專利名稱：新型γ分泌酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制由淀粉樣前體蛋白質(zhì)產(chǎn)生淀粉樣蛋白質(zhì)的分解酶Y分泌酶的化 合物、其藥學上可接受的鹽以及含有它們的藥品。
背景技術(shù)：
近年來，隨著高齡化社會的發(fā)展，阿爾茨海默(Alzheimer)型的癡呆患者增加，成 為社會問題。阿爾茨海默型癡呆癥的發(fā)病被認為與患者腦中出現(xiàn)特征性診斷的作為老年斑的 主要構(gòu)成成分的β淀粉樣蛋白質(zhì)(以下，稱為Αβ)的產(chǎn)生亢進或者分解降低而后續(xù)產(chǎn)生 的凝集和積蓄的過程有很深的關(guān)系。該Αβ由40個至42個/43個疏水性氨基酸所富含的氨基酸構(gòu)成，通過從作為其 前體的淀粉樣前體蛋白質(zhì)(amyloid precursor protein(以下稱為APP))水解斷裂而產(chǎn) 生。另外，APP還存在由695個氨基酸形成的APP (以下稱為APP695)、由751個氨基酸形成 的APP (以下稱為APP751)和由770個氨基酸形成的APP (以下稱為APP770)三種。由APP產(chǎn)生A β的反應(yīng)是兩階段的反應(yīng)，第一階段是通過β分泌酶切斷細胞外區(qū) 域的N末端側(cè)，第二階段通過γ分泌酶切斷細胞跨膜區(qū)域的C末端側(cè)。在現(xiàn)有的觀點中，認為第二階段的剪切點產(chǎn)生于Αβ的C末端的Y部位，但是，最 近的研究報告了產(chǎn)生于與Y部位相比更靠近下游(C末端方向)5 10個氨基酸殘基的細 胞質(zhì)的 ε 部位(在 ΑΡΡ770 中稱為 Thr719-Leu720 或 Leu720-Val721)。作為現(xiàn)在已知的Y分泌酶抑制劑，報道了基于該酶發(fā)生作用的底物APP的Y部 位的肽模擬化合物DH(-167 (非專利文獻1)，從已知抑制劑中篩選的化合物L-685、458 (非 專利文獻2)、幾K-6(非專利文獻3)以及基于ε部位的肽模擬化合物(專利文獻1)等。但是，DH(-167是對、部位設(shè)計的抑制劑，因此，設(shè)計目標和結(jié)構(gòu)與最近報道的基 于ε部位的研究而完成的完全不同，存在不能得到作為抑制劑的充分效果的問題。另外，在開發(fā)治療艾滋病的藥物的過程中制造的L_685、458和作為α -糜蛋白酶 抑制劑的幾Κ-6，由于原本不是作為對APP的Αβ產(chǎn)生的γ分泌酶的特異性抑制劑開發(fā)的 化合物，因此對標的組織的有效性不充分，存在Y分泌酶的非特異性的活性抑制可能會引 發(fā)癌化等的嚴重的副作用的問題。另夕卜，在專利文獻1中，作為基于ε部位的肽模擬化合物，公開了 Thr-Leu-Val-Met型的化合物，但是存在作為抑制劑的效果不充分的問題，實施例中，公開 了 Thr的羥基被叔丁醚化的Thr-Leu-Val-Met型化合物(Γ a),但是，該化合物可以說只 是合成中間體，不是已經(jīng)完成的Thr-Leu-Val-Met型化合物。并且，迄今為止，對于Thr的羥基沒有被保護的Thr-Leu-Val-Met型化合物、該化 合物的Y分泌酶抑制效果的特異性仍然未知。專利文獻1 :W0 03/091278號公報非專利文獻1 J.Med. Chem.，1998，41(1)，6-9
非專利文獻2 =Biochemistry, 2000，39 (30)，8698-8704非專利文獻3 J. Biol. Chem.，1979，254 (10)，4027-403
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的課題在于提供一種具有優(yōu)異的Y-分泌酶抑制效果，并且特異地 抑制Aβ生成的新型化合物。本發(fā)明的進一步的課題在于提供一種對于以阿爾茨海默病為代表的類似疾病有 效的治療藥物、治療方法等。這里所說的類似疾病是指以唐氏綜合癥為代表的、已知Αβ直 接或間接作為病因參與的或者懷疑其可能性的疾病，以及Αβ在神經(jīng)病變中被觀察到的疾病。本發(fā)明參照相關(guān)的研究成果，并且著眼于APP的ε部位，進行獨創(chuàng)性的重復 試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種肽類似化合物，其具有類似于含APP的ε部位的4個氨基酸序列 (Thr-Leu-Val-Met)的化學結(jié)構(gòu)、作為酶切斷部位ε部位的Thr和Leu之間的肽鍵被對酶 穩(wěn)定的鍵所代替，該化合物具有特定的結(jié)構(gòu)，能夠飛躍性地高效抑制Y分泌酶，抑制Αβ的 產(chǎn)生，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明提供下述式(1)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
權(quán)利要求
