發(fā)明涉及新鹽AB，其由堿A與生理學(xué)上可接受的酸B形成，所述酸B選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、富馬酸和水楊酸；以及其多晶型物和相應(yīng)的溶劑合物和水合物。文檔編號(hào)A61K31/551GK101809015SQ200880109214公開日2010年8月18日申請(qǐng)日期2008年9月25日優(yōu)先權(quán)日2007年9月28日發(fā)明者烏爾里克·沃斯曼,凱瑟琳·帕庫(kù)爾,尤維·J·里斯,桑賈·斯普羅爾申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司