一種下述式(1)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，式中，R1表示碳原子數(shù)為1～4的直鏈或支鏈的烷基或苯基，R2表示可以取代有1個以上的苯基或鹵代苯基的碳原子數(shù)為1～4的直鏈或支鏈的烷基，R3表示可以取代有1個以上的羥基的碳原子數(shù)為1～4的直鏈或支鏈的烷基，R4表示碳原子數(shù)為1～4的直鏈或支鏈的烷基，“*”表示手性中心。FPA00001021152900011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有下述式(2)的結(jié)構(gòu)，
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有下述式(3)的結(jié)構(gòu)，
4. 一種選自下列物質(zhì)的化合物或其藥學上可接受的鹽，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羥基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-纈氨酰-L-蛋 氨酸苯甲酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羥基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-纈氨酰-L-蛋 氨酸正丁酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羥基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-纈氨酰-L-蛋 氨酸(S)-Ci-甲基苯甲酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羥基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-纈氨酰-L-蛋 氨酸-4-氟代苯甲酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羥基-2R- (2-甲基丙基)庚酰]-L-丙氨酰-L-蛋 氨酸苯甲酰胺，[5S-(叔丁氧基羰基氨基)-4R，6R- 二羥基-2R-(2-甲基丙基)庚酰]_L_苯基甘氨 酰-L-蛋氨酸苯甲酰胺。
5.一種藥品，其含有權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
6.一種Y分泌酶抑制劑，其含有權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽。
7.一種淀粉樣蛋白質(zhì)生成抑制劑，其含有權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物或其 藥學上可接受的鹽。
8.一種Y分泌酶參與的疾病的預(yù)防、治療劑，其含有權(quán)利要求1 4中任一項所述的 化合物或其藥學上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造Y分泌酶抑 制劑中的使用。
10.權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造淀粉樣蛋白 質(zhì)生成抑制劑中的使用。
11.權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造γ分泌酶參 與的疾病的預(yù)防、治療劑中的使用。
12.—種γ分泌酶的抑制方法，其特征在于使用權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
13.—種抑制生成淀粉樣蛋白質(zhì)的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.一種γ分泌酶參與的疾病的預(yù)防、治療方法，其特征在于將權(quán)利要求1 4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽進行給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有優(yōu)異的γ分泌酶抑制效果、并且特異地抑制Aβ生成的新型化合物。該化合物是下述式(1)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。式中，R1表示碳原子數(shù)為1～4的直鏈或支鏈的烷基或苯基，R2表示可以取代有1個以上的苯基或鹵代苯基的碳原子數(shù)為1～4的直鏈或支鏈的烷基，R3表示可以取代有1個以上的羥基的碳原子數(shù)為1～4的直鏈或支鏈的烷基，R4表示碳原子數(shù)為1～4的直鏈或支鏈的烷基，“*”表示手性中心。
文檔編號A61P1/18GK101970458SQ20088010270
公開日2011年2月9日 申請日期2008年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月9日
發(fā)明者安倍淳博, 小平浩, 澤田誠吾, 清水英明 申請人:株式會社益力多本社